肺癌靶向维持治疗病例分享

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1、一例晚期NSCLC的诊治过程与思考一般情况一般情况既往诊疗既往诊疗影像学资料影像学资料l 陈某某，男性，52岁，因“右侧胸背部疼痛”于2014年06月07日入院l 查体：全身浅表淋巴结未触及肿大。气管居中，胸壁无浅静脉曲张，胸廓对称无畸形，双肺叩诊呈清音，听诊双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心界不大，心率88次/分，律齐，有力，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音正常。脊柱无侧弯，胸6椎体偏右轻度压痛，无叩击痛，余各椎体无压痛、叩击痛，四肢活动自如l KPS：90分病例资料病例资料一般情况一般情况既往诊疗既往诊疗诊治经过诊治经过n入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗（具体不详）

2、，疼痛逐渐加剧n后于2014-6-3至四川大学华西医院行胸部CT示：右肺中叶肿块，周围性肺癌可能性大，右侧第6肋骨骨折破坏，腰1椎体骨质破坏，骨转移可能性大n开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治病例资料病例资料一般情况一般情况既往诊疗既往诊疗诊治经过诊治经过病例资料病例资料第一阶段第一阶段止痛、明确诊断止痛、明确诊断止痛：盐酸羟考酮缓释片 10mg po Q12h唑来膦酸 4mg ivgtt 抑制骨质破坏 腹部彩超：肝脏、双肾上腺等未见癌转移头颅MRI：未见颅内转移经皮肺穿刺活检：中-低分化腺癌四川省肿瘤医院全身骨扫描：胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓聚区诊断：右肺中叶腺癌伴全身多处

3、骨转移 一般情况一般情况既往诊疗既往诊疗诊治经过诊治经过病例资料病例资料第二阶段第二阶段同步放化疗同步放化疗2014-06-26起TP方案化疗共计5周期2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗 DT：30Gy/3Gy/10f2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗 DT：66Gy/2Gy/33f 一般情况一般情况既往诊疗既往诊疗诊治经过诊治经过病例资料病例资料第三阶段第三阶段靶向治疗维持靶向治疗维持EGFR基因检测：19-Del突变2014-10-13起口服 特罗凯 150mg qd 基线影像学表现基线影像学表现病例资料病例资料放化疗后、服用特罗凯前影像放化疗后、服用特罗凯前影像病例

4、资料病例资料特罗凯治疗期间影像随访特罗凯治疗期间影像随访病例资料病例资料 2014-11-12 2015-01-12 2015-04-08 2015-06-08 2015-08-07 2015-10-09 2015-12-03 2016-02-03思 考 TKI一线？TKI二线？TKI维持？如何让晚期EGFR+非小细胞肺癌患者获益最大化?EGFR敏感突变患者的一线 or 二线治疗？Company Logo应尽可能先检测应尽可能先检测EGFR与与ALK基因基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFR/ALK阴性应考虑阴性应考虑ROS1检测检测八项随机研究奠

5、定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71.2%vs 47.3%9.8 vs 6.4 月 First-SIGNAL 84.6%vs 37.5%8.4 vs 6.7 月 WJTOG 3405 62.1%v

6、s 32.2%9.6 vs 6.6月 NEJGSG002 73.7%vs 30.7%10.8 vs 5.4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13.1 vs 4.6 月 EURTAC 58%vs 15%9.7 vs 5.2 月 LUX-LUNG 3 61%vs 22%11.1 vs 6.9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11.0 vs5.6 月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗对于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月OS困境Mok et al NEJM 2009,Lee et al W

7、CLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012研究研究 药物药物 对照组对照组ORR PFSOSIPASS M+吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇71%:47%9.5:6.3月月（HR 0.48）21.6：21.9月月（HR 1.0）NEJ002 吉非替尼吉非替尼 卡铂卡铂紫杉醇紫杉醇74%:31%10.8:5.4月月（HR 0.30）27.7：26.6月月（HR 0.89）WJTOG3405 吉非替尼吉非替尼 顺铂顺铂

8、多西他赛多西他赛62%:32%9.6:6.6月月（HR 0.52）35.5：38.8月月（HR 1.18）EURTAC 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂/顺铂顺铂吉西他滨吉西他滨/多西他多西他赛赛58%:15%9.7:5.2月月（HR 0.37）19.3：19.5月月（HR 1.04）OPTIMAL 厄洛替尼厄洛替尼 卡铂卡铂吉西他滨吉西他滨83%:36%13.7:4.6月月（HR 0.16）22.7：28.9月月（HR 1.04）LUX-LUNG3阿法替尼阿法替尼顺铂顺铂 培美曲塞培美曲塞61%:22%13.6:6.9月月（HR 0.47）NA这些随机这些随机III期临床研究都在重复同一个故事：期

9、临床研究都在重复同一个故事：无论一代还是二代无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，无论中国还是外国1、一线应用、一线应用TKI的的PFS优于化疗优于化疗2、无论一线还是二线应用、无论一线还是二线应用TKI，OS没有显著差异没有显著差异一项回顾性研究显示一线TKI治疗可能会降低后续化疗的敏感型化疗对后线化疗对后线TKITKI的影响的影响化疗前有34.5%（91/264）的血液样本检测到有EGFR突变，但化疗后仅检测到23.1%（61/264）的患者血浆样本有突变。EGFR突变率的降低有统计学显著性（P0.001）新辅助化疗后肿瘤组织的EGFR突变率也有相似的下降34.9%（22/63）对19

10、.0%（12/63），P=0.013一线TKI，是否让患者错过了化疗的机会？临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64.9%100%98.2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T,et al.2012 ASCO Abstract#7521;Inoue A,et al.2011 ASCO Abstract#7519.Zhou C.et al.2012 ASCO Abstract#7520.一线TKI进展后二线接受化疗的比例似乎更低支持

11、突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：耐受性良好1.Tony Mok,et al.NEJM 2009.2.Zhou C,et al.Ann Oncol.2013 Jun;24(6):1615-22.FACT-LTOILCS80706050403020100出现改善的患者出现改善的患者%IPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALEGFR 化疗 TKIEGFR化疗 TKIEGFR化疗 TKI支持突变患者一线使用EGFR-TKI的数据：显著提高患者生活质量癌症治疗功能评估癌症治疗功能评估肺癌亚量表

12、肺癌亚量表试验结局指数试验结局指数早期应用早期应用TKITKI可以降低突变患者脑转移发生率可以降低突变患者脑转移发生率Clin Cancer Res.2012 August 15;18(16):44064414.doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-0357.The 6-,12-,and 24-month cumulative risk of CNS progression was 1%,6%,and 21%in the EGFR-TKI group compared with corresponding rates of 7%,19%,and 32%in the chem

13、otherapy group(P=0.026）EGFR敏感突变患者的一线治疗PFS 获益，ORR提高快速显著缓解症状生活质量显著提高PS评分不受限制服用方便化疗化疗是一线治疗标准方案重视组织学类型的优选方案维持治疗可将化疗疗效最大化TKI一线TKI进展后二线化疗依从性肿瘤异质性标本量检测方法的普及与标准化PS评分影响不良反应利弊口服方便给药口服方便给药不需要预处理和后续处理不需要预处理和后续处理更好的良好耐受性更好的良好耐受性生活质量的明显改善生活质量的明显改善TKI与化疗相比其他方面的获益与化疗相比其他方面的获益首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,et al.Lung Canc

14、er 2011EGFR EGFR 基因敏感突变的NSCLCNSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展Company LogoNCCN 2016NCCN 2016推荐：对于推荐：对于EGFREGFR敏感患者，无论何种突变的发敏感患者，无论何种突变的发现时机，都应选择现时机，都应选择TKITKI作为首选作为首选对于明确的EGFR基因突变阳性患者，TKI是唯一首选的基石治疗Company Logo 晚期晚期NSCLC的全身治疗：的

15、全身治疗：晚期晚期NSCLC应在诊断的同时常规进行应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变和基因突变和ALK基因检测基因检测，根据，根据EGFR和和ALK基因状况制定相应的治疗策略。基因状况制定相应的治疗策略。EGFR基因突变并且不存在耐药基因的晚期基因突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐患者推荐EGFR-TKI一线治疗一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。治疗。化疗期间检测出EGFR突变应如何治疗？继续化疗CRPR完成完成4-64-6个周期个周期TKI维持治疗？1:1未化疗的晚期NSCLCn=1,949未进展n=889(46%)4周期一

16、线含铂两药化疗*安慰剂PD厄洛替尼150mg/dPD强制性肿瘤采样分层因素：EGFR IHC(阳性 vs.阴性 vs.中间)分期(IIIB vs.IV)ECOG PS(0 vs.1)化疗方案(顺铂/健择 vs 卡铂/多西紫杉醇 vs.其他)吸烟史(正在 vs.曾经 vs.从不)区域共同主要终点:-所有患者的PFS-EGFR IHC+肿瘤患者的PFS次要终点:-所有患者及EGFR IHC+肿瘤患者的OS；EGFR IHC-肿瘤的PFS;生物标记物分析;安全性;至症状恶化时间;生活质量*顺铂/紫杉醇;顺铂/健择;顺铂/多西他赛 顺铂/长春瑞滨;卡铂/健择;卡铂/多西紫杉醇 卡铂/紫杉醇SATURN

17、 研究设计 Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9主要终点PFS*:所有患者(ITT)PFS probability1.00.80.60.40.20081624324048566472808896Time(weeks)HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)*PFSPFS从随机化开始接受维持治疗计算；每从随机化开始接受维持治疗计算；每6 6周评估一次周评估一次Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9PFS pro

18、bability1.00.80.60.40.20HR=0.71(0.620.82)Log-rank p0.0001OS:所有患者(ITT)Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9厄洛替尼维持治疗突变人群获益更多Log-rank p0.0001 HR=0.10(0.040.25)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=22)安慰剂 (n=27)Log-rank p=0.0185HR=0.78(0.630.96)1.00.80.60.40.20时间(周)厄洛替尼(n=199)安慰剂(n=189)0816 24 32 40 48 56

19、64 72 80 88 960816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96EGFR 突变型EGFR 野生型交互检验 p0.001PFS率Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9*所用EGFR突变检测不同于IPASS研究，敏感性存在差异 SATURNSATURN研究结论：研究结论：基因状态未知的患者基因状态未知的患者厄洛替尼用于一线维持治疗显著增加生存获益厄洛替尼用于一线维持治疗显著增加生存获益EGFR+患者全程管理流程图EGFR-TKI(3代)继续TKI(1/2代)换TKI(1/2代)EGFR+患者一线治疗前检测出EGFR+

20、化疗中检出EGFR+持续 TKI(1/2代)+局部治疗一线EGFR TKI (1/2代)CR/PR PD SD SD继续TKI(1/2代)化疗贝伐单抗持续TKI(1代)+化疗（IMPRESS）一线化疗CR/PR PD SD 继续化疗完成4/6个周期换 TKI(1/2代)维持换TKI(1/2代)化疗与TKI(1代)联合（ISCAN）化疗与TKI(1代)交替（FAST-ACTII）TKI(1代)+免疫治疗肺癌综合治疗应以明确靶点为基础，EGFR检测显得至关重要EGFR阳性的患者应一线优先使用EGFR-TKI化疗期间检测出EGFR阳性的患者疗效评价为CR/PR的患者继续完成化疗后可选择TKI维持治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的整体治疗策略站在 整体 的角度治疗EGFR突变患者整体思索：综合应用多种治疗手段优化药物：最大发挥每一种药物疗效延长OS个体治疗：个体化的优选治疗方案感谢您的聆听！感谢您的聆听！