降血脂药物PPT课件

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1、降血脂药物降血脂药物(Antihyperlipidemic Agents)第一节 前言 第二节 HMG CoA还原酶抑制剂 第三节 纤维酸衍生物 第四节 其它降血脂药物 高血脂症指血液中指血液中胆固醇胆固醇或或甘油三酯甘油三酯增加增加，或，或脂脂蛋白蛋白增加增加高血脂症的分类高血脂症的分类高胆固醇血症高胆固醇血症 HMG CoA(羟甲基戊二酰辅酶A)还原酶抑制剂类药物高甘油三酯血症高甘油三酯血症 纤维酸衍生物类药物混合型高血脂症混合型高血脂症药物发现及临床药物HCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3

2、OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOH OOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3 NOOOHOHF Ca2+Ca2+Ca2+Na+NFONHCH3CH3OOOHOH Ca2+NCH3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛 伐 他 汀 (simvastatin)普伐 他 汀 RRRRRR美 伐 他 汀 (mevastatin)1976年青 霉菌(Penicillium citricum)培 养 液抑 制 HMG CoA 还 原酶降 低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床 土曲 霉菌(Aspergill

3、us terreus)培 养 液1987年,第 一 个上 市 药 物 1989年,药 效 比 洛 伐 他 汀 增 强 一 倍222(atorvastatin calcium)(rosuvastatin calcium)(pitavastatin calcium)RRSRSR(fluvastatin sodium)RS(pravastatin sodium)氟 伐 他 汀 阿 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 剂 量:20-80mg剂 量:20-80mg剂 量:20-40mg剂 量:20-80mg剂 量:10-80mg剂 量:10-80mg剂 量:1-2mg自 营诺 卡菌(Noca

4、rdia autotrophica)培 养 液洛 伐 他 汀 2西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium)剂 量:0.2-0.8mg与 吉 非贝齐 合 用发 生 横纹 肌溶 解 症2001年 8月 ，被撤 销作用机制作用机制酶的竞争性抑制剂抑制了内源性胆固醇的合成刺激LDL受体将血液中的LDL转运到肝脏中，降低血清LDL含量OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制剂还原酶抑制剂构效关系OHOCH3OHSCoAOOMOOHOH碳链母环HMG CoAstatins母环碳链侧链侧链的结构改造3,5-二羟基戊酸或其内酯基是药效团，

5、手性碳原子绝对构型需与洛伐他汀的构型一致，手性碳原子立体构型(3R,5S)和(3R,5R)氟伐他汀为反式异构体，(3R,5S)型有药理活性，(3S,5R)无药理活性开环形式的活性比内酯好OHOHCOOMOOOH碳链母环碳链母环12345药物发现及临床药物HCH3CH3OOOOHOCH3CH3HCH3CH3OOOOHOCH3CH3CH3HCH3OHOOCH3CH3OOOHOHNa+HCH3OOOOHOCH3CH3NFONHCH3CH3OOOHOH OOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3 NOOOHOHF Ca2+Ca2+Ca2+Na+NFONHCH3CH3OOOHOH Ca2+NCH

6、3CH3OOOHFOH(lovastatin)辛 伐 他 汀 (simvastatin)普伐 他 汀 RRRRRR美 伐 他 汀 (mevastatin)1976年青 霉菌(Penicillium citricum)培 养 液抑 制 HMG CoA 还 原酶降 低 狗 和 猕 猴 的 血浆 胆固 醇水 平狗 试 验 中 引 起 肠 形 态 学,停 止临 床 土曲 霉菌(Aspergillus terreus)培 养 液1987年,第 一 个上 市 药 物 1989年,药 效 比 洛 伐 他 汀 增 强 一 倍222(atorvastatin calcium)(rosuvastatin calc

7、ium)(pitavastatin calcium)RRSRSR(fluvastatin sodium)RS(pravastatin sodium)氟 伐 他 汀 阿 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 匹 伐 他 汀 剂 量:20-80mg剂 量:20-80mg剂 量:20-40mg剂 量:20-80mg剂 量:10-80mg剂 量:10-80mg剂 量:1-2mg自 营诺 卡菌(Nocardia autotrophica)培 养 液洛 伐 他 汀 2西 立 伐 他 汀 钠(Cerivastatin sodium)剂 量:0.2-0.8mg与 吉 非贝齐 合 用发 生 横纹 肌溶 解 症2001

8、年 8月 ，被撤 销连接链的结构改造必须两个碳连接 增加或减少活性下降CH2CH2,CH=CH,有活性CC或OCH2没有活性CH=CH，trans-活性优于cis-活性结论：碳链可以是CH2CH2,CH=CHO H O HC O O M碳链母 环HCH3OOOOHOCH3CH3Mevastatin 母环结构改造母环结构改造六氢萘环不是必需基团六氢萘环不是必需基团对氟苯基和异丙基或环对氟苯基和异丙基或环丙基等基团有利于亲合丙基等基团有利于亲合力力肝脏肝脏 选择性地抑制肝选择性地抑制肝脏脏HMG CoA还原酶，还原酶，减少副作用减少副作用药物脂溶性越好，越能通过被动扩散透过肝细胞膜，使药物有选择性

9、地聚集在肝脏OHOHCOOM碳链母环HCH3CH3OOOOHOCH3CH3NCH3CH3OOOHFOHNa+NFONHCH3CH3OOOHOHOOOHOHNNFCH3CH3NCH3SOOCH3NOOOHOHF氟伐他汀钠第一个全合成的HMG CoA还原酶抑制剂消旋体cis上市,3R,5S有药理活性,3S,5R无药理活性1994年胶囊上市，2001年缓释片剂上市适应症:饮食调节无效的原发性高胆固醇血 症,作为饮食和运动的辅助疗法 NCH3CH3FOHOHCOONa+-第三节 纤维酸衍生物肯定：降低LDL，可减少发生冠心病的危险，但TG也是冠心病的独立危险因子TG升高，冠心病临床事件及其死亡率显著增

10、加强调有冠心病危险的病人需检查脂蛋白谱和甘油三酯丰富的脂蛋白(TRL)残粒纤维酸衍生物又叫苯氧乙酸类或贝特类显著的降低TG和升高HDL降低TG达2050%，升高HDL达1035%，并可增强LDL对氧化的抵抗力被建议用作治疗高甘油三酯血症的一线药物。临床药物：临床药物：CH3CH3OCH3CH3OHOClOCH3CH3OOCH3OCH3CH3OHONHOClOCH3CH3OOOClCH3CH3OCH3CH3OHOClCl吉 非贝齐(Gemfibrozil)氯 贝 特(Clofibrate)非诺 贝特(Fenofibrate)苯 扎 贝 特(Bezafibrate)环 丙贝 特(Ciprofibr

11、ate)纤维酸衍生物分子作用机制纤维酸衍生物分子作用机制 1996年，Schoonjans 等提出纤维酸衍生物是核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)的激动剂第四节 其它降血脂药物乙酰胆固醇乙酰转移酶（乙酰胆固醇乙酰转移酶（ACAT）抑制剂）抑制剂 微粒体甘油三酯转移蛋白（微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂）抑制剂多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类胆固醇吸收抑制剂：胆固醇吸收抑制剂：依替米贝依替米贝(Ezetimibe)胆酸螯合剂：考来烯胺胆酸螯合剂：考来烯胺(Cholestyramine)烟酸烟酸(Nicotinic Acid)胆固醇酯转移蛋白（胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂）抑制剂

12、胆酸螯合剂胆酸螯合剂是阴离子碱性交换树脂是阴离子碱性交换树脂临床药物：考来烯胺临床药物：考来烯胺、考来替泊考来替泊 等等适应症：适应症：高胆固醇血症高胆固醇血症 对高甘油三酯血症无效对高甘油三酯血症无效作用机制：作用机制：吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环吸附肠内胆酸，阻断胆酸的肝肠循环胆固醇胆固醇7-羟化酶羟化酶上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝上调，增加胆固醇转化为胆酸。使肝细胞中胆固醇需求增加，增加细胞中胆固醇需求增加，增加LDL受体表达，这些补偿受体表达，这些补偿性作用可增加血中性作用可增加血中LDL的消除率，降低的消除率，降低LDL评价：评价：TC作用是公认的，但剂量大作用是公认的，但剂

13、量大(330 g/d)副作用大，患者不易耐受副作用大，患者不易耐受 烟酸烟酸(Nicotinic Acid)属于B族维生素小剂量可升高HDL，并降低TG，但对LDL没有影响大剂量(2-3 g/d)对所有的脂质和脂蛋白都有作用是最有效的升高HDL药物，已被建议作为治疗高胆固醇血症的一线药物评价：副反应多，耐受性不好，患者难以忍受烟酸一般不单独使用，而是与其它药物如他汀类药物合用，烟酸和洛伐他汀的复方制剂（Nicostatin）已被FDA批准上市 胆固醇酯转移蛋白胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂抑制剂 CETP的功能是将胆固醇酯从HDL转移到VLDL和LDL，并将VLDL所含的TG反向转移到HD

14、L抑制CETP可增加HDL可单独治疗或与他汀类药物联合治疗Torcetrapib(CP-529414)处于期临床阿托伐他汀/Torcetrapib的复方制剂处于期临床研究胆固醇吸收抑制剂：依替米贝胆固醇吸收抑制剂：依替米贝(Ezetimibe)适应症：治疗高胆固醇血症可单独治疗或与他汀药物联合治疗不通过CYP 450系统进行代谢，严重不良事件发生率与安慰剂相近NOFFOHOH2002年 底上市，10mg 片 剂依替米贝的发现依替米贝的发现NOMeOMeONOOHMeONOMeOOOHOHOHHO2CONOFFOHOH乙 酰辅 酶 A 胆 固 醇 乙 酰转移酶（ACAT，小肠 吸 收 胆 固 醇

15、重 要的 酶）抑 制剂设 计目 的：Sch48461Sch53695构 效 关系 研 究：体 外 对 ACAT作用 较弱 但体 内 可 有 效 的 抑 制胆固 醇的 吸 收Sch48461在 小肠 壁 起 作用，相 和 相 代 谢 形 成 许 多极 性 化合 物 代 谢与 葡 糖苷 酸 结 合 活 性 代 谢 物 1234阻止 其 它 位 点的 代 谢抑 制肠 吸 收 胆 固 醇 是 Sch48461的 33倍依 替 米 贝依替米贝构效关系依替米贝构效关系2-氮杂环丁酮环是保持活性的必需基团4位碳上单取代活性优于双取代4位和3位碳原子的构型为(3R,4S)或(3S,4S)都有活性 N-芳香基团

16、是必需的，但苯基上的取代基对活性影响不大 烃基的链长缩短或延长活性都下降，苯基被烷烃基取代活性也下降 NOOHRFOHR=F,OMe1234必 需 的 立 体 构 型氮 杂 环 丁 酮 是 必 需 基团立 体 构 型 不 是 必 需 的碳 链 是 必 需 的代谢代谢肠道吸收，1-2h达血药浓度，半衰期为22h，80-90通过葡糖苷酸化作用形成活性代谢物 通过肝肠循环反复被运回肠道，延长了在肠内的停留时间被葡糖苷酸化后，95以上活性代谢物存在于肠腔或小肠壁，血液中含量较少 OOHOHOHHO2CONOFFOH活 性 代 谢 物 合成方法合成方法 NOFOFBrLDANOFOFNOFOOFBH3C

17、BSNOFOOHFPd/C,H2NOHFOOHFPd(OAc)2,HClO4-78oC+苯 醌柱 层 析（3R，4S）复方制剂 复方 适应症上市阿托伐他汀钙/磺酸氨氯地平(Atorvastatin calcium/Amlodipine besylate)高血压、心绞痛、血脂异常 2004年1月美国 洛伐他汀/烟酸(Lovastatin/Niacin)降低LDL和TG水平，升高HDL水平2002年1月辛伐他汀/依替米贝(Simvastatin/Ezetimibe)高胆固醇血症2004年墨西哥、德国阿托伐他汀钙/torcetrapib高胆固醇血症期临床胆固醇和甘油三酯代谢途径胆固醇和甘油三酯代谢途

18、径胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂药物：考来烯胺（药物：考来烯胺（Colestyramine，消胆胺）消胆胺）考来替泊（考来替泊（Colostipol，降胆宁）降胆宁）药理作用：药理作用：1血浆血浆TC、LDL-C 2血浆血浆HDL这类药物降TC作用是公认的，但剂量大(330 g/d)，易发生便秘等胃肠道反应，并影响脂溶性维生素的吸收，患者不易耐受。药物代谢及不良反应药物代谢及不良反应药物代谢除普伐他汀之外，细胞色素P450代谢不良反应：肝功能异常和肌肉毒副作用横纹肌溶解主要表现为急性、严重的肌肉组织破坏，伴有肌红蛋白尿和可能出现的肾功能衰竭与环孢霉素、贝特类降血脂药物、大环内酯抗生素、唑类抗真菌药和烟酸等合用，将增加肌肉不良反应的危险 高血脂症的治疗非药物治疗饮食疗法减轻体重、戒烟及运动降血脂药物治疗 HMG CoA还原酶抑制剂纤维酸衍生物其它(胆固醇吸收抑制剂、胆酸螯合剂、烟酸等)