细胞生物学细胞增殖与细胞周期

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1、 细胞增殖与细胞周期细胞增殖与细胞周期Cell proliferation&cell cycle细胞增殖（细胞增殖（cell proliferation）细胞生命活细胞生命活动的重要特征之一动的重要特征之一.基本事件基本事件 *DNA的复制的复制 *细胞分裂细胞分裂增殖特征差异：不同发育阶段，不同类型细胞增殖特征差异：不同发育阶段，不同类型细胞 （活跃，不活跃，相对静止，停止）活跃，不活跃，相对静止，停止）细胞的增殖和细胞周期运行严格有序进行细胞的增殖和细胞周期运行严格有序进行重要性重要性 遗传物质精确分配，保持细胞的遗传稳定性。遗传物质精确分配，保持细胞的遗传稳定性。类型类型：无丝分裂、有丝

2、分裂、减数分裂、无丝分裂、有丝分裂、减数分裂、amitosis mitosis meiosis第一节第一节 细胞分裂细胞分裂 过程简单、迅速，没有一系列细胞核的变化过程简单、迅速，没有一系列细胞核的变化,没有纺没有纺锤体的形成和染色体的组装。锤体的形成和染色体的组装。遗传物质不能均等分配遗传物质不能均等分配一、一、有丝分裂（有丝分裂（mitosis)分期分期 prophase;metaphase;anaphase;telophase,cytokinesis 主要事件主要事件 1.核膜的解体和重建核膜的解体和重建 2.染色质凝集和重新形成染色质凝集和重新形成 3.纺锤体形成和染色体运动纺锤体形成

3、和染色体运动 4.细胞质分裂（细胞质分裂（收缩环收缩环；细胞板）；细胞板）细胞分裂用时细胞分裂用时 0.52hr 1.前期（前期（prophase）染色质凝集染色质凝集 (组蛋白组蛋白-P 核小体核小体染色体袢环染色体袢环染色单体染色单体)核膜破裂和核仁解体核膜破裂和核仁解体 (lamin-P为可溶性为可溶性,核膜断裂成小泡核膜断裂成小泡)核仁核仁DNA加入各自染色体中，核仁成分分散加入各自染色体中，核仁成分分散 确立分裂极和确立分裂极和 纺锤体形成纺锤体形成 centrosome移动方向移动方向 微管组织中心微管组织中心(MTOC):-中心体中心体 星体周围微管星体周围微管 三种三种 中心粒

4、中心粒 无定形基质无定形基质 中心体中心体 星星 体体 （astar)星体微管星体微管2.中期（中期（metaphase）标志标志 染色体排列在赤道面上。染色体排列在赤道面上。细胞侧面观细胞侧面观 “线状线状”细胞极面观细胞极面观 “单星单星”动粒微管动粒微管 极间微管极间微管 星体微管星体微管 中心体中心体 染色体染色体 有丝分裂器有丝分裂器（mitotic apparatus）:星体周围微管星体周围微管*染色体两侧动粒染色体两侧动粒纺锤体纺锤体(spindle)纺锤体拉长纺锤体拉长3.后期（后期（anaphase）姐妹染色单体分离姐妹染色单体分离、向细胞两极运动、向细胞两极运动 二分体二分

5、体-单体（子代染色体）单体（子代染色体）动粒微管缩短动粒微管缩短 极间微管延长极间微管延长 染色体被拉向两极染色体被拉向两极双星双星10min 细胞质分裂细胞质分裂（cytokinesis)分裂沟分裂沟，中间小体中间小体（残余微管和致密细胞基质）（残余微管和致密细胞基质）加深、完全断开加深、完全断开 细胞器大致分配细胞器大致分配分裂沟分裂沟4.末期（末期（telophase）标志标志 子细胞核形成子细胞核形成;细胞质、器分裂细胞质、器分裂 染色体解聚、核膜形成、核仁形成染色体解聚、核膜形成、核仁形成 纺锤体是染色体分离、移动的主要装置纺锤体是染色体分离、移动的主要装置 推力、拉力、固着力、粘着

6、力推力、拉力、固着力、粘着力 姐妹染色单体（着丝粒）分开姐妹染色单体（着丝粒）分开 促后期蛋白复合体促后期蛋白复合体APC 染色体动粒与微管连接处是作用点染色体动粒与微管连接处是作用点 微管动力蛋白是染色体运动的动力微管动力蛋白是染色体运动的动力 动力蛋白（动力蛋白（dyneindynein）；）；纺锤体微管组装纺锤体微管组装/去组装规律去组装规律 染色体运动方向是综合力作用的结果染色体运动方向是综合力作用的结果有丝分裂保障机制有丝分裂保障机制 类类 型型 结结 局局 细胞质不分离细胞质不分离 双双/多核细胞多核细胞 染色体（单体）不分离染色体（单体）不分离 多倍体、双染色体多倍体、双染色体

7、染色体多次复制但不分离染色体多次复制但不分离 多线巨大染色体多线巨大染色体 体细胞减数分裂体细胞减数分裂 单倍体细胞单倍体细胞 有有2 2个以上中心粒个以上中心粒 多极核多极核 异常有丝分裂异常有丝分裂（执行特殊功能的需要）（执行特殊功能的需要）二二、减数分裂（、减数分裂（meiosis)时时 间间 生殖细胞形成时特有的分裂方式。生殖细胞形成时特有的分裂方式。地地 点点 生殖腺生殖腺特特 点点 染色体复制一次，细胞分裂两次，染色体复制一次，细胞分裂两次，子细胞染色子细胞染色 体数目减半。体数目减半。Mitosis meiosis转变机理？转变机理？1.G2较长较长 2.0.3%DNA 迟复制迟

8、复制 3.同步性同步性 减数分裂的减数分裂的4 4个阶段个阶段（前）减数分裂间期（前）减数分裂间期 （G1，S，G2,少数少数DNA序列迟复制）序列迟复制）减数分裂减数分裂 I （前前I、中中I、后后I、末末I）减数间期减数间期 减数分裂减数分裂 II （前前II、中中II、后后II、末末II）同源染色体：同源染色体：在细胞中形态、大小相同，上面载有等在细胞中形态、大小相同，上面载有等位基因，一条来自父方，一条来自母方，位基因，一条来自父方，一条来自母方，减数分裂时可以配对的两条染色体。减数分裂时可以配对的两条染色体。减数分裂减数分裂I 前期前期I 分分 期期 事事 件件 细线期（细线期（le

9、ptotone)凝集，染色线、染色粒凝集，染色线、染色粒 偶线期偶线期 (zygotene)同源染色体联会同源染色体联会 形成形成 联会联会复合体复合体SC 2n二分体二分体-n个四分体个四分体 粗线期粗线期 (pachytene)重组期重组期 重组小结重组小结 交换与重组交换与重组 双线期双线期 (diplotene)交叉交叉 SC解体交叉端化解体交叉端化 RNA合成合成 灯刷染色体灯刷染色体 终变期终变期 (diakinesis)核膜、核仁消失，核膜、核仁消失，四分体四分体(n 个个)纺锤体形成纺锤体形成中期中期I I 染色体排列在赤道面上染色体排列在赤道面上 染色体动粒染色体动粒-极极后

10、期后期I I 同源染色体分离，同源染色体分离，非同源染色体自由组合非同源染色体自由组合末期末期I I3.减数分裂间期减数分裂间期(没有没有DNA的合成的合成)4.减数分裂减数分裂 II 减数分裂减数分裂 II（meiosis II）和有丝分裂过程基本相同和有丝分裂过程基本相同。(前期前期 II 中期中期 II 后期后期 II 末期末期 II)减减II 中中II:细胞内为细胞内为n个个二分体二分体NoImageNoImageNoImageNoImageNoImageNoImage1、减数分裂包括一次、减数分裂包括一次DNA复制、两次细胞分裂；复制、两次细胞分裂；2、子细胞和母细胞之间的遗传性具有

11、较大差异、子细胞和母细胞之间的遗传性具有较大差异 （）3、由、由 1 个母细胞形成个母细胞形成 4 个子细胞，染色体的数目减半。个子细胞，染色体的数目减半。卵细胞卵细胞 1:1 精细胞精细胞 1:4 遗传三大定律的细胞学证据？遗传三大定律的细胞学证据？减数分裂与有丝分裂的区别减数分裂与有丝分裂的区别有丝分裂有丝分裂减数分裂减数分裂分裂分裂次数次数DNADNA复制一次，分裂一次复制一次，分裂一次DNADNA复制一次，分裂二次复制一次，分裂二次分裂过程分裂过程前期前期无染色体的配对、交换、无染色体的配对、交换、重组重组同源染色体配对、交换、重组同源染色体配对、交换、重组中期中期二分体排列于赤道板上

12、，二分体排列于赤道板上，与染色体两个动粒相连与染色体两个动粒相连的动粒微管分别位于染的动粒微管分别位于染色体的两侧色体的两侧同源染色体并列于赤道板上，同源染色体并列于赤道板上，与染色体两个动粒相连的动粒与染色体两个动粒相连的动粒微管分别位于染色体的同侧微管分别位于染色体的同侧后期后期着丝点一分为二，染着丝点一分为二，染色单体向两极移动色单体向两极移动中期中期I I：同源染色体分别移向细：同源染色体分别移向细胞的两极胞的两极中期中期IIII：着丝点一分为二，姐妹：着丝点一分为二，姐妹染色单体分别移向细胞的两极染色单体分别移向细胞的两极末期末期染色体数目不变染色体数目不变染色体数目减半染色体数目减

13、半分裂分裂结果结果子细胞染色体数目与子细胞染色体数目与分裂前相同分裂前相同子细胞的遗传物质与子细胞的遗传物质与亲代细胞相同亲代细胞相同子细胞染色体数目比分裂前减少子细胞染色体数目比分裂前减少一半一半子细胞的遗传物质与亲代细胞及子细胞的遗传物质与亲代细胞及子细胞之间均不相同子细胞之间均不相同发生发生地点地点体细胞体细胞生殖腺生殖腺有丝分裂有丝分裂减数分裂减数分裂一、一、细胞周期细胞周期概念概念 细胞周期细胞周期（cell cyclecell cycle）：）：是指细胞从上一次分是指细胞从上一次分裂结束开始生长到下一次细胞分裂结束所经历的裂结束开始生长到下一次细胞分裂结束所经历的过程，又称细胞增殖

14、周期。过程，又称细胞增殖周期。细胞周期时间细胞周期时间（T TC C）细胞周期经历的时间细胞周期经历的时间 细胞周期划分细胞周期划分G G1 1(gap(gap1 1)细胞有丝分裂完成细胞有丝分裂完成DNADNA复制前复制前S(synthsis phase)S(synthsis phase)DNADNA复制复制 2 2c-4cc-4cG G2 2(gap(gap2 2)：DNA DNA复制完成到有丝分裂开始复制完成到有丝分裂开始M M期期(mitosis,divisionmitosis,division）分裂开始到结束分裂开始到结束研究方法研究方法 ：流式细胞术流式细胞术 细胞同步化细胞同步化

15、 生化方法等等生化方法等等 细胞同步化法细胞同步化法u使处于细胞周期不同阶段的细胞，共同进入细胞使处于细胞周期不同阶段的细胞，共同进入细胞 周期某一特定阶段，这一过程称为细胞的同步化。周期某一特定阶段，这一过程称为细胞的同步化。有丝分裂摇落法有丝分裂摇落法化学同步化法化学同步化法 DNADNA合成阻断法合成阻断法 中期阻断法中期阻断法u细胞周期调控的研究方法细胞周期调控的研究方法免疫组化法免疫组化法显微注射法显微注射法细胞融合法细胞融合法终端分化细胞终端分化细胞 G G0 0周期性细胞周期性细胞 细胞类型（增殖特性）细胞类型（增殖特性）周期性细胞周期性细胞：始终保持旺盛的增殖活性。始终保持旺盛

16、的增殖活性。G0期细胞期细胞：一般不分裂，暂不增殖细胞。一般不分裂，暂不增殖细胞。终端分化细胞终端分化细胞（无增殖能力细胞）（无增殖能力细胞）结构和功能高度特化结构和功能高度特化 周期性周期性 细胞细胞终端分化细胞终端分化细胞 体积、表面积、核体积、表面积、核 质比质比 RNARNA的合成活跃：的合成活跃：蛋白质合成活跃：蛋白质合成活跃：DNADNA复制所需酶，复制所需酶，G1/SG1/S转换所需蛋白转换所需蛋白 蛋白质的磷酸化：蛋白质的磷酸化：组蛋白、非组蛋白及某些蛋白激酶磷酸化组蛋白、非组蛋白及某些蛋白激酶磷酸化 细胞膜对物质的转运作用加强：细胞膜对物质的转运作用加强：二、二、细胞周期各时

17、相的细胞形态和分子事件细胞周期各时相的细胞形态和分子事件1.1.DNADNA复制复制 启动启动DNADNA合成合成 DNADNA复制（主要事件）复制（主要事件）酶、蛋白（组蛋白、非组蛋白）组装核小体。酶、蛋白（组蛋白、非组蛋白）组装核小体。3.3.组蛋白持续磷酸化组蛋白持续磷酸化4.4.中心粒复制中心粒复制大量合成与大量合成与M M期结构功能相关的蛋白质期结构功能相关的蛋白质（如微管蛋白、成熟促进因子等）（如微管蛋白、成熟促进因子等）2.2.合成合成 ATPATP3.3.中心粒的体积逐渐增大，开始分离中心粒的体积逐渐增大，开始分离（四）（四）M M期期 三、细胞周期调控蛋白三、细胞周期调控蛋白

18、cell cycle-regulating proteincell cycle-regulating protein 是一组控制细胞周期运行的蛋白，控制细胞周期是一组控制细胞周期运行的蛋白，控制细胞周期中中DNADNA的复制，遗传物质的分开等主要事件的有序发生的复制，遗传物质的分开等主要事件的有序发生和发展，从而形成对细胞周期调控起中心作用的复杂和发展，从而形成对细胞周期调控起中心作用的复杂网络。网络。发发 现现 MPFMPF 种种 类类细胞周期调控蛋白种类细胞周期调控蛋白种类 CDK类蛋白激酶类蛋白激酶 催化亚单位催化亚单位 细胞周期素（细胞周期素（Cyclin)调节调节亚单位亚单位 CDK

19、抑制因子（抑制因子（CKI）抑制抑制 D E A B 1.1.细胞周期素细胞周期素(cyclin)-(cyclin)-使使CDKCDK磷酸化或活化磷酸化或活化 是一类随细胞周期的变化呈现周期性出现和消失是一类随细胞周期的变化呈现周期性出现和消失的蛋白质。的蛋白质。（A A、B B、C C、D D、E E 等几类，亚型，等几类，亚型，2020多种）多种）表达时间不同，执行功能多种多样表达时间不同，执行功能多种多样 G1、G1/S、G2 Cyclin D、E、AM 期期 Cyclin B 2.CDK2.CDK类蛋白激酶类蛋白激酶（cyclin-dependent kinase）CDK是一类必须与细

20、胞周期蛋白结合才具有激酶是一类必须与细胞周期蛋白结合才具有激酶活性的蛋白激酶，可将多种与细胞周期相关的蛋白磷活性的蛋白激酶，可将多种与细胞周期相关的蛋白磷酸化，在细胞周期调控中起关键作用。酸化，在细胞周期调控中起关键作用。分子的特性：分子的特性：与与cyclincyclin结合结合 具有具有磷酸激酶磷酸激酶的活性的活性分类：分类：CDK1CDK1CDK7CDK7等等 G1G1、G1/S G1/S、S S期期CDKCDK M M期期CDKCDK 功能：功能：启动启动DNADNA复制和终止，复制和终止，染色体的凝集、运动和松解，染色体的凝集、运动和松解，核膜、核仁的崩解和重建，核膜、核仁的崩解和重

21、建，核纤层的降解和重新聚合，核纤层的降解和重新聚合，纺锤体的形成和消失。纺锤体的形成和消失。3.3.CDKCDK抑制物（抑制物（CDK inhibitorCDK inhibitor,CKI CKI）CDKICDKI是对是对CDKCDK激酶起负性调控作用的蛋白质。激酶起负性调控作用的蛋白质。已发现多种已发现多种CDKICDKI INK4INK4家族家族:p16p16 抑制抑制CDK4(p15CDK4(p15、p18p18、p19)p19)CIP/KIPCIP/KIP家族家族:P21P21、2727、5757 在在G G1 1期抑制多种期抑制多种CDKCDKp16p16P21 p27 p57P21

22、 p27 p57cyclinDcyclinDcyclinEcyclinEcyclinBcyclinB（二）（二）M期调控期调控 1.M-CDK活化活化（涉及涉及CyclinB、CAK、cdc25、Well1）2.CDK1 激发激发M期所有事件期所有事件 CDK1CDK1 APCAPCAPCAPC遍在蛋白连接酶复合体遍在蛋白连接酶复合体 M-CylinM-Cylin降解降解遍在蛋白遍在蛋白多聚化多聚化蛋白酶体蛋白酶体4.4.3.3.促后期蛋白复合体促后期蛋白复合体（anaphase promoting anaphase promoting complex)complex)APCAPC M中中M后

23、后 促进染色单体分开促进染色单体分开 遍在蛋白遍在蛋白（Ubiquitin)Ubiquitin)cyclincyclin降解盒降解盒4.4.CDK1CDK1活性下降活性下降 出出M M期期 细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制细胞核重建、染色体解螺旋、启动收缩机制（三）进出（三）进出S S期调控期调控 M期末期末 G1 CDKs 活性活性0G1晚期晚期 增殖信号（激素、生长因子）增殖信号（激素、生长因子）G1 cyclin转录转录 cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换转换 “Start”S 期期 DNA合成启动，合成启动，cyclin+CDK2（SCDK）保证精确复制（保证精确

24、复制（pre RC）G2 M （四）（四）限制点限制点在细胞周期调控中的作用在细胞周期调控中的作用 1.1.生长因子（生长因子（growth factor):growth factor):细胞自分泌或旁分泌的，通过与细胞膜上特异细胞自分泌或旁分泌的，通过与细胞膜上特异 受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。受体结合，调节细胞周期的多肽类物质。包括：包括：PDGFPDGF、EGFEGF、ILIL、TGFTGF、FGF NGF FGF NGF 等等 作用阶段作用阶段：G1G1期、期、S S期期是细胞自分泌的，通过与细胞膜上特异受体结合，是细胞自分泌的，通过与细胞膜上特异受体结合，抑制细胞周期进程的糖

25、蛋白。抑制细胞周期进程的糖蛋白。作用阶段作用阶段：G1期、期、G2期期3.cAMP与与cGMP cAMP与与cGMP均为细胞信号转导过程中重要的均为细胞信号转导过程中重要的胞内信使，在细胞周期中，两者可相互拮抗，控制细胞内信使，在细胞周期中，两者可相互拮抗，控制细胞周期的进程。胞周期的进程。cGMP 促进细胞分裂促进细胞分裂 cAMP 抑制细胞分裂抑制细胞分裂 一、细胞周期调控异常与肿瘤一、细胞周期调控异常与肿瘤 肿瘤基因肿瘤基因 癌基因癌基因(oncogene)oncogene)：能促使细胞无限增殖、癌变的能促使细胞无限增殖、癌变的 DNA序列。序列。分若干个基因家族（已发现近百种癌基因分若

26、干个基因家族（已发现近百种癌基因）抑癌基因（抑癌基因（suppression-oncogene)suppression-oncogene)：存在于正常细存在于正常细胞中、能抑制细胞恶性增殖的基因。胞中、能抑制细胞恶性增殖的基因。肿瘤基因的基本类型肿瘤基因的基本类型（癌基因类）（癌基因类）类类 型型 举例举例 相应原癌基因编码蛋白相应原癌基因编码蛋白 生长因子类蛋白生长因子类蛋白 sis 血小板生长因子血小板生长因子 生长因子受体生长因子受体 erbB 上皮生长因子受体上皮生长因子受体 信号转导通路中信号转导通路中 src 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 的分子的分子 ras GTP结合蛋白结合蛋

27、白 转录因子转录因子 myc 转录调节蛋白转录调节蛋白 细胞周期来源细胞周期来源 CDK cyclin cdk肿瘤基因的基本类型肿瘤基因的基本类型（抑癌基因类）抑癌基因类）Rb （遗传性视网膜母细胞瘤基因）遗传性视网膜母细胞瘤基因）P 53 “基因组卫士基因组卫士”与肿瘤产生密切相关的基因（基因突变导致肿瘤发生）与肿瘤产生密切相关的基因（基因突变导致肿瘤发生）P53 蛋白，与转录因子共同参与基因表达调控，蛋白，与转录因子共同参与基因表达调控，G1期阻滞。期阻滞。P16、21、27、57等等（二）细胞周期的调控是肿瘤化疗的理论基础（二）细胞周期的调控是肿瘤化疗的理论基础 抗肿瘤药物分类的依据抗肿

28、瘤药物分类的依据 周期特异性，非特异性周期特异性，非特异性 周期理论指导联合化疗方案周期理论指导联合化疗方案 为研制抗肿瘤药物提供新的靶点为研制抗肿瘤药物提供新的靶点targets 周期理论推动肿瘤基因治疗的发展周期理论推动肿瘤基因治疗的发展 反义寡核苷酸法反义寡核苷酸法 RNAi 抑癌基因、细胞因子导入肿瘤细胞和免疫细胞抑癌基因、细胞因子导入肿瘤细胞和免疫细胞*细胞增殖抑制性疾病细胞增殖抑制性疾病如贫血、不育、如贫血、不育、爱滋病爱滋病等等二、细胞增殖在再生医学中的重要性二、细胞增殖在再生医学中的重要性 干细胞：具增殖能力和分化潜能的原始细胞干细胞：具增殖能力和分化潜能的原始细胞 组织工程：

29、应用于器官移植组织工程：应用于器官移植1.什么是细胞周期？各时期主要特点是什么的？什么是细胞周期？各时期主要特点是什么的？2.比较有丝分裂和减数分裂的异同点。比较有丝分裂和减数分裂的异同点。3.什么是细胞周期调控蛋白？种类什么是细胞周期调控蛋白？种类？作用？作用？4.举例说明细胞周期研究在医学领域的重要意义。举例说明细胞周期研究在医学领域的重要意义。5.cyclin、CDK、CKI、生长因子、癌基因、抑癌基生长因子、癌基因、抑癌基 因、限制点。因、限制点。6.体内细胞按增殖特点不同，分为哪几种类型？体内细胞按增殖特点不同，分为哪几种类型？举举 例说明。例说明。细胞增殖是生命的基本特征，种族繁衍、个体发育、机体修复等都离不开细胞增殖。初生婴儿有1012个细胞，成人1014个，约200种类型。成人体内每秒钟有数百万新细胞产生，以补偿衰老和死亡的细胞。一个大肠杆菌若按20分钟分裂一次，并保持这一速度，则两天即可超过地球的重量。联会复合体（联会复合体（synaptonemal synaptonemal complex)complex)中间部中间部 横向纤维横向纤维侧生部分侧生部分 致密致密外侧为外侧为DNA SCSC成分：蛋白成分：蛋白 RNA 少量少量DNA四分体四分体