氟哌酸合成实验

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1、实验十七 氟哌酸Norfloxacin的合成一、目的要求1. 通过对氟哌酸合成，对新药研制过程有一基本认识。2. 通过对氟哌酸合成路线的比较，掌握选择实际生产工艺的几个基本要求3. 通过实际操作，对涉与到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点 的控制等，进一步巩固有机化学试验的基本操作，领会掌握理论知识。4. 掌握各部中间体的质量控制方法。二、实验原理氟哌酸的化学名为 1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-1-哌嗪基-3- 喹啉羧酸， 1-Ethyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino- linecarboxylic

2、 acid，化学结构式为：C2H5氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末，mp.216220C,易溶于酸与碱，为 溶于水。氟哌酸的制备方法很多，按不同原料与路线划分可有十几种。我国工业生产 以路线一为主。近几年来，许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用，其中以路线二， 即硼鳌合物法收率高，操作简便，单耗低，且质量较好。合成路线如下：路线一：ClClHNO , H SO Cl 4NO2 Fe , HCl_KF , DMSO _ ClClEMMENH2ClClNHNO2COOC2H5C2H5Br-NC HCOOC2H5路线二：NaOH.C2H5HN.NHClHN NNC H25C2H5C2H5HN.,NHD

3、MSO25三、实验方法一3，4-二氯硝基苯的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中，先加入硝酸51 g,水浴冷却下，滴加硫酸79 g,控制滴加速度，使温度保持在50C以下。滴 加完毕，换滴液漏斗，于4050C内滴加邻二氯苯35 g, 40 min内滴完，升温至 60C，反应2 h，静置分层，取上层油状液体倾入5倍量水中，搅拌，固化，放 置30 min，过滤，水洗至pH 67，真空干燥，称重，计算收率。注释：1. 本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行，并可以增加被硝化 物的溶解度；硝酸生成no2+，是硝化剂。2此硝化反应需达到40C才能反应，低于此温度，滴加混酸会导致大

4、量混 酸聚集，一旦反应引发，聚集的混酸会使反应温度急剧升高，生成许多副产物， 因此滴加混酸时应调节滴加速度，控制反应温度在 4050C。3. 上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应，如要得到较纯的产品, 可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。4. 3，4-二氯硝基苯的mp.3941C，不能用红外灯或烘箱干燥。思考题：1. 硝化试剂有许多种，请举出其中几种并说明其各自的特点。2. 配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去？为什么？3. 如何检查反应是否已进行完全？二 4-氟-3-氯-硝基苯的合成在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ，加入3， 4-二氯硝基苯40 g、无水二甲亚

5、砜73 g、无水氟化钾23 g,升温到回流温度 194198C，在此温度下快速搅拌11.5 h,冷却至50C左右，加入75 mL水， 充分搅拌，倒入分液漏斗中，静置分层，分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置， 进行水蒸气蒸馏，得淡黄色固体，过滤，水洗至中性，真空干燥，得4-氟-3-氯- 硝基苯。注释：1. 该步氟化反应为绝对无水反应，一切仪器与药品必须绝对无水，微量水 会导致收率大幅下降。2. 为保证反应液的无水状态，可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜，将反应液 中的微量水分带出。3. 进行水蒸气蒸馏时，少量冷凝水就已足够，大量冷凝水会导致4-氟-3-氯- 硝基苯固化，堵塞冷凝管。思考题：1. 请指出

6、提高此步反应收率的关键是什么。2. 如果延长反应时间会得到什么样的结果？3. 水溶液中的二甲亚砜如何回收？（三） 4-氟-3-氯-苯胺的制备在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5 g、水173 mL、 氯化钠4.3 g、浓盐酸2 mL,搅拌下于100C活化10 min,降温至85C，在快速 搅拌下，先加入4-氟-3-氯-硝基苯15 g，温度自然升至95 C, 10 min后再加入 4-氟-3-氯-硝基苯15 g,于95C反应2 h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏，馏出液 中加入冰，使产品固化完全，过滤，于30 C下干燥，得4-氟-3-氯-苯胺，mp.4447C。注释：1. 胺的制

7、备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该 法原料便宜，操作简便，收率稳定，适于工业生产。2. 铁粉由于表面上有氧化铁膜，需经活化才能反应，铁粉粗细一般以60目 为宜。3. 由于铁粉密度较大，搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀，会在烧瓶下部结块， 影响收率，因此该反应应剧烈搅拌。4. 水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速，防止 4-氟-3-氯-苯胺固化，堵塞冷凝管。5. 4-氟-3-氯-苯胺的熔点低4043C故应低温干燥。思考题：1. 此反应用的铁分为硅铁粉，含有部分硅，如用纯铁粉效果如何？2. 试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂，并简述各自特点。3. 对于这步反应如何检测其反应终点？4. 反

8、应中为何分步投料？5. 请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法，并简述各自优缺点。四乙氧基次甲基丙二酸二乙酯EMME的制备在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中，加入原甲酸三乙 酯78 g, ZnCl20.1 g，搅拌，加热，升温至120C，蒸出乙醇，降温至70C，于 7080C内滴加第二批原甲酸三乙酯20 g与醋酐6 g,于0.5 h内滴完，然后升温 到152156C，保温反应2 h。冷却至室温，将反应液倾入圆底烧瓶中，水泵减 压回收原甲酸三乙酯bp.140C, 70C / 5333 Pa冷到室温，换油泵进行减压 蒸馏，收集120140C / 666.6 Pa的馏分，得乙氧基次甲基

9、丙二酸二乙酯。注释：1. 本反应是一缩合反应，ZnCl2是Lewis酸，作为催化剂。2. 减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上，才可进行蒸馏操作，真空度小，蒸馏温度高，导致收率下降。3. 减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏，收集140150C的沸点馏 分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。思考题：1. 减压蒸馏的注意事项有哪些？不按操作规程做的后果是什么？2. 本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外，还有那些可以替代？五7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯环合物的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺 15 g、EMME 24 g,快速

10、搅拌下加热到120C，于120130C反应2 h。放冷至室温， 将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80 mL,加热到260270C，有大量乙醇 生成，回收乙醇反应30 min后，冷却到60C以下，过滤，滤饼分别用甲苯、丙 酮洗至灰白色，干燥，测熔点，mp.297298C，计算收率。注释：1. 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则 会导致 EMME 分解。2. 环合反应温度控制在260270C，为避免温度超过270C，可在将要达到 270 C时缓慢加热。反应开始后，反应液变粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。3. 该环合反应是典型的 Could-Jacobs 反应，考虑苯

11、环上的取代基的定位效 应与空间效应， 3-位氯的对位远比邻位活泼，但也不能忽略邻位的取代。反应条 件控制不当，便会按下式反应形成反环物：为减少反环物的生成，应注意以下几点：a.反应温度低，有利于反环物的 生成。因此，反应温度应快速达到260C，且保持在260270C。b.加大溶剂用 量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲，采用溶剂与反应物用量比为 3:1 时比较合适。 c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时，会减少反环物的生成，但价格昂 贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。思考题：1. 请写出 Could-Jacobs 反应历程，并讨论何种反应条件有利于提高反应收 率。2. 本反应为高温反应，试举出

12、几种高温浴装置，并写出安全注意事项。六1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯乙基物制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL 四颈瓶中，加入 环合物25 g、无水碳酸钾30.8 g、DMF 125 g，搅拌，加热到70C，于7080C 下，在4060 min内滴加溴乙烷25 g。滴加完毕，升温至100110C，保温反应 68 h，反应完毕，减压回收70-80%的DMF，降温至50C左右，加入200 mL 水，析出固体，过滤，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重结晶。注释：1. 反应中所用 DMF 要预先进行干燥，少量水分对收率有很大影响，所用无 水碳酸钾需炒

13、过。2. 溴乙烷沸点低，易挥发，为避免损失，可将滴液漏斗的滴管加长，插到 液面以下，同时注意反应装置的密闭性。3. 反应液加水是要降至50C左右，温度太高导致酯键水解，过低会使产物 结块，不易处理。4. 环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡，反应后可得到少量乙基化合物， 该化合物随主产物一起进入后续反应，使生成6-氟-1， 4-二氢-4-氧代 7-1-哌嗪 基喹啉简称脱羧物，成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂，O-乙 基产物生成量不一样，采用 BrEt 时较低。51. OH-2. H+HHN .NHHN .NFNH5. 滤饼洗涤时要将颗粒碾细，同时用大量水冲洗，否则会有少量K2CO3残 留

14、。6. 乙醇重结晶操作过程：取粗品，加入 4 倍量的乙醇，加热至沸，溶解。 稍冷，加入活性炭，回流10 min，趁热过滤，滤液冷却至10C结晶析出，过滤, 洗涤，干燥，得精品，测熔点（mp.144145C）。母液XX有部分产品，可以浓 缩一半体积后，冷却，析晶，所得产品亦可用于下步投料。思考题：1. 对于该反应，请找出其它的乙基化试剂，略述优缺点。2. 该反应的副产物是什么？简述减少副产物的方法。3. 采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用？4. 如减压回收 DMF 后不降温，加水稀释，对反应有何影响？七1-乙基-7-氯-6-氟-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸水解物的制备在装有搅拌器、冷

15、凝器、温度计的三颈瓶中，加入20 g乙基物以与碱液由 氢氧化钠5.5 g和蒸馏水75 g配成加热至95100C，保温反应10 min。冷却 至50C，加入水125 mL稀释，浓盐酸调pH 6，冷却至20C,过滤，水洗，干 燥，测熔点若熔点低于270C，需进行重结晶计算收率。注释：1. 由于反应物不溶于碱，而产品溶于碱，反应完全后，反应液澄清。2. 在调pH之前应先粗略计算盐酸用量，快到终点时，将盐酸稀释，以防加 入过量的酸。3. 重结晶的方法：取粗品，加入5倍量上步回收的DMF，加热溶解，加入 活性炭，再加热，过滤，除去活性炭，冷却，结晶，过滤，洗涤，干燥，得精品 思考题：1. 水解反应的副产

16、物有几种，带入下一步会有何后果？2. 浓盐酸调 pH 值快到 6 时，溶液会有何变化？为什么？八氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的150 mL三颈瓶中，投入水解物10 g、 无水哌嗪13 g、吡啶65 g,回流反应6 h,冷却到10C，析出固体，抽滤，干燥， 称重，测熔点， mp.215218C。将上述粗品加入100 mL水溶解，用冰醋酸调pH 7,抽滤，得精品，干燥， 称重，测熔点，mp.216220C，计算收率和总收率。注释：1. 本反应为氮烃化反应，注意温度与时间对反应的影响。2. 反应物的 6 位氟亦可与 7 位氯竞争性地参与反应，会有氯哌酸副产物生 成，最多可达 25%。

17、思考题：1. 本反应中吡啶有哪些作用，并指出本反应的优缺点。2. 用水重结晶主要分离什么杂质？设计出几种其他的精制方法，并于本法比较。3. 通过本实验编制一份工艺操作规程与工艺流程，并对本工艺路线作一评 价。4. 做一 X本产品的红外光谱与核磁共振氢谱图，并进行解析。九硼鳌合物的制备在装有搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入氯化 锌、硼酸3.3g与少量醋酐醋酐总计用量为17 g，搅拌，加热至79C，反应 引发后，停止加热，自动升温至120C。滴加剩余醋酐，加完后回流1 h冷却， 加入乙基物10 g ,回流2.5 h冷却到室温，加水，过滤，少量冰乙醇洗至灰白 色，干燥，测

18、熔点，mp.275C分解。注释：1硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯，此反应到达79C临界点时才开始反 应，并释放出大量热，温度急剧升高。如果量大，则有冲料的危险，建议采用 250 mL以上的反应瓶，并缓慢加热。3.由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度，为避免产品损失，最后洗涤时，可 先用冰水洗涤，温度降下来后，再用冰乙醇洗涤。思考题：1. 搅拌快慢对该反应有何影响？2. 加入乙基物后，反应体系中主要有那几种物质？十氟哌酸的制备在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中，加入鳌合物10 &无水哌 嗪8 &二甲亚砜DMSO30 g于110C反应3 h冷却至90C,加入10% NaOH 20 mL,回流2

19、h冷至室温，加50 mL水稀释，用乙酸调pH 7.2过滤，水洗, 得粗品。在250 mL烧杯中加入粗品与100 mL水，加热溶解后，冷却，用乙酸 调pH 7,析出固体，抽滤，水洗，干燥，得氟哌酸，测熔点，mp.216220Co 注释：1硼鳌合物可以利用4位羰基氧的p电子向硼原子轨道转移的特性，增强 诱导效应，激活7-Cl钝化6-F,从而选择性地提高哌嗪化收率，能彻底的防止 氯哌酸的生成。2. 由于氟哌酸溶于碱，如反应液在加入NaOH回流后澄清，表示反应已进 行完全。3. 过滤粗品时,要将滤饼中的乙酸盐洗净,防止带入精制过程,影响产品的质量。思考题：1. 试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。2. 从该反应的特点出发，选择几种可以替代 DMSO 的溶剂或溶剂系统十一结构确证1. 红外吸收光谱法、标准物 TLC 对照法。2. 核磁共振光谱法。