盐酸阿比朵尔的合成

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1、GrinevAN以5-乙酰氧基-1,2-二甲基吲哚-3-羧酸乙酯为原料， 经溴代、缩合、Mannich反应及成盐反应制得。宋艳玲等2以氯代 乙酰乙酸乙酯为起始原料通过硫代、胺化、Nenitzescu反应、Mannich 反应、乙酰化保护、溴代、脱保护、成盐共8步反应制得盐酸阿比朵 尔。由TLC确定每步反应终点，结构经红外、核磁共振及质谱确证， 总收率达%。张坷良3等以甲胺、乙酞乙酸乙醋为起始原料,经缩合 反应、Nenitzescu反应、酰化反应和溴化反应合成1-甲基-2-溴甲 基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲哚-3-羧酸乙酯（阿比朵尔的关键中间 体），产率为%，纯度98%,产物结构经质谱、H

2、NMR和红外光谱确证，该方 法可用于其他类医药中间体的合成，为开发新型抗流感药物提供了参 考。2 作用机理AH对甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒复制时,2,5-低聚 腺苷酸合成酶被封阻,AH以原形进入细胞核，在渗入细胞核时改变了 细胞膜的通透性,AH通过激活2,5-低聚腺苷酸合成酶，使2,5-低聚腺 苷酸的合成增加，从而使细胞代谢受到干扰，产生抑制病毒复制的作 用。在细胞内生理条件下,AH可阻碍病毒类脂胞质鞘与细胞膜融合， 抑制病毒遗传物质的释放4。同时,AH对巨噬细胞吞噬功能有显著 的激活作用，能提高机体对病毒的抵抗力。Irina5通过流感病毒的 自然株和突变株MDCK细胞传代实验、病毒

3、斑点测量、pH诱导融合、 溶血试验、核苷酸序列测定等系列研究表明，阿比朵尔属于HA抑制剂, 在病毒复制过程中，阿比朵尔能提高0. 2个单位的pH值来稳定血凝 素(AH),从而抑制与宿主细胞的融合。盐酸阿比朵尔对流感病毒感染 细胞的治疗作用也可能是通过免疫调节作用实现的Semenenko等6 的研究发现,在缺失HLA-DR的阳性表达和没有主要免疫球蛋白的情 况下,它可以使细胞的多种免疫调节指标和吞噬细胞功能正常化,通 过CD 3、CD 4和CD 16阳性表达,导致了这种免疫活力。周一平等7 研究了阿比朵尔对小鼠的免疫调节作用,表明阿比朵尔对小鼠具有明 显的体内诱生干扰素作用,对正常和免疫低下小鼠

4、的非特异性免疫功 能、体液和细胞免疫功能都具有增强作用。3 药效学研究LenevaIA8等的研究表明AH的抗病毒范围非常广，包括H 1N 1、 H 2N 2、H 3N 2、H 5N 1、H 9N 2、H 6N 1 以及 B 型和 C 型流感病 毒。Bur tsevaEI9等在2004- 2005年俄罗斯流感爆发时，通过MDCK 培养研究了流感病毒株对金刚乙胺和AH的敏感性，结果显示对金刚 乙胺耐药的病毒株对AH敏感。10等通过细胞病变效应(CPE)噻唑蓝 MTT)比色法检测细胞活性等实验研究显示AH对流感病毒、呼吸道合 病毒，鼻病毒、柯萨齐病毒和DNA病毒腺病毒等有抑制作用，半数抑菌 浓度为1

5、3 u g/mL，对H 1N 1感染大鼠有治疗作用。Lvovd11的研 究表明盐酸阿比朵尔能够有效地抑制高致病性禽流感病毒的复制。4 盐酸阿比朵尔的药动学研究大鼠体内药动学研究结果表明该药经口服后迅速吸收进入血液,20min后血浆药物浓度达到峰值,并迅速分布于各个器官和组织中, 肝脏中的药物浓度最高，按照药物浓度递减顺序排列，依次为胸腺、 肾、脑，大脑中发现该药物的存在表明它可以通过血脑屏障，在48h内 近4%的药物以原形排出,其中随粪便排出的大约为38%,从尿中排出 的原形药物量仅为。AH生物半衰期约为2h,绝对生物利用度较低%), 药效维持时间短，一日需给药4次。杨汉煜等12用HPLC法测

6、定人血 浆中阿比朵尔的含量，并研究20名健康男性志愿者口服200mg盐酸阿 比朵尔胶囊后的药物动力学，主要药动学参数为:t max 土 h,Cmax(408 土 167)ug/L, t1 /2 土 h，AUC0-1(2 641土 1 024)ug h L- 1，AUC0- g(2 751 土 1 198)ughL- 1。孙颖光等13测定了人血浆中的 阿比朵尔，结果符合一级消除药动学的二室模型Ming-YanLiu等14 等采用单剂量(200mg)随机交叉实验，比较了阿比朵尔胶囊和片剂在 中国健康男性志愿者体内的药代动力学特性和生物学等效性，结果均 符合国家药品监督管理局的要求。YuyaWang

7、15 等，通过对口服阿比朵尔胶囊后人的尿样进行定性 分析，利用离子阱质谱碎裂信息，鉴定出了原药及17种代谢物，并对 原药和代谢物的多级质谱图进行了分析，总结了此类化合物的断裂规 律。5 临床研究王孟昭等16采用随机、双盲和安慰剂对照的多中心临床试验设 计，验证盐酸阿比朵尔在中国自然获得流行性感冒受试者中的临床疗 效并观察其安全性和耐受性，建议盐酸阿比朵尔在流感发病后的早期 使用可以缩短疾病的持续时间，减轻症状的严重程度，且安全性和耐 受性好，适合在临床上推广使用。刘宏博等17用多中心随机双盲平 行对照试验设计,研究盐酸阿比朵尔片(抗感冒药)治疗流行性感冒的 疗效和安全性,研究结果显示,盐酸阿比

8、朵尔抗病毒临床疗效较好,药 物不良反应发生率较低,使用方便,安全可靠。6 耐药性和毒性研究IrinaLeneva18等让流感病人每次服用盐酸阿比朵尔200mg,每 日3次，连用5d后,从该病人身上分离流感病毒，在MDCK上培养，用 ELASA方法测定细胞活性，其半数抑制浓度为7. 012. 5 u g/mL, 与刚从实验室分离出来的半数抑制浓度相接近,从而显示盐酸阿比朵 尔连用5d后没产生耐药性。周一平等19研究了盐酸阿比朵尔不同 剂量对大鼠的致畸作用和胚胎毒性，高剂量(1 000mg/kg d)表现出对 母鼠和胎鼠的毒性作用,但无致畸作用，330/kg 为大鼠的安全剂量。 同时，他们还阿比朵

9、尔对大鼠的长期毒性，结果显示大鼠口服阿比朵 尔4周，1 200mgkg- 1对大鼠生长产生可逆性抑制作用。陈奇有等 20观察灌胃给药给予盐酸阿比朵尔(10,50和250mg kg- 1)对小鼠 大体行为、翻正反射等的影响;灌胃给药给予盐酸阿比朵尔(10，30 和90mg kg- 1)对家兔体温变化的影响;灌胃给药给予盐酸阿比朵尔 (20和80mg kg- 1)对麻醉犬的呼吸频率和幅度、收缩压和舒张压、 T波、sT段和R间期的影响，结果表明小鼠灌胃给药盐酸阿比朵尔 (250mg kg- 1)有协同戊巴比妥钠睡眠诱导作用外，其余指标均无明 显影响，对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统均无影响。7

10、盐酸阿比朵尔制剂研究 代奕21等以MCC和乳糖为辅料制备丸芯，以EudragitR* RL30D为 包衣材料,当包衣液质量分数为20%,TEC质量分数为15%,滑石粉质量 分数为 50%,乳糖质量分数为 5%,包衣增重为 20%时可以制得释药较好 的缓释微丸,结果表明盐酸阿比朵尔缓释微丸体外释药具有明显的缓 释特性,释药规律符合一级释药模型。徐璐等22以盐酸阿比朵尔 为模型药物，以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，以乳糖为填充 剂，以微晶纤维素(MCC)为致孔剂，将盐酸阿比朵尔制成凝胶缓释片， 进行体外释放度试验,结果表明盐酸阿比朵尔亲水凝胶缓释片体外释 药规律良好，符合缓释制剂的要求。

11、张淑芹等23以自制的盐酸阿比 朵尔多层缓释片为实验组，以盐酸阿比朵尔单方片剂为对照组，采用 高效液相色谱法(HPLC )测定两组实验的体内外释放度，计算药动学参 数及相对生物利用度，结果表明，盐酸阿比朵尔多层缓释片与盐酸阿 比朵尔单方片剂比较，峰浓度Cmax显著降低达峰时间Tmax明显后移, 吸收半衰期T1/2ka和消除半衰期T1/2ke明显延长，药效可维持12h 以上，相对生物利用度为%。宋丽洁等24用自身交叉对照单 剂口服盐酸阿比朵尔颗粒剂、干混悬剂和胶囊剂60mg。用高效液相 色谱法检测血浆中盐酸阿比朵尔的浓度，计算3种制剂的药代动力学 参数和相对生物利用度，并进行生物等效性评价，显示三

12、者具有生物 等效性。8 小结 目前，高致病性禽流感和猪流感在世界范围内不断发生，不仅给养殖 业造成巨大的经济损失，还严重威胁着人类的生命安全，因此，研究新 的抗流感药物显得尤为重要。2009年7月30日,武汉大学医学病毒 学研究所、病毒学国家重点实验室杨占秋教授宣布,该所研发出的具 有自主知识产权的新药阿比朵尔类似物，具有抗甲型H 1N 1流感病毒 及其变异品种的作用,该药有望用于甲流病毒感染者的早期治疗。随 着研究与开发的日益活跃，会有越来越多的阿比朵尔类似物被发现和 用于临床，更好地满足人们的健康需要。参考文献:1 邱灵才，陈建新，方炳虎.抗流感及禽流感病毒新药“帕拉米韦”研究进展J.中国

13、兽药杂志,2006,40(60):36- 40.2 宋艳玲，赵燕芳，宫平.盐酸阿比朵尔的合成研究J.中国现代 应用药学杂志,2005,22(9):454- 455.3 张坷良，宫平.1-甲基-2-溴甲基-5-乙酰氧基-6-溴-1H-吲 哚-3-羧酸乙酯J.精细与专用化学品,2007,15(13):14- 16.4 代奕.盐酸阿比朵尔缓释微丸的研究D.沈阳:沈阳药科大 学,2006.5 王孟昭,蔡柏蔷,李龙芸,等.阿比朵尔治疗流行性感冒的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究J.中国医学科学院 学报,2004,26(3):289- 293.6 刘宏博,曲文秀,李胜岐,等.盐酸阿比朵尔片治疗流行性

14、感冒的多中心随机双盲平行对照临床研究J.中国临床药理 学杂志,2006,22(6):403- 405.7 周一平,陈奇有,陈四艳,等.盐酸阿比朵尔对大鼠的致畸胎作用J.癌变.畸变.突变,2006,18(1):26- 28.8 陈奇有,周一平,陈四艳,等.盐酸阿比朵尔安全性药理研究J.中国新药杂志,2006,15(14):1166- 1169.9 代奕,李三鸣,余李敏,等.盐酸阿比朵尔缓释微丸的制备与 体外释药评价J.中国药剂学杂志,2006,4(6):235- 241.10 徐璐,刘洪卓,王齐放,等.盐酸阿比朵尔凝胶缓释片的制备及体外释放度考察J.中国药剂学杂志,2008,6(3):84-90.11 张淑芹,刘志屹,张福明,等.盐酸阿比朵尔多层缓释片的制备及体内外释放度的评价J.吉林大学学报,2009,35(4): 758- 761.12 宋丽洁,封宇飞,李可欣,等.盐酸阿比朵尔颗粒剂、干混悬剂与胶囊剂在健康人体的相对生物利用度J.中国临床药理 学杂志,2007,23(4):292- 295.