半合成青霉素与头孢菌素

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1、半合成青霉素与头孢菌素13.1 概述1929 年以后，抗生素作为新型抗菌药物相继问世，并以其强烈的杀菌能力而备受青睐，但由于长期大量使 用，细菌的耐药性日益增强，同时也因一些抗生素有抗菌谱窄或毒副作用大等缺点，临床应用也受到一定 限制。因此，必须对原有抗生素的化学结构进行改造，以使其增加疗效，减少毒副作用。 本章主要介绍一些半合成青霉素和半合成头孢菌素的合成工艺。所谓半合成抗生素是指用化学或生物化学等方法改变已知抗生素的化学结构或引入特定的功能基团后，所 获得的具有某种优越性能的新抗生素品种或其衍生物。对抗生素的化学改造主要有以下几个方面：增强抗菌力，扩大抗菌谱，对耐药菌有效，便于吸收和口服，

2、 降低毒性和副作用，改善药理性质，提高生物利用度。其中前三点最重要，尤其第三点寻找对耐药菌有效 的化合物是今后的主要改造方向。13.2 半合成青霉素的制备半合成青霉素是以青霉素发酵液中分离得到的6-氨基青霉烷酸为基础，用化学或生物化学等方法将各种类 型的侧链与 6-氨基青霉烷酸缩合，制成的具有耐酸、耐酶或广谱性质的一类抗生素。13.2.1 6-氨基青霉烷酸的合成6-氨基青霉烷酸(6-AminoPenicillanic Acid, 6-APA)的化学结构为：6-APA在水中加HC1调pH至3.74.0析出白色结晶，熔点208209C，等电点4.3，微溶于水，难溶于有 机溶剂，遇碱分解，对酸稳定。

3、无抑茵作用，但与各种侧链缩合可得各种半合成抗生素，成为青霉素类抗生素的母核。6-APA的制备方法有酶解法和化学裂解法两种，本节主要讨论化学裂解法。(1) 工艺原理由青霉素G钾盐经氯化、醚化和水解制得。(2) 工艺过程 缩合配料比：青霉素G钾盐:乙酸乙酯:五氧化二磷:二甲苯胺:三氯化磷=1:3.83: 0.025:0.768:0.277(wt)。将青霉素的G钾盐的乙酸乙酯溶液冷至-5C，加入二甲苯胺和五氧化二磷，再降温至-40C，加三氯化磷， 冷至-30C，反应保温30min。 氯化配料比：缩合液:五氯化磷=1(青霉素G钾盐):0.7(wt)。将缩合液冷至-40C, 次加入五氯化磷，在-30C保

4、温反应75min。 醚化配料比：氯化液:二甲苯胺:正丁醇=1(青霉素G钾盐):0.192:3.4(wt)。氯化液冷至-65 C，加二甲苯胺，搅拌5min,再加预冷到-60C的正丁醇，控制料液温度v-45C。加毕，在 -45 C 保温 70min。 水解配料比：醚化液:蒸馏水:15%氨水:丙酮=1(青霉素G钾盐):4:2:0.8(wt)。在冷冻的醚化液中加入0C的蒸馏水，控制料液温度在-13C，水解20min。加氨水(加入一半时加晶种)后， 温度控制在1315C，加碳酸氢铵调pH至4.1，保温约30min后过滤，用0C的无水丙酮洗涤，离心。自 然干燥，测效价，得 6-APA。13.2.2 半合成

5、青霉素的制造方法用6-APA与侧链缩合制备半合成青霉素的方法是6-APA分子中的氨基与不同前体酸(侧链)发生酰化反应。 其方法有两种，即化学法和酶催化法。工业生产上是以化学法为主。(1) 化学法常见的化学法有酰氯法和酸酐法两种。酰氯法，将各种前体酸转变为酰氯，而后与6-APA缩合。一般是于低温下，在中性或近中性pH6.57.0) 的水溶液、含水有机溶剂或有机溶剂中进行。反应完毕用有机溶剂提取，再于提取液中加入适量的成盐试剂和晶种，使成钾盐、钠盐或有机盐析出。如酰氯在水溶液中不稳定，缩合应在无水介质中进行，以三乙酸酐法，将各种前体酸变成酸酐或混合酸酐，再与6-APA缩合。反应和成盐条件与酰氯法相

6、似。(2) 酶催化法是利用酰胺酶裂解青霉素成6-APA的逆反应。在pH为5和适宜的温度下，可使6-APA和侧链缩合成相应 的新青霉素，但提纯较为复杂，收率也低。据报道，日本用产碱杆菌固定化菌体进行缩合反应，收率为81%，已达实用阶段。13.3 半合成头孢菌素的制备我国半合成头孢菌素又称先锋霉素。天然头抱菌素-头抱菌素C(Cephalosporin C)是1956年发现的，1961年确认了化学结构：头抱菌素C可由D-alpha-氨基已二酸和7-氨基头抱酶烷酸(7-ACA)缩合而成。 它与青霉素的结构相似，是由与青霉菌近缘的头抱菌属的真菌所产生的。头抱菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或

7、没有交叉过敏反应、对稀酸和青霉素酶都较稳定 等特点。通过其裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许多抗菌效力较高和抗菌谱 更广的头抱菌素类抗生素。此类抗生素发展迅速，正在替代传统的四大抗生素药物(青霉素、链酶素、土霉素和四环素类)。关于头抱菌素C抑菌效力低的原因，有人认为是由于亲水性约D-alpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为 与C3位上的乙酰基有关。因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位氨基上的取代基；二是改造 C3位乙酰氧甲基。实践证明，改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多种头抱菌素。从头抱菌素C可以合成7-氨基头抱霉烷酸(7-ACA),

8、通过7-ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头抱菌 素类抗生素或半合成头抱菌素。这些半合成头抱菌素既保持头抱菌素C的优点，又能克服原头抱菌素抑菌 效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。1331 7-氨基头抱霉烷酸(7-ACA)的制备7-氨基头抱霉烷酸(7-ACA, 7beta-Amino-Cephalospranic Acid)为灰白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶剂。化学结构为(1)0COONaOOSi(CHJ310:C .5m inOEu-ftNH：3H灶H H(CH3Jc3ICIH ioOHCOOHCOOSKCHh ofqan.-aO.l.Sh - -h !COOSi(CH3)

9、E DBu-bCOQSI(CHj)H 也上.COOH以头抱菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步反应合成。此法优点是工艺稳定成熟，收率较高， 近年来通过不断改进，据报道收率已能超过 85%。缺点是反应温度低，需要深度制冷，设备要求高，操作 费用高。(2) 工艺过程 酯化，配料比：头抱菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32: 2.9(wt)。将头抱菌素 C 钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在 35C左右。加毕，于2530C反应1h得酯化液。 氯化，配料比：头抱菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35

10、:1.3(wt)。将酯化液降温到-35C，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过25C，于30C反应1.5h左右，得 氯化液。 醚化，配料比：头抱菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。将氯化液降温到-55C，缓缓加入-55C的正丁醇，于-30C反应1.5h左右，得醚化液。 水解，配料比：头抱菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。向醚化液中加入甲醇和水，于-10C水解5min，加浓氨水调pH3.53.6,搅拌30min，静置1h,使结晶完全。 离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。总收率50%。13.3.2头抱抱菌素IV的制备的制备

11、头抱菌素IV(Cephalexin,头抱氨苄，头抱力新)，化学名为为7-(D-alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头抱烯-4- 羧酸单水合物。化学结构为：白色或微黄色结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。对治疗呼吸道、尿道和软 组织感染有显著疗效。美国Eil Lilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。(1)CJCOCKJOOCHCChH?NOC1CH2CCI25.0CH3GOHOODCHjOChNCH3cooa-i 20TC,2riCODCJHjC

12、CIgH凶” -i. ,30 minCC 成 iCtjFOClrFy*、：TCOC1H 空Nli/iCIPhUHCHLeoocH2cchr弋内 toDCUpCIj(2)CI-l3OHl-10ri1.5lr由青霉素G(或青霉素V)为原料，经扩环重排，裂解成7-ADCA再与D-(-)-苯甘氨酰氯缩合而成。(2) 工艺过程酯化、氧化，配料比：青霉素G钾盐:三氯乙醇:三氯氧磷:吡啶:过氧乙酸=1.0:1.34: 1.9:8.1:2.6(wt)。 在丙酮、吡啶和三氯乙醇的混合液中加入青霉素G钾盐，搅拌。10C下滴加三氯氧磷，加毕反应lh,酯 化结束。反应液转入氧化釜，冷至0C,滴加过氧乙酸与双氧水混合液

13、，反应温度应不超过20 C，加毕反应2h。加 水，继续搅拌30min。静置、过滤、洗涤、干燥，得S-氧化物。收率为80%。 重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐，配料比：S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(wt)； 重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345 (wt)。在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。减 压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶。过滤，洗涤，干燥，得熔点为 125127C 的结晶，即为重排物。将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全

14、溶，冷至-10C,加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2C。加毕， 于-5C反应2h,再降温至-15C，缓缓加入甲醇进行醚化。加毕，于-10C反应1.5h。然后加水，于室温水 解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.57.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS), 得淡黄色结晶。冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率6570%(以S-氧化物计)。 酰化，配料比：7-ADCA酯PTS盐:碳酸氢钠:苯甘氨酰氯盐酸盐:乙醚:二氯乙烷=1:1:1: 4:9(wt)。将 7-ADCA 酯 PTS 盐加到二氯乙烷中，加入碳酸氢钠饱和液使 7-ADCA 酯游离出来

15、。有机层冷至0C,加碳酸氢钠和苯甘氨酰氯盐酸盐，于0C反应1h, 1520C反应2h,反应过程中使pH在 5.56.0。反应结束过滤，有机层浓缩后加乙醚，析出酰化物，过滤，洗涤，干燥即得头孢酯酰化物。收率 60%。 水解，配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15: 0.25:2(wt)。将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。加入锌粉，温度不超过50C，加毕于50C反应30min。冷至室温，过 滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为33.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙 醇精制一次，即得头孢氨苄。国内尚有厂家用无水酰化法生产本品。以苯甘氨酸为原料，经溶解成盐、过滤、缩合、离心制粒、干燥得 中间体苯甘氨酸单宁盐，再酰化、水解分层、水层结晶、离心制粒、干燥即得头孢氨苄单水合物。其产品 质量符合中国药典，收率已达 88%(以 7-ADCA 计)，合成路线如下：