肺癌的内科治疗课件

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1、晚期非小细胞肺癌的内科治疗中国医学科学院肿瘤医院李峻岭晚期非小细胞肺癌的个体化治疗在III期临床研究中内科治疗所能达到的最好疗效研究研究患者患者人群人群TKI病例病例数数PFS(月月)OS(月月)TKI化化疗疗HR(95%CI)TKI化疗化疗HR(95%CI)III期临床中腺癌患者亚组分析期临床中腺癌患者亚组分析IPASS亚裔、亚裔、不吸烟不吸烟G2619.56.30.48(0.36-0.64)21.621.90.78(0.50-1.20)First Signal韩裔、韩裔、不吸烟不吸烟G428.46.70.61(0.31-1.22)30.626.50.82(0.352-1.922)EGFR突

2、变人群中进行的突变人群中进行的III期临床期临床NEJ002日本日本G22810.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG3405日本日本G1729.66.60.520(0.378-0.715)35.538.81.185(0.767-1.829)OPTIMAL中国中国E15413.14.60.16(0.10-0.26)32.137.51.065EURTAC高加索高加索裔裔E1739.75.20.37(0.25-0.54)19.319.50.80(0.47-1.37)EGFR突变患者TKI与化疗比较的III期临床研究1.Mok,et

3、 al.NEJM 2009;2.Han et al.JCO 2012.3.Maemondo,et al.NEJM 2010;4.Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;5.Zhou,et al.Lancet Oncol 2011;6.Rosell et al.Lancet Oncol 2012.晚期肺癌确诊后化疗时机的选择Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral abstract session,O15.01.“观察等待”策略应用社区新诊断晚期NSCLC患者研究Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral abst

4、ract session,O15.01.研究结果l研究共入组694例患者。中位年龄66岁（29-90岁）；PS评分：0-1，51%；男性：52%；非鳞癌/鳞癌/组织学未定患者各自比例：40%、19%、41%；城市19%，郊县81%。l患者治疗选择如右图所示。lWW 原因分析：l放疗 98例（59%）l无症状 29例（17%）l有症状但有干预计划 10例（6%）l无症状 多病灶 3例（2%）l未知 3例（2%）Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral abstract session,O15.01.研究结果:OSKrista Noonan,et al.2013 WCL

5、C oral abstract session,O15.01.研究结果:OSKrista Noonan,et al.2013 WCLC oral abstract session,O15.01.研究结论l观察到有1/4新诊断的晚期NSCLC患者经肿瘤专科咨询后进入“观察等待”模式；l尽管随访间隔相近，接近50%的患者后续未接受到化疗；错失化疗患者的风险达2.2l采取WW策略患者如后续接受化疗，生存与采取立即化疗患者OS相似，而失去化疗机会者生存较差。l本研究表明应该慎用观察等待模式，应在前瞻性研究中探讨适合WW患者和肿瘤特征。Krista Noonan,et al.2013 WCLC oral

6、 abstract session,O15.01.晚期肺癌能否从分子学指导下的治疗中获益？分子学分析指导下治疗晚期NSCLC全球III期研究l分层因素：PS、性别、既往(新)辅助治疗l治疗：6周期、无维持治疗、无贝伐单抗l主要入组条件：IIIB(湿性)/IV期NSCLC，PS 0-1，可测量疾病，FFPE组织块并有蛋白表达数据l计划入组：267例(254个事件)Bepler G,et al.2013 ASCO Abstract 8001.招募：运输组织块，筛选符合条件受试者主要终点：无进展生存AQUA测定RRM1及ERCC1 随机分组低低RRM140.5高高RRM1低低RRM140.5高高RR

7、M1低低ERCC166.0健择健择+卡铂卡铂多西他赛多西他赛+卡铂卡铂低低ERCC166.0健择健择+卡铂卡铂高高ERCC1健择健择+多西他赛多西他赛多西他赛多西他赛+长春瑞滨长春瑞滨高高ERCC12 :1N=275研究结果：PFS和OS（ITT）Bepler G,et al.2013 ASCO Abstract 8001.1.00.80.60.40.20.00612182430 3642对照组(n=92)中位PFS：6.9个月6个月PFS：56.5%研究组(n=183)中位PFS：6.1个月6个月PFS：52.0%Log-rank P=0.181时间(月)1.00.80.60.40.20.0

8、0612 18 2430 36 42 48对照组(n=92)中位OS：11.3个月12个月OS：46.6%研究组(n=183)中位OS：11.0个月12个月OS：46.1%Log-rank P=0.656时间(月)PFSOS针对已知靶点治疗的重要性肺癌突变联盟（LCMC）研究 l1007 例肺腺癌l检测10种驱动基因 EGFR、ALK、MET、KRAS、HER2、AKT1、BRAF、MEK、NRAS、PIK3CAMark G.K,et al.2013 WCLC PL.03-07 p0.0001EGFR敏感突变人群一线靶向治疗与化疗的比较LUX-Lung 6：比较阿法替尼与吉西他滨/顺铂一线治疗

9、EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌l一项仅在亚洲地区开展的多中心随机开放III期临床研究EGFR突变阳性亚裔肺腺癌IIIB/IV期PS 0-1既往未化疗(N=364)A:阿法替尼 40mg/d(n=242)GC:吉西他滨 1000mg/m2 d1,8+顺铂75mg/m2 q3w最多6周期(n=122)主要终点PFS(中心独立评估)R2:1患者特征A组(%)GC组(%)女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7Wu YL,et al.2013 ASCO Abstract 8016.研究结果：PFS、ORR和DCR疗效终点A组GC组HRP值mP

10、FS(独立评估)11.0m5.6m0.280.0001mPFS(研究者评估)13.7m5.6m0.260.0001ORR66.9%23.0%-0.0001DCR92.6%76.2%-0.0001OS(基于43%事件)-0.950.7593Wu YL,et al.2013 ASCO Abstract 8016.结论：LUX-Lung 6是迄今为止在EGFR突变人群中开展的最大规模的研究，进一步证明阿法替尼治疗有效且安全性可管理，临床获益多于标准 化疗ENSURE：比较厄洛替尼对照吉西他滨/顺铂一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者l年龄 18 岁l组织学或细胞学确诊l未经化疗IIIB/IV

11、期NSCLClEGFR基因突变 lECOG PS 02lN=217R厄洛替尼150mg/天直至疾病进展或不能耐受的毒性(N=110)l主要终点：研究者评估的无进展生存期(PFS)*l次要终点：总生存(OS),客观有效率(ORR),疾病控制率(DCR),安全性分层因素l突变类型lPS评分l性别l国家l计划73%PFS事件后进行中期分析（截止2012/7/20）-由于厄洛替尼疗效明显优于化疗，独立数据监测委员会建议终止试验-所有PFS事件后进行更新分析（截止2012/11/19）*独立审查委员会(IRC)评估用于证实研究者的评估结果Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-02

12、1.研究结果：PFS（中期分析*）*截止2012/7/20Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.研究者评估独立审查委员会评估研究者评估的PFS中期分析（截止2012/7/20）更新分析（截止2012/11/19）厄洛替尼吉西他滨+顺铂厄洛替尼吉西他滨+顺铂19外显子缺失,n57615761中位，月11.14.211.14.3HR（95%CI）0.20(0.11-0.37)0.20(0.12-0.33)21外显子L858R，n52465746中位，月8.37.18.35.8HR（95%CI）0.57(0.31-1.05)0.54(0.32-0.90)研究结果：EG

13、FR突变类型亚组分析厄洛替尼组中有1例患者是20号外显子突变，故未纳入此亚组分析两种突变类型亚组分析均可见显著的治疗获益，其中19外显子缺失亚组获益更明显CI可信区间Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.研究结果：ORR和DCR中期分析更新分析%Yilong W,et al.2013 WCLC P1.11-021.结论：对于EGFR突变的亚裔患者，厄洛替尼较化疗显著延长PFS，提高 ORR/DCR，且未出现新的不良事件。二线靶向治疗是否需要检测EGFR突变状态？EGFR野生型二线化疗与靶向治疗的对比DELTA：比较厄洛替尼与多西他赛二、三线治疗EGFR野生型或突

14、变型晚期NSCLC的随机III期研究l开放，多中心III期临床研究，41家中心、301例患者参与l主要终点：PFSl计划目标样本量280例，基于以下假设厄洛替尼PFS优于多西他赛(中位PFS：3.5m vs.2.5m;HR 0.714;=0.05双侧;=0.80)l次要终点：OS、ORR、安全性、EGFR野生型或突变型分析N=301病理学证实的IIIB/IV期NSCLC*接受过1种或2种化疗方案，且至少一种为含铂方案可评估/可测量病灶ECOG PS 0-2厄洛替尼：150mg/dN=150多西他赛 60mg/m2,q3wN=1511:1Okano Y,et al.2013 ASCO Abstr

15、act 8006.*AJCC 第6版DELTA=Docetaxel and Erlotinib Lung Cancer TriAlOkano Y,et al.2013 ASCO Abstract 8006.研究结果：PFS和OS(EGFR未选择人群)04812 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=150)：中位2.0个月多西他赛(n=151)：中位3.2个月HR=1.222;95%CI=0.966-1.548P=0.092时间(月)PFS厄洛替尼(n=150)：中位14.8个月多西他赛(n=151)：中位12.2个月HR=0.909;95%

16、CI=0.676-1.222P=0.527时间(月)OS04812162024283236400.00.20.40.60.81.0Okano Y,et al.2013 ASCO Abstract 8006.研究结果：PFS和OS(EGFR野生型)厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月HR=1.452;95%CI=1.090-1.939P=0.010对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.574;95%CI=1.175-2.114时间(月)PFS04812 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0厄洛替尼(n=109)：中位

17、9.0个月多西他赛(n=90)：中位10.1个月HR=0.979;95%CI=0.692-1.390P=0.907对年龄、PS和组织学进行调整后HR=1.127;95%CI=0.792-1.611时间(月)OS048 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0结论：厄洛替尼与多西他赛相比，在EGFR未选择患者二三线治疗中未显示 有延长 PFS优势。在EGFR野生型亚组中，多西他赛较厄洛替尼显 著延长PFS，但未 转化为OS优势。CTONG 0806研究：比较培美曲赛和吉非替尼2线治疗非鳞癌的EGFR WT 晚期NSCLC患者的II期研究l多中心、随机、对

18、照、开放、II期研究培美曲塞500mg/m2,iv,d1,补充维生素B12与叶酸,q3w 局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化疗 EGFR外显子18-21无突变PD或毒性反应不耐受PD或毒性反应不耐受吉非替尼250mg/dRu 主要终点：无进展生存期(PFS)u 次要终点：4/6个月PFS率、总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、生活质量(FACT-L)、安全性、EGFR和K-ras突变状态及与治疗结果的相关性Qing Zhou,et al.2013 WCLC Abstract O15.07.研究结果：PFS和OSQing Zhou,et al.2013 WCLC Abstrac

19、t O15.07.肺癌的免疫治疗抗PD-L1与PD-1药物 癌症免疫治疗新途径l癌细胞逃避摧毁的一种方法，是通过在它的表面产生一种称为程序性死亡配体-1（PD-L1），这种PD-L1联接到一类免疫细胞T细胞的PD-1蛋白上。l当PD-L1与PD-1联接以后，T细胞就不能够发现肿瘤和向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。l研究人员假设，如给予肿瘤患者针对PD-1或PD-L1的一种抗体蛋白质，将使前两种蛋白质不会联接，T细胞的功能也不会关停MPDL3280A治疗局部晚期或转移性NSCLC的临床活性、安全性与生物标志物MDPL3280A是以PD-L1为靶点，阻断PD-L1与其受体(包括PD-1和B7.1)相

20、结合的人体单克隆抗体u/c=未确认/确认鳞癌或非鳞癌NSCLC(N=52)MPDL3280A IV1-20mg/kg,q3w 最多1年ORR(u/c CR,u/c PR)Spigel DR,et al.2013 ASCO Abstract 8008.疗效小结(研究者评估)RECIST 1.1 ORR*SD 24周24周PFS全组(N=140)21%16%45%NSCLC(N=41)22%12%46%非鳞癌(n=31)19%13%44%鳞癌(n=9)33%11%44%研究结果：PD-L1 IHC状态与疗效Spigel DR,et al.2013 ASCO Abstract 8008.1例患者组织

21、学状态不清楚RECIST 1.1(ORR),%(n/n)PD-L1+PD-L1-全组全组(N=140)36%(13/36)13%(9/67)21%(29/140)NSCLC(n=41)80%(4/5)14%(4/28)22%(9/41)鳞癌(n=9)100(2/2)17%(1/6)33%(3/9)非鳞癌(n=31)67%(2/3)14%(3/22)19%(6/31)结论：MPDL3280A在NSCLC患者中的总体耐受性良好；对于既往接受多次治疗的NSCLC具有活性，在鳞癌和非鳞癌中都观 察到疗效；肿瘤PD-L1表达与MPDL3280A单药的临床获益具有相关性。晚期非小细胞肺癌的三线化疗为什么要

22、给患者做三线化疗可能受益的患者群体的增加：一般状况较好，肿瘤负荷小，既往治疗中经历的不良反应较轻 患者希望接受治疗的愿望超过了对于不良反应的恐惧 高效低毒细胞毒药物的临床应用重要研究中实际入组三线患者的比例Author,yearAuthor,yearstudystudyDrugsDrugsPatientsPatientsThird-lineThird-linepatientspatientsHanna,2004JMEI pemetrexed/docetaxel541233(43%)Kris 2004IDEAL 1 gefitinib21092(44%)Fukuoka 2004IDEAL2 ge

23、fitinib22182(41%)a116(59%)bShepherd,2005BR21 erlotinibplacebo488243241(49.4%)121(49.8%)Thatcher,2005ISEL gefitinibplacebo1,129563579(51%)288(51%)Maruyama,2008gefitinibdocetaxel24524433(13.5%)42(17.2%)Kim,2008INTERESTgefitinibdocetaxel733733112(15.3%)123(16.8%)Natale,2009ZEST vandetaniberlotinib62361

24、7211(34%)217(35%)Oncology 2009;77(suppl 1):113121.JMEI研究中的三线治疗:广泛的非适应症应用Third-lineThird-line drugsdrugsPemetrexedPemetrexed GroupGroupDocetaxelDocetaxel Group GroupDocetaxel67.4%Gemcitabine13.4%29.9%Vinorelbine4.7%23.3%Gefitinib3.9%19.9%17.731.7%of patients received antineoplasticdrugs other than th

25、ose mentioned above.J Clin Oncol 2004,22:1589-1597.回顾性研究:三线化疗的有效率低Author,Author,yearyearPatientsPatients First-lineFirst-lineSecond-Second-linelineThird-lineThird-lineFourth-Fourth-lineline or or beyondbeyondMassarelli E,2003434320.9%20.9%16.3%16.3%2.3%2.3%0%0%While erlotinib had median survival tim

26、esof 6.3 months and 6.8 months for second-and third-linetreatments,respectively what about cytotoxic drugs?Lung Cancer 39(2003)55-61.健择三线治疗方案lTwenty patients were enrolled,17 patients as third-line Twenty patients were enrolled,17 patients as third-line therapy,3 patients as second-line.therapy,3 pa

27、tients as second-line.lMean 2.9 cycles were given per patient.Mean 2.9 cycles were given per patient.lAll patients were evaluable for toxicity profile,and 16 were All patients were evaluable for toxicity profile,and 16 were evaluable for response rate.evaluable for response rate.lGrade 3 neutropenia

28、 occurred in 2 patients(10%),Grade 3 neutropenia occurred in 2 patients(10%),thrombocytopenia in 3(15%),and anemia in 1(5%).thrombocytopenia in 3(15%),and anemia in 1(5%).lAfter 2 cycles of treatment,2 of 16 patients(12.5%)had a After 2 cycles of treatment,2 of 16 patients(12.5%)had a partial respon

29、se.partial response.lThe median TTP was 2.1 months,and median survival time was The median TTP was 2.1 months,and median survival time was 7.5 months.The 1-year survival rate was 36%.7.5 months.The 1-year survival rate was 36%.Salvage,single-agent chemotherapy with gemcitabine has modest activity,is

30、 well tolerated.J Chin Med Assoc 2005;68(4):163166.S-1 S-1 三线治疗l36 patients with advanced or recurrent NSCLC were reviewed 36 patients with advanced or recurrent NSCLC were reviewed retrospectively at two institutions.retrospectively at two institutions.l S-1 was given orally twice daily on days 1-2

31、8 every six S-1 was given orally twice daily on days 1-28 every six weeks.The dose was based on body surface area.weeks.The dose was based on body surface area.lMedian number of courses given per patient was two(range 1-Median number of courses given per patient was two(range 1-10).10).lNo patient a

32、chieved CR,4 patients(11.1%)achieved PR,10 No patient achieved CR,4 patients(11.1%)achieved PR,10 patients(27%)had SD and 18 patients(50%)had PD.patients(27%)had SD and 18 patients(50%)had PD.l The median PFS was 3 months and the median OS was 15.2 The median PFS was 3 months and the median OS was 1

33、5.2 months.months.l No grade 4 hematological toxicity was noted.Grade 3 non-No grade 4 hematological toxicity was noted.Grade 3 non-hematological toxicities were observed in 5 patients(13.9%)hematological toxicities were observed in 5 patients(13.9%).S-1 monotherapy exhibits activity with acceptable

34、 toxicity as third-line or subsequent chemotherapy.Oncology letters 1:147-150,2010培美曲塞三线治疗Author,yearPatientsComplete responsePartial responseStable diseaseProgressive diseaseDisease controlNot evaluablePFS(months)OS(months)Sun JM,200912305(22%)10(43%)7(30%)15(65%)1(4%)2.83Chang MH,2010210109(13.8%)

35、27(41.5%)25(38.5%)36(55.4%)4(6.2%3.211.6Wu B,201033204(12.5%)11(34.4%)17(53.1%)15(46.9%)02.711.0Yu F,201244607(15.2%)20(43.5%)19(41.3%)27(58.7%)03.0Li J,20125241(4.2%)1(4.2%)8(33.3%)10(41.7%)10(41.7%)4(16.7%)3.2217.71:Third-line treatment and beyond third-line.1.Jpn J Clin Oncol 2009;39(1)2732.2.Lun

36、g Cancer 69(2010)323329.3.Chin J Lung Canc e r,2 0 1 0,Vol.1 3,No.8.4.Chin J Lung Cancer,2012,Vol.15,No.2.5.Chin J Lung Cancer,2012,Vol.15,No.3白蛋白结合型紫杉醇三线方案疗效lPR(n=6,28.6%),lSD(n=10,47.6%),lPD(n=5,23.8%),ORR(CR+PR,n=6,28.6%),lDCR(CR+PR+SD,n=16,76.2%).lUp to August 31,2012,the median PFS was 6 months

37、 安全性临床病例l48岁女性，因憋气就诊l2010年9月确诊左肺腺癌，左侧恶性胸腔积液，EGFR19外显子突变；l2010年9月服用易瑞沙，2011年4月进展l2011年5月至2013年11月，先后接受过的方案包括：多西他赛、培美曲塞联合卡铂、健择奈达铂爱必妥、二次易瑞沙、纳米紫杉醇贝伐单抗、放疗、阿法替尼、增量的凯美纳。l2013年12月5日至今：阿法替尼联合爱必妥治疗前后比较多次TKI获益病例l老年男性，71岁，ECOG 1分，lEGFR状态不明确，重度吸烟史l2008年7月31日我院右肺上叶切除术，病理腺癌，辅助化疗l2009年9月左肾上腺转移l一线厄洛替尼有效，因毒性无法耐受停药（7个

38、月）l二线埃克替尼治疗（2011.8.31-2013.9.6）l2013.9.6 培美曲塞联合顺铂2周期进展l2013.10底 白蛋白结合型紫杉醇6周期l2014.2.17 再次埃克替尼，获得赠药疗效评估疗效评估疗效评估疗效评估晚期肺癌靶向治疗中可逆因素的处理l恶性胸腔积液及恶性心包积液l血栓栓塞性疾病l孤立肝转移病灶的射频消融l孤立骨转移瘤的放疗l孤立肾上腺转移瘤的放疗l电解质紊乱：低钠血症的托伐普坦治疗l止痛治疗l止痛药物所致便秘及呕吐的治疗l临床病例l70岁女性，2010年12月体检时发现右肺上叶占位，在国外穿刺病理为腺癌，在预约就诊期间发现肝转移灶进展，遂回国治疗l2011年3月至8月

39、行力比泰联合卡铂方案6周期，评估稳定l2011年6月29日行肝转移瘤射频消融治疗l2011年8月18日开始服用易瑞沙至今l期间于2013年7月4日复查右肺上叶肿物增大，行局部放疗l目前疾病稳定肝转移瘤射频消融前后c-metc-met基因改变的晚期基因改变的晚期非小细胞肺癌临床相关性研究非小细胞肺癌临床相关性研究针对驱动基因的肺癌靶向治疗针对驱动基因的肺癌靶向治疗l在在NSCLCNSCLC中已发现了近中已发现了近5050种基因突变，其中已被确定为驱动种基因突变，其中已被确定为驱动基因的有基因的有EGFREGFR、ALKALK、ROS1ROS1、KRASKRAS、BRAFBRAF等等lc-metc

40、-met（cellularcellular mesenchymalmesenchymal-epithelial transition-epithelial transition protein protein）细胞间充质）细胞间充质-上皮转化因子有望成为上皮转化因子有望成为NSCLCNSCLC新的治新的治疗靶点疗靶点c-met c-met 基因基因lc-metc-met基因位于人类基因位于人类7 7号染色体长臂（号染色体长臂（7q317q31）,该基因编码的该基因编码的蛋白具有酪氨酸激酶活性，其受体的配体是肝细胞生长因子蛋白具有酪氨酸激酶活性，其受体的配体是肝细胞生长因子（hepatocyte

41、hepatocyte growth factor growth factor，HGFHGF）lMet-HGFMet-HGF受体配体结合后，引起受体酪氨酸磷酸化，并通过受体配体结合后，引起受体酪氨酸磷酸化，并通过PI3KPI3K和和AKTAKT、STAT3 STAT3 或者或者RASRAS和和MAPKMAPK激活下游信号通路激活下游信号通路l部分晚期恶性肿瘤部分晚期恶性肿瘤met met 信号通路过度活化导致细胞增殖、分信号通路过度活化导致细胞增殖、分裂、迁移和侵犯等生物学行为的上调裂、迁移和侵犯等生物学行为的上调l这种异常的这种异常的metmet信号通路可能来自信号通路可能来自metmet基因

42、的遗传改变或失调基因的遗传改变或失调l越来越多的证据显示越来越多的证据显示metmet基因扩增可能是这部分恶性肿瘤的驱基因扩增可能是这部分恶性肿瘤的驱动癌基因动癌基因背景：背景：metmet基因改变的获取方法基因改变的获取方法背景：背景：met met 基因改变的发生率基因改变的发生率PPHGFHGFHGFHGFHGFCYSCYSTKTKTKTKPPPPPPPHGF overexpressionIPTJMCatalytic regionPPPAmplificationOverexpressionMutationHGFHGFHGFSEMAGrowthAngiogenesisCellular mo

43、tilityInvasionI nci denceI nci dence41.2%33.6%9.8 20.0%0.8 4.0%CTGA TGT AA210Fi gure 1.A bnorm al i ti es i n m esenchym al-epithel i altransi ti on si gnal i ng i n N SCLC.HG F:Hepatocyte grow th factor;I PT:I m m unogl obul i ns,pl exi ns,transcri pti on factors;JM:Juxtam em brane;TK:Tyrosi ne ki

44、nase.TMR988C 1.5%(1/66)SEMAIPT 1 4PSIJMTKExon 2 4Exon 15 21Exon 13 14Exon7 12Exon4 652E168D 0.8%(1/127)L211W 0.7%(1/141)L229F 0.8%(1/127)S323G 0.8%(1/127)A347T 1.3%(1/76)E355K 1.5%(1/66)M362T 1.5%(1/66)D370V 1/3N375S 13.5%(19/141)Del exon 14 4%(10/230)S1058P 0.8%(1/127)49656295610931355T1010I 0.8%(1

45、/127)Fi gure 2.M esenchym al-epi thel i al transi ti on m utati on and frequency.I PT:I m m unogl obul i ns,pl exi ns,transcri pti on factors;JM:Juxtam em brane;PSI:Pl exi ns,sem aphori ns,i ntegri ns;TK:Tyrosi ne ki nase.Targeti ng the M ET pathw ay for potenti altreatm ent of N SCLCExpert O pi n.T

46、her.Targets(2015)19(5)665Expert Opin.Ther.Targets Downloaded from by Peking University on 05/26/15For personal use only.背景：背景：met met 基因改变的治疗选择基因改变的治疗选择EGFR mutant pure tumorEGFR TKIAcquired resistanceSelected resistanceEGFR TKI+MET inhibitorEGFR TKI+MET inhibitorMET inhibitorEGFR mutant mixed tumor

47、A.A.B.B.C.C.MET de novo activation tumor EGFR TKIPREGFR TKIPREGFR TKIPRPRFi gure 3.Potenti al treatm ent strategi es for M ET acti vati on l ung cancer.Red bal l represents EG FR m utati on,purpl e bal lrepresentsM ET acti vati on,w hi te bal lrepresentsunknow n gene acti vati on;(A)M ET w asacqui r

48、ed acti vated afterthe EG FR-TKItherapy,w hi ch w as negati ve pri or to therapy and occur as a consequence of treatm ent after therapy i n EG FR m utati onpopul ati on;(B)M ET exi sts pri or to treatm ent and are sel ected under therapy pressure after the EG FR-TKItherapy i n EG FRm utati on popul

49、ati on;EG FR-TKIcom bi ned w i th M ET i nhi bi torshoul d be sel ected forsubsequenttherapy strategy fora and b;(C)M ET w asde no acti vated al one w i thoutaccom pany w i th anyotherknow n dri vergene,M ET i nhi bi torshoul d be sel ected al one forthe therapy strategy.M ET:M esenchym al-epi thel

50、i altransi ti on;PR:Parti alresponse;TKI:Tyrosi ne ki nase i nhi bi tor.Tabl e 1.M ET O verexpressi on i n N SCLC.M ET-overexpressi onH epatocytegrow thfactor(I H C)Phospho-M et(I H C)U ntreatedA cqui redM ethods(I H C)Y1003Y1230/1234/Y1235I chi m ura etal.(1996)2954%(56/104)Scal esM a etal.(2005)50

51、61%(14/23)Scal es78.2%(18/23)30.4%(7/23)M a etal.(2008)4440%(16/40)Scal es97%(37/40)67%(27/40)O ni tsuka etal.(2010)5157%(104/183)7%(12/183)Park etal.(2012)5236.1(47/130)Scal es31.5%(41/130)21.5%(28/130)Tsuta etal.(2012)5322.2%(196/883)Scal es5.8%(51/880)Tachi bana etal.(2012)5428.3%(30/106)Scal es1

52、7.9%(19/106)cytopl asm30.2%(32/106)strom alcel l sSpi geletal.(2012)5548.1%(66/137)ScoreSun etal.(2013)5667.2%(123/183)ScoreHuang etal.(2014)5751%(52/120)H-scoreW u etal.(2014)5841 pati ents(totalnotshow ed)Total33.6%(534/1589)41.2%(233/565)71.4(45/63)8%(98/1216)I HC:I m m unohi stochem i cal;M ET:M

53、 esenchym al-epi thel i altransi ti on.A.Liet al.666Expert O pi n.Ther.Targets(2015)19(5)Expert Opin.Ther.Targets Downloaded from by Peking University on 05/26/15For personal use only.c-metc-met基因激活的独特方式基因激活的独特方式lc-metc-met基因基因1414号外显子剪接改变号外显子剪接改变lRNARNA转录时跳过转录时跳过1414号外显子号外显子l激活激活c-metc-met的酪氨酸激酶活性的

54、酪氨酸激酶活性l肺腺癌中发生率：肺腺癌中发生率：3-5%3-5%1414外显子剪接改变对外显子剪接改变对metmet抑制剂有效抑制剂有效C-met基因14号外显子剪接改变：应用met抑制剂克唑替尼基线2个月4个月第第1 1部分部分 c-metc-met原发性及继发性扩增原发性及继发性扩增EGFR野生型晚期NSCLC患者评估疗效统计PFS、OSEGFR敏感突变已接受EGFR-TKI治疗原发性耐药（初始治疗即无效）继发性耐药（治疗有效后进展）获取病理标本Fish法检测c-met扩增状态c-met无扩增c-met扩增排除EGFR-TKI联合Met抑制剂获取病理标本Fish法检测c-met扩增状态c-

55、met无扩增c-met扩增排除Met抑制剂c-met继发性扩增患者，获取治疗前标本行Fish检测，明确原发灶c-met扩增状态第第2 2部分部分 c-metc-met基因基因1414号外显子剪接改变号外显子剪接改变EGFR及ALK基因野生型NSCLC患者无c-met基因14外显子剪接改变（排除）c-met基因14外显子剪接改变采集外周血及尿液标本同时检测c-met基因14号外显子状态及其他相关基因评价血液及尿液标本DNA基因检测用于临床的可行性应用Met抑制剂评价疗效统计PFS、OS病例报告：病例报告：c-metc-met扩增后应用扩增后应用metmet抑制剂抑制剂治疗前治疗1个月后治疗3个月后总结l内科治疗手段尚不能治愈肺癌：延长生存、提高生活质量l目前尚不能在临床实践中开展基于特定基因表达水平（ERCC1、RRM1、BRCA1 和RAP80）的个体化化疗。l根据不同的驱动基因选择相应的靶向治疗，可以提高患者的生存时间。lEGFRTKI用于晚期NSCLC二线治疗时也需要检测EGFR突变状态，EGFR 野生型NSCLC 患者化疗的疗效优于TKI。l肺癌免疫治疗已成为最活跃的研究领域之一，部分临床研究显示出良好的疗效，但尚需大样本、前瞻性临床研究进一步证实免疫治疗的疗效和安全性。谢 谢！