儿童Legg-Calvé-Perthes病预后相关因素的研究进展（全文）

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1、2022儿童Legg-Calve-Perthes病预后相关因素的研究进展（全文）摘要Legg-Calve-Perthes病（Perthes病）是一种儿童时期的特发性股骨头缺血性坏死，随病程进展会出现股骨头变形，最终导致骨性关节炎，其治疗包括手术和非手术治疗，但治疗指征和时机目前仍不明确。深入理解Perthes病的预后因素有助于预判结局，对临床具有重要的指导意义。对2000年以后的PertheS病预后相关文献进行综述将预后因素归纳分类，包括一般因素、疾病因素和干预因素，并依此对相关的研究进展进行总结。一般因素为临床第一时间能够获取的患者特征信息，发病年龄是最明确的预后相关因素，年龄越小，预后越好

2、，68岁是一个重要的分水岭。疾病因素是指通过检查与评估获取的疾病特征信息。首先需要确认改良Waldenstrom分期，早期治疗（碎裂早期前）更能保证预后。其次是疾病程度评估，包括坏死受累程度、股骨头形态改变、股骨头突出程度，病情越严重，预后越差，多数评估指标如Catterall分级、Herring外侧柱分型都是Perthes病晚期的指标。增强MRI或弥散加权成像（diffusion-weightedimage,DWI）-MRI中评估股骨头灌注程度是Perthes病早期预测指标，但还处于初步探索阶段。干预因素即不同的干预方式对预后的影响，包括手术朝E手术、不同非手术方式及不同手术方式的对比。选择

3、手术或非手术治疗主要取决于发病年龄和疾病严重程度，小龄、轻型病例倾向于非手术治疗，但具体指征还存在争议。Legg-Calve-Perthes病（Perthes病），是一种儿童时期的特发性股骨头缺血性坏死，多发生在412岁，发病率0.219.110万1,2。Perthes病最早在1910年由Legg、Calve.Perthes分别报告，1922年Waldenstrom最早观察到其阶段性的影像学改变3,包括坏死、碎裂、修复和愈合四个时期，但至今其具体病因和病理机制仍不明确。Perthes病是一种自限性疾病，随病程进展会出现股骨头变形，最终导致骨关节炎。在Perthes病坏死期，股骨头缺血后出现广泛

4、细胞坏死，钙盐沉积，坏死骨逐渐吸收，被新生的纤维肉芽组织替代，这个过程中股骨头结构强度减弱，超负荷的应力作用会导致股骨头变形4。PertheS病治疗的核心就在于维持或恢复股骨头球形结构，包括非手术和手术方式，但治疗指征和时机并不明确。疾病的预后因素即与结局相关的因素，深入理解Perthes病的预后因素有助于预判结局，对临床具有重要的指导意义。目前已提出许多Perthes病的预后因素，不同的指标及标准给临床医生带来极大困扰。近年来Perthes病预后相关的研究也有许多新进展，传统因素有了新的认识，也有些新的指标提出。因此，结合2000年以后的文献报道，对儿童Perthes病预后相关的研究进展作一

5、综述，对相关因素进行分类归纳，旨在为临床治疗提供指导。一、检索策略本文以“儿童股骨头坏死”或“PertheS病”作为中文检索词，在万方数据、中国知网数据库、中华医学期刊全文数据库进行检索；英文检索式为Legg-Calve-PerthesdiseaseORcoxaplanaORLegg-Calve-PerthesdiseaseORPerthesdisease,在PubMed数据库进行检索。检索时间设定为2000年1月1日至2022年2月1日，重点检索近10年的文献。设定文献纳入标准：期刊论文，meta分析类论文；疾病预后相关因素的研究，不限于自然史观察，包括各种方式干预后的结果相关因素分析；不同

6、治疗方式的对比研究。排除标准：重复文献；文献类型不符,如会议摘要、学位论文、病例报道；未进行因素分析的研究，如描述性综述、预后因素的一致性研究、临床治疗结果的描述性研究等；研究质量不高的文献，存在明显混杂因素，如纳入病例差异性较大、因素分析片面等。依上述方法共检索出文献2018篇应用EndNOte软件排除重复文献467篇，根据筛选标准最终选择纳入55篇，其中包括英文文献51篇，中文文献4篇。二、T殳因素一般因素是指患者本身的特征信息，临床上第一时间就能够获取，如年龄、性别、侧别等。发病年龄是Perthes病中非常重要的预后因素，也有性别和侧别与预后相关的报道。(一)发病年龄发病年龄并非患者首诊

7、年龄，而是出现症状时的年龄。目前已毫无争议，发病年龄越小，预后越好，但各研究中区分预后的年龄分界并不统一。Herring等5和Wiig等6的两个经典的多中心研究中分别以8岁和6岁为界，形成目前最常采用的年龄分界。Herring等5纳入美国38个机构的438例451髓Perthes病，骨发育成熟后以Stulberg分级评估结果，I或口级为优良，发病年龄8岁的优良率明显高于年龄8岁（59%vs.39%zP=0.0001Wiig等纳入挪威28个机构的358例单侧Perthes病，随访5年时以Stulberg分级评估结果,发病年龄6岁较6岁的优良率明显降低（57%vs.39%,P0.001其他一些研究

8、也支持发病年龄68岁是Perthes病预后改变的一个分水岭7,8,9,10。多因素分析结果已确定发病年龄是Perthes病独立的预后相关因素，年龄每增加1岁，结果不良的风险升高1.020-1.445倍6,7,11。Perthes病预后不良的风险升高可能并非随年龄增长而均匀上升，而是在某个年龄段后显著升高。AkSOy等12发现在发病年龄6岁的PertheS病中，9岁的预后不良风险再次明显升高（P0.05Rosenfeld等13回顾164骸发病年龄6岁的Perthes病，骨发育成熟时80%的Stulberg分级结果优良，4岁预后不良风险升高，进一步分析发现夕M则柱A或B型中4岁与4岁的优良率无显著

9、差异（99%vs.93%,P0.05）,而外侧柱分型B/C或C型中4岁的优良率明显下降（84%vs.43%,P=0.002这提示发病年龄与Perthes病中的预后相关性也受疾病严重程度影响。Nguyen等14的一项meta分析研究中校正性别、严重程度、治疗方式后发病年龄6岁的Perthes病结果优良的可能性是6岁的4倍95%Q（2.026,7.32）,P0.001,将外侧柱A/B型或Catterall1/2型定为轻型，反之则为严重型，发病年龄6岁的轻型病例结果优良的可能性是其余病例的1595%CI（7.377,31.937）,P0.0001oGignate等口5也发现仅在夕M则柱分型C型病例中

10、发病年龄与预后相关。Fabry等16的一组发病年龄5岁的PertheS病在骨发育成熟时仅44.5%的得到Stulberg分级结果优良，其中8例接受手术治疗（包括骨盆造盖、股骨外翻、股骨内翻及大转子阻滞术）,15例接受1.5-2年外展支具固定，7例未接受任何治疗，显然其治疗方式比较杂乱。发病年龄越小，预后越好，但并非预后良好的保证，仍然需要进一步结合疾病严重程度的评估给予合适的治疗。（二）侧别普遍认为左侧或右侧Perthes病的预后无明显差异。在Kim等11的研究中右侧PertheS结果不良的风险是左侧的1.577倍95%CXL077,2.454）,P0.05,分析原因可能是右侧多为优势腿,活动

11、程度较大。目前对于双侧发病的Perthes病预后有些新的认识。Wiig等17回顾40例双侧发病、非手术治疗的Perthes病患者，发病模式分为同时发病或序贯发病,序贯发病平均间隔为1.9年（范围0.35.5年），同时发病与单侧Perthes病的预后相似，而序贯发病的预后不良风险升高。Singh等18发现双侧Perthes病较单侧发病年龄更小，病程持续时间更长，但最终的结果无明显差异。双侧Perthes病需要与骨软骨发育异常、内分泌或血液系统疾病引起的股骨头改变鉴别，实际发生率和疾病特点尚需进一步明确。(三)性别普遍认为性别与Perthes病预后无明显相关。仅Herring等的研究中女孩Pert

12、hes病的结果明显差于男孩(P=0.0034),但在亚组分析中，发病年龄0.05),在年龄8岁或夕M则柱B型中性Sll才与预后相关(P0.005X三、疾病因素疾病因素是指通过检查与评估获取的疾病特征信息，如严重程度、形态评估、临床查体等。Perthes病预后相关的疾病因素包括疾病分期、坏死累及范围、股骨头变形程度、股骨头突出程度和骸关节外展受限，近年来在评估方式和判断标准上都有明显进展。(一)疾病分期Perthes病是一种自限性疾病，病程历经坏死、碎裂、修复和愈合共四个时期。JoSePh等19观察610例发病年龄12岁的Perthes病系列X线片影像学改变，在Elizabethtown分期基础

13、上对Perthes病的影像学分期进行改良，主要贡献是将坏死、碎裂和修复期细分为早期和晚期，后被称为改良Waldenstrom分期并被广泛认可，包括坏死早期（Iai坏死晚期（IbI碎裂早期（a碎裂晚期（b修复早期（ma修复晚期（mb）和愈合期。Joseph等20此较185例Perthes病早期（a及以前而99例晚期（b及以后）行股骨近端截骨治疗的结果，以愈合期股骨头球形度（Mose法）作为短期结果，发现早期手术组股骨头是球形的可能性为晚期手术组的16倍95%Q（2.67,103.13）rP0.01oOh等21发现在发病年龄6岁的Perthes病中,坏死期和碎裂期持续时间与预后相关，但由于难以捕捉

14、到分期进展的时刻，所以在计算分期持续时间上存在不确定性。陈雷雷等22的研究结果也提示坏死期治疗较碎裂期治疗的病例结果更好。Perthes病随病程进展存在明显的干预时机，改良Waldenstrom分期是可靠的病程判断标准。Perthes病早期股骨头尚未明显变形，此时手术的目的在于维持良好形态，可称为预防性手术；到晚期股骨头明显变形，此时手术的目的在于重塑股骨头形态，即为挽救性手术20。在PertheS病早期给予干预更能保证良好预后，但早期干预指证还不明确。目前多数评估指标都适用于Perthes病晚期,探讨Perthes病早期的预后相关因素已成为研究热点。（二）坏死受累程度近20年来传统的Catt

15、eraIl分级仍被用于评估股骨头能的坏死受累程度，也有研究提出股骨近端能板受累程度的评估方法，而主要的进展是应用MRl在Perthes病早期评估股骨头雕的血流灌注程度。1 .股骨头甑受累程度传统Catterall分级根据股骨头甑坏死受累范围分为4级，目前已简化为2组，即坏死范围50%(Catterall1/2型)和50%(Catterall3/4型),与预后相关6,11,1417。Wiig等的多中心研究结果显示,股骨头能坏死范围50%的Perthes病中84%在骨发育成熟时Stulberg分级结果优良，而N50%中为44%(P0.001),多因素结果显示坏死50%结局不良的风险是50%的7.7

16、6倍95%Q(2.82,21.37),P0.05),但仍然提示Catterall分级随疾病进展会发生变化。Gigante等16的一组发病年龄39.4岁、非手术治疗的PertheS病中,Cattera11分级与预后无明显相关，其Catterall1/2级中仅66.7%得至(JStulberg分级结果优良，但该研究中并未明确Waldenstrom分期,可能存在早期评估的Catterall分级发生变化的情况。目前认为Catterall分级是适用于Perthes病晚期的预测指标，在早期评估可能失去预测意义。2 .股骨近端甑板受累程度Perthes病中股骨近端能板同样受到累及，有研究采用不同方法评估髓板

17、累及程度并证实其与预后明显相关。deSanctis等23,24在MRITlWI和T2WI的连续冠状面中评估噩板受累程度，分为正常、轻度和重度,正常即无任何累及征象，轻度为2个连续层面甑板受累且范围1/3,重度为2个连续层面能板受累且范围1/3,其结果初步显示该指标与中短期Stulberg分级结果有极强的相关性，但研究中显示不同观察者间一致性一般(Kappa值=0.45Domzalski等25提出在X线片中评估Perthes病髓板累及程度(growthplateinvolvement,GPI),测量方法的一致性很好，其研究中提到正常骨髓与髓板交界呈现一条硬化带，该硬化带模糊或消失即判断为爵板受累

18、，正位和侧位中能板受累宽度占整体髓板宽度的比例乘积即为GPI1研究结果显示手术治疗GPkO.25时预示术后结果良好预测Stulberg分级结果优良的敏感度和特异度分别为93.2%和IoO%,该研究中还发现GPI会随疾病进展逐渐升高。Park等26在Perthes病碎裂晚期以前评估GPI,当GPkO.25时71.4%在骨发育成熟时Stulberg分级结果优良，而0.25时仅为26.3%(P=0.0023 .股骨头能灌注程度有研究使用弥散加权成像(diffusion-weightedimage,DWI)或增强MRI来评估股骨头髓的血流灌注程度。Baunin等2刀在单侧、坏死期或碎裂期的Perthe

19、s病的DWI-MRI中，以股骨近端干髓端和骨甑内表观扩散系数(叩Parentdiffusioncoefficient,ADC)来反映血流灌注程度，发现患侧ADC均明显高于健侧，以碎裂晚期外侧柱分型为短期结果,B/C或C型为不良结果初步显示若干能端ADO1.63则预后不良风险升高。随后Gracia等28报告27例随访5.28.4年的中期结果，发现Perthes病坏死期时股骨近端干甑端ADC与最终Stulberg分级结果明显相关，若ADC1.63则预示结果不良。Yoo等29的短期随访结果显示，Perthes病早期干能端ADC较健侧增加超过45%预示结果不良。Du等30首次报告在Perthes病早期

20、以增强MRI中股骨头甑中强化范围来评估血流灌注程度，并发现其与随访2年的短期结果呈中等相关（r=-0.56,P=SOlO）,而在非手术治疗的病例中相关性更强（r=-0.79,P=0.006Kim等31也进行了相关的初步研究，以碎裂晚期的Herring外侧柱分型为短期结果，其研究发现股骨头船外侧柱较全头甑的灌注程度与预后相关性更强，在Perthes病早期外侧柱灌注之90%到碎裂晚期是外侧柱A型的可能性是B或C型的72倍，而灌注55%时外侧柱C型的可能性是A或B型的33倍。Yoo等29同样是一个短期随访，结果显示Perthes病早期若股骨头噩灌注程度较健侧降低37%以上预示股骨头畸形风险升高。张华

21、东等32也初步确认了Perthes病早期增强MRI中股骨头灌注程度与预后的相关性。当前研究中DWI-MRI或增强MRI中评估股骨头能灌注程度的一致性均良好，但都处于初步研究阶段，仍需要进一步随访。（三）股骨头变形程度Perthes病的治疗核心是在愈合期后获得球形的股骨头结构,疾病进展期时股骨头变形程度直接与预后相关。目前，股骨头变形程度评估主要体现在外侧柱高度、骨髓高度或球形度，其中以外侧柱高度丢失程度与预后的相关性研究最为广泛。1 .夕M则柱分型近20年来，仍然有大量研究继续证实夕M则柱高度丢失程度与Perthes病的预后显著相关6,8,10,11,33,34,35,36。传统外侧柱分型根据

22、患侧与健侧的股骨头夕恻柱高度比分为A型100%BM50%取C型50%）OHerring等34在原外侧柱分型的基础上增加了B/C交界型其形式包括：外侧柱碎裂带缩窄（23mm）但高度50%;外侧柱仅有少量骨性结构但高度50%;外侧柱高度=50%,该改良分型的组内和组间一致性均良好，A型、B型、B/C型和C型骨发育成熟后Stulberg分级结果优良的比例依次为100%,67%、28%和12%（P0.0001）,B/C交界型是对原B型的预后风险再分层。Lee等35进一步将夕M则柱分型C型分为Cl型（高度丢失75%）和C2型（高度丢失75%）,Cl型在骨发育成熟时Stulberg分级结果优良率显著高于C

23、2型62%vs.11%P=0.002Kim等36根据碎裂部分所在区域，分为中央型、内侧-中央型和外侧中央型共三种碎裂模式，结果显示碎裂模式并不能在夕M则柱分型的基础上提供有用的预测信息。L叩Pin等37发现夕M则柱分型随疾病进展会逐渐改变,而在发病7个月后分型结果不再变化。Kim等11的研究中也发现外侧柱C型的比例从发病初期到晚期由10%增加为60%外侧柱分型随疾病进展而改变，因此其与预后的相关性也应基于具体分期。目前认为外侧柱分型是适用于Perthes病晚期的预后因素，但若在早期即外侧柱C型已能预示结果不良。2 .骨甑高度改变骨髓商数(epiphysealquotient,EQ)是Tsuch

24、ida等38提出的评估股骨头骨甑高度改变的指标在MRI中测量患侧和健侧的股骨头髓软骨高度和宽度,EQ定义为患侧和健侧的高度宽度比乘以100,26例单侧Perthes病平均每6个月行MRI检查评估EQ,平均随访80个月，末次随访Stulberg分级结果不良组的EQ随疾病进展呈现显著下降,而结果优良组无明显改变，发病6个月内EQ0.95,骨发育成熟时Stulberg分级I/口视为球形股骨头以DI0.3预测非球形股骨头的敏感性80%、特异性81%。但Shah等40对DI测量一致性与预后的相关性提出质疑。Siddesh等41在Perthes病愈合期评估股骨头畸形评分（sphericitydeviati

25、onscore,SDS）,SDS即为正侧位上股骨头最大和最小匹配圆的半径差之和，SDS20%是股骨头畸形愈合的危险因素。在Perthes病早期评估可能是一些研究中发现股骨头突出程度与预后无明显相关的原因6,9。张华东等42发现在X线中到碎裂期才能观察到Perthes病股骨头突出程度相对于健侧明显增加而MRI中在坏死期已发现股骨头突出程度明显增加。有研究发现MRI中能臼盂唇方向水平或向上23、股骨头外侧突出4mm16预示结果不良，都是反映股骨头突出程度增加。股骨头外移指数同样是适用于Perthes病晚期的预后评估指标，突出征阳性（20%）是预后不良的危险因素。Perthes病早期MRI中评估的股

26、骨头突出程度与预后的相关性还需进一步研究。（五）髓关节外展受限Perthes病患者多存在髓关节外展受限。El-Harbiti等43对192例199髓Perthes病患者资料进行分析，首诊时患侧骸关节外展平均为39。，以碎裂晚期外侧柱分型为短期结果，坏死期时能关节外展角度与预后明显相关。Nakamura等33在一组发病年龄6岁的Perthes病中也发现，若治疗前髓关节外展30。，骨发育成熟后Stulberg分级结果不良的风险显著升高。Perthes病患者的功能受限可通过牵引或理疗来改善。四、干预因素治疗能够改变疾病的预后，而不同的治疗方式可能产生不同的结果。近20年有大量关于Perthes病非手

27、术或手术治疗的对比研究，手术治疗主要是骨盆或股骨的包容性手术，不包括钻孔减压或骨盆撑开截骨等手术方式。（一）非手术与手术治疗Perthes病选择手术还是非手术治疗一直是重要的临床问题。一些研究中两者治疗结果相近，另一些研究则发现手术治疗比非手术治疗的结果更好。导致分歧的原因主要是疾病状况不同，主要体现在发病年龄和疾病严重程度上。手术和非手术治疗结果相近的疾病状况包括发病年龄6岁6,14,44,45,46、发病年龄8岁5,47或9岁48、发病年龄6岁中Catte司分级1/26、发病年龄68岁中Catterall分级3/449、发病年龄610岁中Catterall3级或外侧柱B型50、发病年龄8岁

28、中外侧柱C型5,手术治疗结果更好的疾病状况包括发病年龄6岁14,45、发病年龄6岁中Catterall3/4级、发病年龄6中岁中CatteraIl4级或外侧柱C型50、发病年龄8岁中外侧柱B或B/C型、发病年龄8岁中夕恻柱B/C或C型51。综上，发病年龄小、疾病程度轻的Perthes病手术和非手术治疗结果均好，发病年龄大、疾病程度较重的手术治疗结果更好，而发病年龄大、疾病程度很重的治疗效果均差，存在争议的是发病年龄和疾病程度的界定。在校准发病年龄、疾病严重程度后，手术治疗结果明显优于非手术治疗11,52。Singh等53的一组发病年龄7岁的Perthes病中，5岁行非手术治疗，而57岁行手术治

29、疗，两组治疗结果无明显差异，提示手术治疗可能降低了年龄增长引起的预后不良风险。Osman等54采用手术和非手术治疗发病年龄8岁的Perthes病,最终仅19%获得球形股骨头其中多数为晚期（修复期1严重型病例（Catterall3/4级、夕M则柱C型），提示常规包容手术治疗对大龄、晚期、严重型病例治疗仍存在局限性。（二）不同非手术治疗方式非手术治疗主要包括免负重、功能性理疗及非手术包容。PeCk等55对一组发病年龄612岁的早期Perthes病行免负重外展支具和对症不限负重治疗，支具组发病年龄更大，以随访2年后的股骨头球形度（DI和SDS）作为短期结果，免负重支具组结果明显更好。尽管有研究提示免

30、负重、外展包容并非必需6,11,56,但从理论来说,应坚持限制负重、外展包容的非手术治疗策略，以最大程度确保股骨头的球形结构。（三）不同包容手术治疗方式包容性手术治疗包括骨盆截骨、股骨截骨或两者联合，目的均是使股骨头被骸臼充分包容。Kim等11的多中心研究结果显示，骨盆截骨和股骨近端内翻截骨治疗Perthes病的结果无明显差异。Nguyen等14的meta分析显示校正疾病严重程度后，发病年龄6岁的Perthes病行骨盆或股骨截骨治疗的结果无明显差异，但6岁的Perthes病骨盆截骨治疗结果优良是股骨截骨的5.2倍95%Q（Lo21,26.471）,P=0.034o还有研究对比股骨内翻截骨和骨盆

31、Salter截骨5刀、股骨内翻截骨联合骨盆Salter截骨和骨盆三联截骨58、骨盆三联截骨和骨盆内移截骨59治疗Perthes病的结果，最终Stulberg分级结果均无明显差异。通过不同的手术方式实现股骨头满意包容，最终股骨头形态上差异可能不明显，但存在手术并发症的差异，如股骨内翻截骨后双下肢不等长、臀中肌无力、手术瘢痕、骰内翻等问题57,58,骨盆三联截骨后坐骨不愈合、Y型软骨早闭的问题58。综上所述，众多Perthes病预后相关因素，既有争议，又有共识。通过分类归纳，将预后因素分为一般因素、疾病因素和干预因素，在临床中可按此逐步评估。一般因素中发病年龄是公认的预后因素，年龄越小，预后越好，

32、68岁是一个重要的分水岭。疾病因素首先需要明确改良Waldenstrom分期，早期治疗（碎裂早期前）更能保证良好预后。随后是评估疾病严重程度，病情越重,预后越差。而相关的评估指标T殳均有适用的疾病时期常用的Catterall分级、Herring外侧柱分型都是Perthes病晚期指标，增强MRI或DWI-MRI评估股骨头甑灌注程度是可用于Perthes病早期的预测指标，但还处于初步探索阶段。选择手术或手术治疗主要取决于发病年龄和疾病严重程度，小龄、轻型病例倾向于非手术治疗，大龄、较重型病例手术治疗结果更好，而大龄、严重性病例需要探索新的治疗方法，但具体的治疗指征还存在争议。理解Perthes病的预后因素能够为临床治疗提供指导，仍需要更多高质量的研究去探讨，而治疗方式的规范化是前提。