利伐沙班(已整理)

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1、利伐沙班片【性状】本品为红色薄膜衣片。【】一、用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，预防（VTE） （深静脉血栓DVT和肺栓塞PE）形成。二、预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓 塞，降低冠状动脉综合症复发的风险。【用法用量】一、口服利伐沙班10mg，每日1次。二、如伤口已止血，第一次用药应于术后6-10小时之间进行。3、医治疗程长短依据每一个患者发生栓塞事件的风险而定，即 由患者所同意的骨科手术类型而定。（1）同意髋关节大手术者，推荐一个医治疗程为服药5周。（2）同意膝关节大手术者，推荐一个医治疗程为服药2周。4、发生漏服1次用药，患者应当即服用利伐沙班，并于第二天 继续天天

2、服药1次。五、服药不受进食阻碍，患者可在进餐时服用，也可单独服 用。【禁忌】一、对利伐沙班或片剂辅料过敏者禁用；二、有临床明显活动性出血者禁用；3、有凝血异样和临床相关出血风险的肝病患者禁用；4、妊妇及哺乳期妇女禁用。【儿童用药】缺乏平安性和疗效数据，不推荐用于18 岁以下青青年或儿童。 【老年患者用药】对老年患者（65 岁）无需调整剂量。 【妊妇及哺乳期妇女用药】一、妊妇：利伐沙班禁用于怀胎期妇女。尚无利伐沙班用于怀 胎期妇女的充分数据，动物研究显示有。由于潜在生殖毒性、固有 出血风险及利伐沙班可通过胎盘，在利伐沙班医治期间应避孕。二、哺乳期：利伐沙班禁用于哺乳期妇女。尚无哺乳期妇女利 用利

3、伐沙班的资料，动物研究的数据显示利伐沙班能进入母乳。 【注意事项】一、出血风险：（1）亚群患者的出血风险较高，医治开始后，对患者实施紧密 监测，观看是不是有出血并发症征象。（2）按期对患者进行体魄检查，对外科伤口引流液进行紧密观 看和按期测定血红蛋白。（3）任何不明缘故的血红蛋白或血压降低都应寻觅出血部位。二、肾损害：在重度肾损害（肌酐清除率30mL/min）患者中，利 伐沙班血药浓度可能显著升高，致出血风险升高。（1）肌酐清除率15mL/min的患者禁用。（2）肌酐清除率为15-29mL/min的患者慎用。（3）归并利用可升高利伐沙班血药浓度的其它药物时，中度肾 损害（肌酐清除率30-49m

4、L/min）患者慎用。3、肝损害：在中度肝损害（ChildPughB类）的肝硬化患者中， 利伐沙班血药浓度可能显著升高，致出血风险升高。（1）伴凝血异样和临床相关出血风险的肝病患者禁用。（2）不伴凝血异样，中度肝损害的肝硬化患者慎用。4、药物彼此作用：（1 ）吡咯-抗真菌剂（如伏立康唑）或HIV（如利托那韦）全身用 药的患者禁用利伐沙班。这些活性物质是CYP3A4和P-gp的强效 抑制剂，可能会升高利伐沙班血药浓度，引发临床相关出血风险升 高。氟康唑被以为关于利伐沙班血药浓度的阻碍较小，能够谨慎 地归并给药。（2）归并利用阻碍止血作用的药物（如、乙酰水杨酸、血小板 聚集抑制剂或其它抗血栓药）的

5、患者慎用。（3）归并利用强效CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴 比妥）的患者慎用，可能致使利伐沙班血药浓度降低。（4）归并利用CYP3A4或P-gp底物（咪达唑仑、地高辛或阿托 伐他汀）的患者，不需要调整药物用量。五、其它出血风险：伴以下出血风险的患者慎用利伐沙班：先 本性或后本性出血障碍、没有操纵的严峻动脉高血压、活动期胃肠 溃疡性疾病、近期胃肠溃疡、血管源性视网膜病、近期的颅内或脑 内出血、脊柱内或脑内血管异样、近期同意脑、脊柱或眼科手术。六、髋部骨折手术：髋部骨折手术用利伐沙班医治，尚未进行 循证医学的研究，尚无证据推荐在这些患者利用利伐沙班。7、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺：（1）

6、在采纳轴索麻醉（脊柱/硬膜外麻醉）或脊柱/硬膜外穿刺时， 同意抗血栓药预防血栓形成并发症的患者有发生硬膜外或脊柱血肿 的风险，这可能致使长期或永久性瘫痪。（2）术后利用硬膜外留置导管或伴随利用阻碍止血作用的药物可 能提多发生上述事件的风险。创伤或重复硬膜外或脊柱穿刺也可能 提高上述风险。（3）应付患者实施常常性监测，观看是不是有神经功能损伤病症 和体征（例如腿部麻木或无力，肠或膀胱功能障碍）。若是观看到神 经功能损伤，必需当即进行诊断和医治。（4）关于同意抗凝医治的患者和为了预防血栓打算同意抗凝医治 的患者，在实施轴索介入之前医师应衡量潜在的获益和风险。（5）利伐沙班末次给药18 小时后才能掏

7、出硬膜外导管。掏出导 管 6 小时后才能服用利伐沙班。若是实施微创穿刺，利伐沙班给药 需延迟24小时。八、辅料信息：利伐沙班片内含有乳糖，遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者禁用。九、对驾驶及操作机械能力的阻碍：尚无对驾车和利用机械能 力的阻碍的研究。在术后有过晕厥和头晕报告，可能阻碍驾车和利 用机械能力。10、实验室参数：凝血参数（如PT、aPTT、HepTest）受到利伐 沙班作用方式的阻碍。【药物过量】一、由于利伐沙班的药效学性质，用药过量可能致使出血。尚 无对抗利伐沙班药效的特异性解毒剂。二、发生利伐沙班用药过量，可考虑利用活性炭来减少吸收。3、发生

8、出血，对出血的处置采取以下步骤：（1）推延下次利伐沙班的给药时刻或适时终止医治，利伐沙班 的平均终末半衰期为7-11 小时。（2）适当的对症医治，例如：机械性地压迫、外科手术、补液 和血液动力学的支持（输注血制品或成份输血）。（3）上述方法无法操纵危及生命的出血时，可给予重组因子Vila，但目前尚无将重组因子Vila用于服用利伐沙班患者的体会。（4）上述建议是基于有限的非临床数据。4、和维生素K可不能阻碍利伐沙班的抗凝活性。对服用利伐沙 班的患者利用全身止血剂的获益或体会缺乏科学依据，（如去、抑肽 酶、）。五、由于利伐沙班的较高，因此利伐沙班是不可透析的。【不良反映】一、在3三项III期研究中

9、评判了利伐沙班10mg的平安性，这 3项研究中同意下肢骨科大手术（或全）的患者共有4571例同意了最 长 39 天的利伐沙班医治。二、同意医治的患者中，共计1 4%发生了不良反映。 （1）%的 患者发生出血；（2）1%的患者发生贫血。（3）其它常见不良反映 包括恶心、GGT升高和转氨酶升高。3、利伐沙班可能会引发一些组织或器官的隐性或显性出血风险 升高，可能致使出血后贫血。出血风险在特定患者群中可能升高， 例如没有操纵的重度动脉高血压患者和/或归并利用其它阻碍止血作 用的药物的患者。出血性并发症可能表现为虚弱、无力、惨白、头 晕、头痛或缘故不明的肿胀。因此，在评估利用抗凝药的患者时， 应考虑出

10、血可能性。4、医治中显现的不良反映：（1）常见：上1/100 至1/10,少见：上1/1000 至1/100，罕 有：上1/10000至1/1000,超级罕有：1/10000,未知：无法依照 现有数据做出估量。不良反应常见少见罕见未知检查、转氨酶升高（包脂肪酶、淀粉酶、血液结合胆红括丙氨酸氨基转氨 酶、天冬氨酸氨基 转氨酶）；胆红素、乳酸脱氢酶、 碱性磷酸酶升高；素升冋（伴 或不伴升 高）。心脏异常：心动过速。血液和异常：贫血（包括相应的 实验室参数）；血小板增多（包括升 高）。:晕厥（包括意识丧失）、 头晕、头痛。胃肠道异常：恶心；便秘、腹泻、腹部和胃 肠疼痛（包括上腹痛、胃 部不适）、（包

11、括上腹部 不适）、呕吐。肾脏和泌尿系 统异常：肾损害（包括血肌酐、血 尿素升高）。皮肤和皮下组 织异常：瘙痒（包括罕见的全身瘙 痒）、皮疹、（包括全身 荨麻疹）、挫伤。肌肉异常：肢端疼痛。受伤、中毒及 手术的并发症：伤口分泌物。血管异常：术后出血（包括术 后贫血和伤口出 血）；出血（包括血肿和罕见 肌肉出血）、胃肠道出 血（包括齿龈出血、直肠 出血、呕血）、血尿、生 殖道出血（包括月经过 多）、低血压（包括血压 下降、手术低血压）、鼻 出血；关键器官 （包括脑） 内出血、 肾上腺出 血、结膜 出血、咯 血。全身和给药部 位异常：局部水肿、外周性水 肿、感觉不适（包括疲 之、无力）、发热。免疫系

12、统异常：过敏性皮 炎肝胆异常：黄疸【药理毒理】一、作用机制：（1）高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子，中断 的内源性和外源性途径。（2）抑制凝血酶原活性，阻断凝血酶的产生和。（3）以剂量依托方式延长活化部份凝血活酶时刻板（APTT）和 凝血酶原时刻（PT）。二、利伐沙班与磺达肝素钠/肝素的本质区别在于它不需要抗凝 血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。肝素那么需有抗 凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物Xa因子无效。3、基于传统的平安性药理学、单剂量毒性、光毒性和遗传毒性 研究，非临床数据显示对人体无特殊危害。在大鼠中，在有临床意 义的血药浓度水平下，观看到IgG和

13、IgA血药浓度升高。4、动物研究显示生殖毒性与利伐沙班的药理学作用机制相关 (例如出血并发症)。在有临床意义的血药浓度下，观看到胚胎-胎儿 毒性(植入后丢失、骨化延迟/进展、肝脏多发性浅色斑点)和常见畸 形发生率升高和胎盘改变。在对大鼠进行的诞生前和诞生后研究 中，在对母体有毒性的剂量下，观看到后代生存力降低。【药代动力学】一、吸收：(1)利伐沙班吸收迅速，服用后2-4 小时达到最大浓度(Cmax)。10mg利伐沙班的绝对生物利费用较高(80-100%)。(2) 进食对利伐沙班10mg片剂的AUC或Cmax无明显阻碍，因 此服用利伐沙班10mg片剂的时刻不受就餐时刻的限制。(3) 利伐沙班的药

14、代动力学大体呈线性，直至达到约每日1 次 15mg 剂量。更高剂量时，利伐沙班显示出溶出限制性吸收，生物利 费用和吸收随着剂量增高而下降。这一现象在空肚状态下比在饱食 状态下更为明显。(4) 利伐沙班药代动力学的变异性中等，个体间变异性(CV%)范围是 30-40%，但在手术当日和术后第1 天暴露中变异性高(70%)。二、散布：(1)利伐沙班与血浆蛋白(主若是血清白蛋白)结合率较高，在人体中约92 -95% 。散布容积中等，稳态下散布容积约50升。3、代谢和排除：(1) 利伐沙班用药剂量中约2/3 通过代谢降解，然后其中一半 通过肾脏排出，另一半通过粪便途径排出。其余1/3 用药剂量以活 性药

15、物原型的形式直接通过肾脏在中排泄，主若是通过肾脏主动分 泌的方式。(2) 利伐沙班通过CYP3A4、CYP2J2和不依托CYP机制进行代 谢。吗啉酮部份氧化降解和酰胺键水解是要紧的生物转化部位。体 外研究说明，利伐沙班是转运蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌 耐药蛋白)的底物。（3）利伐沙班全身清除率约为10L/小时，为低清除率药物。 以 1mg 剂量静脉给药后的清除半衰期约为小时。以1 0mg 剂量口服给 药后的清除率受到吸收率的限制，平均排除半衰期为7-11小时。利 伐沙班原型是人体血浆内最重要的化合物，尚未发觉要紧的或具有 活性的循环代谢产物。（4）老年用药（65 岁）/性别：

16、老年患者的血药浓度比年轻 患者高，平均 AUC 值约年轻患者倍，主若是老年患者总清除率和肾 脏清除率明显降低，无需调整剂量。（5）药代动力学和药效学无性别不同。（6）体重不同：极端体重（50kg或120kg）关于利伐沙班的血 浆浓度仅有轻微阻碍（小于25%），无需调整剂量。（7）肝损害：中度肝损害的肝硬化患者中，平均AUC与健康志 愿者相较显著升高了倍；非结合AUC升高了倍；因子Xa活性的抑制 作用升高倍；PT延长倍。（8）肾损害：利伐沙班血浆浓度（AUC）在轻度（肌酐清除率50- 80mL/分钟）、中度（肌酐清除率30-49mL/分钟）和重度（肌酐清除率 15-29mL/分钟）肾损害患者中别离升高、和倍，药效增强更为明显； 对因子Xa的总抑制率别离增加、和倍；凝血酶原时刻别离延长、和 倍。