EGFR基因突变指导TKI的治疗策略进展

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1、主要内容lEGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗的博弈l化疗靶向交替治疗策略：化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？l二线治疗策略：EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？EGFR突变患者一线治疗策略EGFR-TKI与化疗的博弈IPASS：吉非替尼对照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期研究 IIIB/IV期NSCLC 既往未接受化疗 腺癌 不吸烟或少吸烟*生存预期12周 PS 0-2吉非替尼 250mg qd卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案*主要终点PFS（非劣效性）次要终点缓解率总生存生活质量疾病相关症状安全性和耐受性探索性

2、终点生物标记物R1:1新英格兰医学杂志 2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.EGFR 突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验 HR(95%CI)=(0.36吉非替尼(n=132)：中位个月卡铂/紫杉醇(n=129)：中位个月HR(95%CI)=(2.05,04812162024无进展生存率04812162024吉非替尼(n=91)：中位个月卡铂/紫杉醇(n=85)：中位个月月月IPASS：EGFR突变阳性与阴性患者的PFSM

3、ok TS,et al.NEJM 2009;361(10):947-957.无进展生存率IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗快速显著改善肺癌相关症状肺癌相关症状改善率(%)P0.00140%n=131n=128 吉非替尼组中位症状改善仅需8天Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者生活质量改善率显著高于化疗FACT-L改善的患者(%)n=131n=128P0.000158%Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6

4、(11):1872-1880.FACT-L：癌症治疗功能评估-肺量表，评分从0-136分，分值越高代表生活质量越好IPASS：吉非替尼一线治疗EGFR突变阳性患者较化疗显著延长生活质量维持时间时间(月)吉非替尼(n=131)卡铂/紫杉醇(n=128)1.00.80.60.40.20.004812162420无恶化率15.63.0P0.0512.6个月Thongprasert S,et al.J Thorac Oncol 2011;6(11):1872-1880.IPASS研究结果得到了另外两项研究的印证NEJ002研究WJTOG3405研究男性：36吸烟：38腺癌：93男性：31吸烟：41腺癌

5、：97Maemondo M,et al.N Engl J Med 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010;11:121-128.晚期NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼卡铂+紫杉醇主要终点PFSR晚期或术后复发NSCLCEGFR突变既往未化疗ECOG PS 0-1吉非替尼顺铂+多西他赛主要终点PFSR两项研究均证实，对于EGFR突变阳性患者一线吉非替尼较化疗显著延长PFSNEJ002研究WJTOG3405研究1.00.80.60.40.20.00时间(月)9无进展生存概率1827HR=0.30 95

6、%CI=0.22-0.41P0.001时间(月)0102030401.00.80.60.40.20.0HR=0.5295%CI=0.378-0.715P0.0001Maemondo M,et al.N Engl J Med 2010;362:2380-2388.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010;11:121-128.Mitsudomi T,et al.ASCO 2012;Abstract 7521吉非替尼(n=114)：中位个月卡铂/紫杉醇(n=110)：中位个月吉非替尼(n=86)：中位个月卡铂/紫杉醇(n=86)：中位个月LUX-Lung 6：阿法替尼

7、对照顺铂/吉西他滨一线治疗亚洲EGFR突变晚期肺腺癌患者的III期研究l迄今最大规模的针对EGFR突变患者一线治疗的前瞻性临床研究 EGFR突变阳性的亚裔晚期肺腺癌患者(N=364)IIIB/IV期 PS 0-1 既往未化疗A:阿法替尼 40mg/d(n=242)GC:吉西他滨 1000mg/m2 d1,8+顺铂75mg/m2 q3w 最多6周期(n=122)主要终点PFS（独立评估）R2:1患者特征AGC女性64.068.0不吸烟74.881.1外显子19缺失51.250.8L858R38.037.7LUX-Lung 6：主要终点PFS（独立评估）l12个月PFS：阿法替尼组 47%vs 化

8、疗组 2%0.00.20.40.60.81.0036912151821242747%2%阿法替尼(n=242)：中位11.0个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2895%CI=0.20-0.39P0.0001时间(月)PFSLUX-Lung 6：PFS（研究者评估）l12个月PFS：阿法替尼组 56%vs 化疗组 4%0.00.20.40.60.8036912151821242756%4%301.0阿法替尼(n=242)：中位13.7个月吉西他滨/顺铂(n=122)：中位5.6个月HR=0.2695%CI=0.19-0.36P0.0001时间(月)PFSLUX-Lung

9、6：PFS亚组分析160.36(0.21-0.35)0.46(0.22-1.00)0.39(0.07-2.41)0.24(0.16-0.34)0.29(0.20-0.43)0.22(0.12-0.41)0.55(0.22-1.43)0.32(0.19-0.52)0.20(0.13-0.33)0.25(0.18-0.35)0.16(0.07-0.40)0.30(0.21-0.43)0.24(0.16-0.35)0.28(0.20-0.63)(95%CI)HR1267212280275694013818632486278238364患者数基线年龄性别男性其他：正/曾吸烟1年不吸烟史10基线ECOG

10、 PS其他(罕见)L858RDel 19Del 19/L858R/罕见EGFR突变类型=65岁65岁女性全组因素1/161/414阿法替尼更好化疗更好LUX-Lung 6：其他研究结果疗效终点组A组GCHRP值ORR(独立评估)66.9%23.0%-0.0001DCR(独立评估)92.6%76.2%-20%）3级发生率(%)常见AE（发生率20%）3级发生率(%)皮疹/痤疮14.6中性粒细胞减少症17.7腹泻5.4呕吐15.9口炎/黏膜炎5.4白细胞减少症13.3 患者报告结局(PRO)：阿法替尼组对癌症相关呼吸困难、咳嗽、疼痛的控制均优于化疗组EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的缓解率Mo

11、k et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%ORR(%)EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的PFSMok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo

12、 NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Yang JC et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013对于EGFR突变阳性患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月中位PFS(月)EGFR突变阳性患者一线TKI与化疗的OS由于后线治疗高度交叉，EGFR突变患者一线使用TKI或标准化疗，OS无显著差异Mok et al NEJM 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et a

13、l ESMO 2010,Rosell et al Lancet Oncol 2012,Wu YL et al ASCO 2013中位OS(月)研究N(EGFR m+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HR PFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R 84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219Del/L858R 62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)

14、73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319Del/L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37八项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010,Zhou et al ESMO 2010,Rosell Lancet Oncol 2012,Yang JC

15、et al ASCO 2012,Wu YL et al ASCO 2013Evidence has been enough.We need no more such studies!化疗靶向交替治疗化疗-TKI交替模式能否惠及更多患者？FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后l主要终点：PFS(独立审查委员会评估)l次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时

16、间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-II：主要终点PFS00246810 12 14 16 18 20 2224 26 28 3032 34 36 380.20.40.60.81.0时间(月)PFS6.07.6GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.5795%CI=0.47-0.69P0.0001Mok T,et al.2012 ESMO Abstract 1226O.FASTACT-II：EGFR突变亚组的PFS与OS081624320.20.40.60.81.00中位PFS：16.8

17、 vs.6.9个月时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P2年（达到主要研究终点）初治晚期NSCLCEGFR敏感突变(N=33)吉非替尼250mg/dd1-56休疗2周顺铂80mg/m2多西他赛60mg/m2q3w,d71,92,113吉非替尼250mg/dd134PDKanda S,et al.2013 ASCO Abstract 8064.研究结果Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 8064.疗效首次吉非替尼RR69.7%DCR94.0%CDDP/DTXDCR89.3%PFS95%CI1年(%)

18、67.0(47.3-80.7)2年(%)40.2(22.9-56.9)3年(%)36.9(20.2-53.9)中位(月)19.5OS95%CI1年(%)90.6(71.3-96.6)100755025001224364860PFS(%)100755025001224364860时间(月)OS(%)与EGFR突变患者一线TKI单药研究的对比研究研究对照组对照组PFS(月月)OS(月月)试验组试验组PFS(月月)OS(月月)IPASS(M+)CBDCA+PTX6.321.9吉非替尼9.521.6WJOG3405CDDP+DTX6.638.8吉非替尼9.635.5NEJ002CBDCA+PTX5.4

19、27.7吉非替尼10.828.8OPTIMALCBDCA+GEM4.628.9厄洛替尼13.122.7EURTAC含铂双药5.218.5厄洛替尼9.719.3FASTACT II(组织M+)铂+GEM6.920.6铂+GEM/厄洛替尼16.831.4Kanda S,et al.2013 ASCO Abstract 8064.Yoshimural N,et al,2012 ESMO 1258P.Mok T,et al.2013 ASCO Abstract 8021.比较PC/G交替与PC治疗吸烟或EGFR野生型晚期NSCLC的随机II期研究l主要终点：ORRl次要终点：PFS，OSChoi YJ

20、,et al.2013 ASCO Abstract e19079.PC=紫杉醇/卡铂；G=吉非替尼 既往未经治疗的晚期NSCLC，除外：不吸烟腺癌 EGFR敏感突变 PS 0-1 紫杉醇/卡铂 q3w4+吉非替尼d2-15(n=44)紫杉醇/卡铂 q3w4(n=46)R基线特征：中位年龄59岁，男85.6%，腺癌63.3%，吸烟90.0%，EGFR野生型/未知24.4%/75.6%交替组标准组ORR(%)40.937.0P=0.701mPFS(月)4.134.13HR=0.941;95%CI 0.61-1.45;P=0.781mOS(月)9.3310.53HR=0.95;95%CI=0.58-

21、1.54;P=0.827EGFR野生型或“非IPASS人群”不能从化疗/TKI交替模式获益！研究方案仅包括一线化疗/TKI交替用药，不包含维持治疗，使结果解读更加清晰关于化疗/EGFR-TKI交替治疗的思考lFAST-ACT II研究显示，交替治疗vs.单纯化疗可为非选择性晚期NSCLC患者带来更大临床获益，但该获益仅来源于EGFR突变阳性亚组；l对于EGFR敏感突变患者，尚无对比研究证实FASTACT模式优于一线EGFR-TKI单药+二线化疗模式；l近期两项日本II期单臂研究均提示，吉非替尼与不同化疗方案的不同交替模式用于EGFR敏感突变患者，与历史数据对照，PFS获益大于吉非替尼一线单药，

22、可进一步开展与吉非替尼单药比较的III期研究；lEGFR突变状态不明的晚期NSCLC患者可以考虑一线化疗/EGFR-TKI交替治疗模式。二线治疗策略EGFR野生型患者能否从二线TKI获益？野生型患者PFS：INTEREST&TITAN研究 Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al,J Clin Oncol 2009INTEREST研究TITAN研究*PFS1.00.80.60.40.20.00481216202428323640时间(月)吉非替尼(n=106)：中位1.7个月多西他赛(n=123)：中位2.6个月HR=1.249

23、5%CI：0.94-1.64P=0.1402040608010001836547290108126时间(周)厄洛替尼(n=75)：中位1.4个月化疗(n=74)：中位2.0个月 HR=1.2595%CI：0.88-1.78PFS*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算局限性：回顾性亚组分析1.检测技术（直接测序）敏感性较低：假阴性可能野生型患者OS：INTEREST&TITAN研究 081624324000.61.00.80.40.2061218243006010080402036424854TITAN研究*INTEREST研究吉非替尼(n=119)：中位6.4个月多西他赛(n=134

24、)：中位6.0个月HR=1.02;95%CI=0.78-1.33P=0.91厄洛替尼(n=75)：中位6.4个月化疗(n=74)：中位4.5个月HR=0.85;95%CI=0.59-1.22;P=0.37OS时间(月)时间(月)Tudor Ciuleanu J Lancet Oncol 2012J-Y Douillard et al,J Clin Oncol 2009*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算DELTA&TAILOR 研究Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501 主要

25、终点OS（统计假设：多西他赛优于厄洛替尼)晚期NSCLC 接受过1-2次化疗，至少一次含铂方案 ECOG PS 0-2厄洛替尼 150mg qdN=150（EGFR阴性109例）多西他赛 60mg/m2,q3wN=151（EGFR阴性89例）R主要终点PFS（统计假设：厄洛替尼优于多西他赛）次要终点OS，ORR，安全性EGFR阴性亚组分析 晚期NSCLC 含铂方案化疗后进展 EGFR野生型 ECOG PS 0-2多西他赛 60mg/m2,q3wN=110厄洛替尼 150mg qdN=108R后续不允许交叉治疗DELTATAILOREGFR野生型患者PFS（DELTA&TAILOR）Y.Okan

26、o,et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501 DELTA厄洛替尼(n=109)：中位1.3个月多西他赛(n=90)：中位2.9个月04 8 12 16 20 24 28 32 36 400.00.20.40.60.81.0HR=1.45295%CI:1.090-1.939P=0.010时间(月)01234567时间(月)00.20.40.60.81.0PFSHR=0.6995%CI:0.52-0.93P=0.014多西他赛(n=110)：中位3.4个月厄洛替尼(n=109)：中位2.4个月TAILORPF

27、SEGFR野生型患者ORR（DELTA&TAILOR）Y.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006Garassino,et al 2012 ASCO Abstr.LBA7501 DELTA最佳总体疗效厄洛替尼(n=106)n(%)多西他赛(n=85)n(%)CR0(0.0)0(0.0)PR6(5.6)17(20.0)SD50(47.2)43(50.6)PD50(47.2)25(29.4)ORR(%)5.620.0P值0.003DCR(%)52.870.6P值0.017TAILOR最佳总体疗效厄洛替尼(n=92)(%)多西他赛(n=94)(%)CR0.04.3PR2.29

28、.6SD20.627.6PD77.258.5ORR(%)2.213.9P值0.004DCR(%)22.841.5P值0.007比较培美曲塞与吉非替尼二线治疗EGFR野生型非鳞NSCLC的II期研究：CTONG0806l多中心、随机、对照、开放、II期研究l主要终点：无进展生存期(PFS)l次要终点 4/6个月PFS率 总生存期(OS)客观缓解率(ORR)生活质量(FACT-L问卷)安全性 评估EGFR和K-ras突变状态并评估与治疗结果的相关性培美曲塞500mg/m2,d1,q3wN=76 局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC 既往接受含铂化疗 外显子18-21无EGFR突变PDPD吉非替尼 25

29、0mg qdN=81RYang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.CTONG0806：研究结果010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P0.001PFS(%)时间(月)Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.OS数据尚不成熟RECIST培美曲塞吉非替尼PNo.(%)No.(%)PR10(13.3%)11(14.7%)SD36(48.0%)13(17.3%)PD29(38.7%)51(68.0%)ORR10(

30、13.3%)11(14.7%)0.814结论：CTONG0806是第一项显示培美曲塞二线治疗EGFR野生型晚期非鳞NSCLC患者PFS显著优于吉非替尼的研究研究方案N中位PFS(月)HR(95%CI)中位OS(月)HR(95%CI)INTEREST吉非替尼1061.71.246.41.02DTX1232.6(0.94-1.64)6.0(0.78-1.33)TITAN*厄洛替尼751.41.256.40.85DTX/PEM742.0(0.88-1.78)4.5(0.59-1.22)TAILORDTX1043.40.69等待结果厄洛替尼1072.4(0.52-0.93)DELTA厄洛替尼1091.

31、31.459.00.98EGFR-TKI vs.化疗治疗EGFR野生型NSCLCY.Okano,et al 2013 ASCO Abstr 8006Yang JJ,et al.2013 ASCO Abstract 8042.*中位PFS、OS根据已发表全文的K-M曲线估算比较TKI与化疗二线治疗EGFR野生型患者的研究启示l靶向药物需要明确靶点：EGFR-TKI：EGFR敏感突变患者l检测方法的敏感性在一定程度上可能影响研究结果；lEGFR野生型患者二线化疗优于EGFR-TKI总结lEGFR突变患者一线治疗策略：EGFR-TKI与化疗在EGFR敏感突变患者一线治疗的博弈以TKI全面获胜而告一段落（尽管OS没有差异，但ORR、PFS及生活质量方面的明显优势奠定了TKI的一线地位）l化疗靶向交替治疗策略：现有数据显示，化疗-TKI交替模式不能为EGFR野生型患者带来更多获益；对EGFR敏感突变患者是否优于一线TKI单药模式仍需头对头III期临床研究证实l二线治疗策略：EGFR野生型患者二线TKI劣于标准方案化疗