抗生素的发酵机制课件

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1、抗生素的发酵机制第九章第九章 抗生素的生物合成与调节机制抗生素的生物合成与调节机制 狭义抗生素狭义抗生素:由微生物（包括细菌、放线菌、由微生物（包括细菌、放线菌、真菌等）产生的在低浓度条件下，对特异微生真菌等）产生的在低浓度条件下，对特异微生物（包括细菌、真菌、立克次体、支原体、衣物（包括细菌、真菌、立克次体、支原体、衣原体等）的生长有抑制作用的次级代谢产物或原体等）的生长有抑制作用的次级代谢产物或化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。化学半合成法制造的相同的和类似的化合物。抗生素的发酵机制广义抗生素：广义抗生素：由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生由微生物产生的抗菌及抗其他病原微生物的物质；

2、物的物质；与微生物产物相同的化学合成物。即首与微生物产物相同的化学合成物。即首先发现于微生物代谢物中，如氯霉素；先发现于微生物代谢物中，如氯霉素；以微生物产物为原料，经化学反应所得以微生物产物为原料，经化学反应所得的衍生物或盐类；的衍生物或盐类；由以上三种来源的驱虫物质。由以上三种来源的驱虫物质。现代抗生素定义：一切由某些微生物产生的，现代抗生素定义：一切由某些微生物产生的，能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物质。能抑制微生物和其他细胞增殖的化学物质。抗生素的发酵机制虽然青霉素对感染产生了不可思议的作用，但肺结核虽然青霉素对感染产生了不可思议的作用，但肺结核仍然是当时棘手的绝症。直到仍然是当时棘

3、手的绝症。直到19521952年，瓦克斯曼发现年，瓦克斯曼发现了第一个能够有效治疗人类肺结核的药物了第一个能够有效治疗人类肺结核的药物链霉素，链霉素，从而对肺结核的治疗迈出一大步。从而对肺结核的治疗迈出一大步。随后，氯霉素（随后，氯霉素（19471947年）、新霉素（年）、新霉素（19491949年）、土霉年）、土霉素（素（19501950年）、红霉素（年）、红霉素（19521952年）、四环素（年）、四环素（19531953年）、头孢菌素（年）、头孢菌素（19591959年）、喹诺酮类（年）、喹诺酮类（19801980年）年）也都相继被发现。也都相继被发现。在一段时期内在一段时期内,人们曾普

4、遍认为，人类健康将不再受人们曾普遍认为，人类健康将不再受到严重的细菌感染的威胁。到严重的细菌感染的威胁。l由细菌引起的疾病，如结核病、肺炎、淋病以及其它由细菌引起的疾病，如结核病、肺炎、淋病以及其它疾病都能够被至少一种抗生素治愈。疾病都能够被至少一种抗生素治愈。抗生素的发酵机制l时过境迁，现在有越来越多的由新型细菌感染时过境迁，现在有越来越多的由新型细菌感染所造成的死亡病例，而我们对这些病例出现的所造成的死亡病例，而我们对这些病例出现的预警机制还很不完善，这是一个不容忽视且令预警机制还很不完善，这是一个不容忽视且令人痛心的问题人痛心的问题l加拿大魁北克省舍布鲁克大学附属医院的专家加拿大魁北克省

5、舍布鲁克大学附属医院的专家日前透露，从日前透露，从20032003年年初至今，一种普通的肠年年初至今，一种普通的肠道细菌道细菌梭状芽孢杆菌历经两年变异，已成梭状芽孢杆菌历经两年变异，已成为致命的为致命的“超级病菌超级病菌”，它可引起，它可引起6565岁以上老岁以上老年人和服用抗生素的病人产生严重痢疾，并最年人和服用抗生素的病人产生严重痢疾，并最终致死。终致死。l该病菌已使这家医院的该病菌已使这家医院的100100名病人死亡，如不名病人死亡，如不采取紧急行动，这种采取紧急行动，这种“超级病菌超级病菌”很可能会引很可能会引发一场致命传染病的蔓延。发一场致命传染病的蔓延。抗生素的发酵机制l最近几年出

6、现了一批抗万古霉素的新型致病最近几年出现了一批抗万古霉素的新型致病菌。这些抗性菌株常常居住在医院的病房中，菌。这些抗性菌株常常居住在医院的病房中，造成了越来越多难以治愈的医源性传染病的造成了越来越多难以治愈的医源性传染病的发生。发生。l对抗万古霉素菌种的自然选择作用，普遍认对抗万古霉素菌种的自然选择作用，普遍认为是由动物饲料中相关抗生素的广泛使用所为是由动物饲料中相关抗生素的广泛使用所造成的。造成的。l目前，传染病专家们已经开始敦促医院进一目前，传染病专家们已经开始敦促医院进一步健全卫生服务体系，并向议员们施压，出步健全卫生服务体系，并向议员们施压，出台相关的法律，禁止在农业生产上使用抗生台相

7、关的法律，禁止在农业生产上使用抗生素。研究人员也已经修改了万古霉素的部分素。研究人员也已经修改了万古霉素的部分化学结构，生产出若干类万古霉素衍生物，化学结构，生产出若干类万古霉素衍生物，以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。以期杀灭对万古霉素有抗性的细菌。抗生素的发酵机制l分类：分类：l-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 l氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素l大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 l氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 l四环素类抗生素四环素类抗生素 l其他类抗生素其他类抗生素抗生素的发酵机制l1 1、-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素l1 1）青霉素）青霉素l 青霉素在临床上主要用于治疗葡萄球菌传染症如

8、青霉素在临床上主要用于治疗葡萄球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如脑膜炎、化脓症、骨髓炎等，溶血性链球菌传染症如腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。腹膜炎、产褥热，以及肺炎、淋病、梅毒等。l 已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞已有的研究认为，青霉素的抗菌作用与抑制细胞壁的合成有关。壁的合成有关。革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖革兰氏阳性菌细胞壁的组成是肽聚糖占细胞壁干重的占细胞壁干重的50508080（革兰氏阴性菌为（革兰氏阴性菌为1 11010）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚）、磷壁酸质、脂蛋白、多糖和蛋白质。其中肽聚糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和

9、短肽单元的网状生物糖是一种含有乙酰基葡萄糖胺和短肽单元的网状生物大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽大分子，在它的生物合成中需要一种关键的酶即转肽酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。酶。青霉素作用的部位就是这个转肽酶。抗生素的发酵机制l l 由青霉菌所产生的一类抗生素类物质总由青霉菌所产生的一类抗生素类物质总称为青霉素。青霉素发酵液中含有称为青霉素。青霉素发酵液中含有5 5种以上天种以上天然青霉素（如青霉素然青霉素（如青霉素F F、G G、X X、K K、F F和和V V等），等），它们的差别仅在于侧链它们的差别仅在于侧链R R基团的结构不同，其基团的结构不同，其中青霉素中青霉素G

10、G在医疗中用得最多，它的钠或钾盐在医疗中用得最多，它的钠或钾盐为治疗革兰氏阳性菌的首选药物，对革兰氏为治疗革兰氏阳性菌的首选药物，对革兰氏阴性菌也有强大的抑制作用。青霉素的结构阴性菌也有强大的抑制作用。青霉素的结构通式可表示为（见下页通式可表示为（见下页）l 抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制l2）半合成青霉素l 氨苄青霉素和羟氨苄青霉素这样的氨苄青霉素和羟氨苄青霉素这样的抗生素是以天然抗生素为原料，经过抗生素是以天然抗生素为原料，经过“加工加工”（即化学或生化反应）而得到（即化学或生化反应）而得到的，所以称为半合成抗生素。自的，所以称为半合成抗生素。自19591959年年以来，各国报道的半合成

11、青霉素已达上以来，各国报道的半合成青霉素已达上千种。千种。抗生素的发酵机制l3）头孢菌素：l 是以冠头孢菌培养得到的天然头孢是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素菌素C C作为原料，经半合成改造其侧链而作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。常用的约得到的一类抗生素。常用的约3030种，按种，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同而其发明年代的先后和抗菌性能的不同而分为一、二、三、四代。分为一、二、三、四代。l第1代头孢菌素：60年代初开始上市的，包括头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄等l特点：对G+菌较强；-内酰胺酶较差；有肾毒性；抗生素的发酵机制l第2代头孢菌素：头孢孟多、头怨呋辛、头孢克洛等；

12、l特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌无效；-内酰胺酶较稳定；肾毒性低；l第3代头孢菌素：噻肟头孢、头孢哌酮、头孢他定等；l特点：对G+菌，G-菌均有效，对绿脓杆菌有效；-内酰胺酶较高稳定性；基本无肾毒性；抗生素的发酵机制l笫四代头孢菌素：笫四代头孢菌素：l 第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代

13、头孢菌素。四代头孢菌素。抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制l2、氨基糖苷类抗生素l 链霉素发明于链霉素发明于19441944年。它的抗结核杆菌的年。它的抗结核杆菌的特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，特效作用，开创了结核病治疗的新纪元。从此，结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以遏制。结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以遏制。链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，它与结的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物，它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体结合，起到了干扰核杆菌菌体核糖核酸蛋白体结合，起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作

14、用，从而杀灭或者抑结核杆菌蛋白质合成的作用，从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。制结核杆菌生长的作用。抗生素的发酵机制l卡那霉素：硫酸卡那霉素是一种氨基糖苷类抗硫酸卡那霉素是一种氨基糖苷类抗生素。对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克生素。对多数肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌雷伯菌属、肠杆菌属、沙门菌属、枸橼酸杆菌属等均有良好抗菌作用；脑膜炎球菌、淋球菌属等均有良好抗菌作用；脑膜炎球菌、淋球菌等对本品也大多敏感。等对本品也大多敏感。l庆大霉素：主要用于治疗严重革兰阴性杆菌感庆大霉素：主要用于治疗严重革兰阴性杆菌感染，如败血症、肺炎、脑膜炎及骨髓炎等，常染，如败

15、血症、肺炎、脑膜炎及骨髓炎等，常与与-内酰胺类或其他抗菌药联合用药，但不内酰胺类或其他抗菌药联合用药，但不应置于同一容器中混合使用。应置于同一容器中混合使用。l巴龙霉素；l核糖霉素；l新霉素等抗生素的发酵机制l3、大环内酯类抗生素l十四元大环的抗生素：红霉素 琥乙红霉素 罗红霉素l十六元大环的抗生素：麦迪霉素 交沙霉素 螺旋霉素 乙酰螺旋霉素 白霉素等抗生素的发酵机制l红霉素：由链霉素产生，是一种碱性抗红霉素：由链霉素产生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。注射用。l抗菌谱与青霉素相似，且对支原体，衣抗菌谱与青霉素相似，且对支原体，衣原体，

16、立克次体等及军团菌有抗菌作用。原体，立克次体等及军团菌有抗菌作用。适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染感染(包括非淋病性尿道炎包括非淋病性尿道炎)、军团菌病、军团菌病、白喉白喉(辅助治疗辅助治疗)及白喉带菌者、皮肤软及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌组织感染、百日咳、敏感菌(流感杆菌、流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等)引起的呼吸道感染引起的呼吸道感染(包括肺炎包括肺炎)、以及淋、以及淋病、梅毒、痤疮等。病、梅毒、痤疮等。抗生素的发酵机制

17、l乙酰螺旋霉素：为螺旋霉素的乙酰化衍乙酰螺旋霉素：为螺旋霉素的乙酰化衍生物，属生物，属1616元环大环内酯类。元环大环内酯类。l对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具性链球菌、粪肠球菌等革兰阳性球菌具良好抗菌作用。对李斯特菌属、卡他莫良好抗菌作用。对李斯特菌属、卡他莫拉菌、淋病奈瑟菌、胎儿弯曲菌、流感拉菌、淋病奈瑟菌、胎儿弯曲菌、流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、嗜血杆菌、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、拟杆菌属、产气荚膜杆菌、痤疮丙酸杆拟杆菌属、产气荚膜杆菌、痤疮丙酸杆菌、消化球菌和消化链球菌以及衣原体菌、消化球菌和消化链球菌以及衣

18、原体属、支原体属、弓形体、隐孢子虫等亦属、支原体属、弓形体、隐孢子虫等亦具抑制作用。具抑制作用。抗生素的发酵机制l4、氯霉素类抗生素l 用于敏感菌引起结膜炎，角膜炎，眼睑缘炎用于敏感菌引起结膜炎，角膜炎，眼睑缘炎及沙眼；外耳道炎。外用治疗痤疮，酒糟鼻，脂及沙眼；外耳道炎。外用治疗痤疮，酒糟鼻，脂溢性皮炎等疗效显著。对革兰阴性菌，如沙门菌溢性皮炎等疗效显著。对革兰阴性菌，如沙门菌属等抗菌作用较强，对立克次体，衣原体，绿脓属等抗菌作用较强，对立克次体，衣原体，绿脓杆菌也有抑制作用。杆菌也有抑制作用。抗生素的发酵机制l5 5、四环素类抗生素、四环素类抗生素l四环素类抗生素是由放线菌产生的一类四环素类

19、抗生素是由放线菌产生的一类广谱抗生素，其结构均为菲烷的基本骨广谱抗生素，其结构均为菲烷的基本骨架，该类抗生素已淘汰。架，该类抗生素已淘汰。抗生素的发酵机制l6、其他类抗生素如林可霉素l林可霉素又名洁霉素，是由链霉菌4-1024所产生的一种抗生素。抗生素的发酵机制l第一节第一节 抗生素的生物合成抗生素的生物合成l一、次级代谢与初级代谢的关系一、次级代谢与初级代谢的关系l 1.1.基本概念基本概念l 初级代谢：是指微生物合成它们生初级代谢：是指微生物合成它们生长所必需的物质，诸如：糖、氨基酸等长所必需的物质，诸如：糖、氨基酸等以及由这些化合物形成的高分子物质，以及由这些化合物形成的高分子物质，如：

20、多糖、蛋白质、核酸等的代谢，称如：多糖、蛋白质、核酸等的代谢，称之为初级代谢。那么，这些化合物统称之为初级代谢。那么，这些化合物统称之为初级代谢产物。之为初级代谢产物。l 抗生素的发酵机制l次级代谢：是指微生物在生长后期进行次级代谢：是指微生物在生长后期进行的与他们的生长无明显关系的代谢，这的与他们的生长无明显关系的代谢，这一类的物质统称之为：次级代谢产物。一类的物质统称之为：次级代谢产物。例如：抗生素、激素、某些酶制剂等。例如：抗生素、激素、某些酶制剂等。l其特点为：结构比较复杂，其合成的代其特点为：结构比较复杂，其合成的代谢过程比较复杂，大部分的合成机制到谢过程比较复杂，大部分的合成机制到

21、目前为止，尚没有搞清楚。目前为止，尚没有搞清楚。抗生素的发酵机制l 2 2、菌体代谢：、菌体代谢：l 许多抗生素等次代谢产物的基本结许多抗生素等次代谢产物的基本结构是由少数几种初级代谢产物构成的，构是由少数几种初级代谢产物构成的，所以次级代谢产物是以初级代谢产物为所以次级代谢产物是以初级代谢产物为母体衍生出来的，次级代谢途径并不是母体衍生出来的，次级代谢途径并不是独立的，而是与初级代谢途径有密切关独立的，而是与初级代谢途径有密切关系的，如下图所示：系的，如下图所示：抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制l从上图可以看出，许多物质处于代谢的分从上图可以看出，许多物质处于代谢的分叉点上，

22、例如：叉点上，例如：CH3CO-SCoACH3CO-SCoA，是葡萄糖糖，是葡萄糖糖经经HMPHMP、EMPEMP生成的中间物质，经羧化后生成的中间物质，经羧化后可形成丙二酰辅酶可形成丙二酰辅酶A A，丙二酰辅酶，丙二酰辅酶A A可用于可用于脂肪酸的合成上，进而又可经多次重复缩脂肪酸的合成上，进而又可经多次重复缩合、环化等形成四环素类或其他抗菌素等合、环化等形成四环素类或其他抗菌素等次级代谢产物，而次级代谢产物，而CH3COSCoACH3COSCoA又可以进入又可以进入TCATCA循环，这类物质称之为：分叉中间体，循环，这类物质称之为：分叉中间体，还有丙酮酸、草酰乙酸、莽草酸等；还有丙酮酸、草

23、酰乙酸、莽草酸等；l这些分叉中间体把微生物的次级代谢和初这些分叉中间体把微生物的次级代谢和初级代谢紧密地联系起来。级代谢紧密地联系起来。抗生素的发酵机制l由初级代谢产物衍生的次级代谢产物的由初级代谢产物衍生的次级代谢产物的生物合成途径：生物合成途径：l表表7-27-2，七种，七种l这些次级代谢途径中涉及的酶有的是初这些次级代谢途径中涉及的酶有的是初级代谢的酶，也有次级代谢特有的酶；级代谢的酶，也有次级代谢特有的酶；l初级代谢和次级代谢都受菌体的代谢调初级代谢和次级代谢都受菌体的代谢调节，与抗生素合成有关的初级代谢途径节，与抗生素合成有关的初级代谢途径受控制时，次级代谢产物（抗生素）的受控制时，

24、次级代谢产物（抗生素）的合成必然受影响。合成必然受影响。抗生素的发酵机制l3、遗传代谢：l初级代谢产物：核内遗传物质控制；l次级代谢产物：一般核内和核外遗传物质控制，少数只由核内遗传物质控制；l质粒产物：代谢产物的形成取决于由质粒产生的酶所控制的代谢途径。l图7-2次级代谢产物的生物合成与初级代谢产物的关系抗生素的发酵机制二、抗生素的生物合成类型 目前世界各国实际生产和应用于医疗的抗生素约有120多种，其中以-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素、四环素类和氨基糖苷类、大环内酯类为主要抗生素。也可以划分为：1.蛋白质衍生物；1）简单的氨基酸衍生物：如环丝氨酸等 2）寡肽抗生素：如青霉素、头孢菌素等 3

25、）多肽类抗生素：如杆菌肽等 4）多肽大环内酯类抗生素：如放线菌素等 5）含嘌呤和嘧啶碱基的抗生素：如嘌呤霉素等 抗生素的发酵机制2.糖衍生物；1）糖苷类抗生素：如链霉素等 2）与大环内酯连接的糖苷类抗生素：如红霉素等 3）其他糖苷抗生素：如新生霉素等3.以乙酸为单位的衍生物；1）乙酸衍生物的抗生素：如四环类抗生素等 2）丙酸衍生物的抗生素：如红霉素等 3）多烯和多炔类抗生素：如制霉素等抗生素的发酵机制l三、几种抗生素的生物合成：三、几种抗生素的生物合成：l1 1、青霉素、青霉素G G、头孢菌素的生物合成：、头孢菌素的生物合成：l1 1）青霉素）青霉素G G的合成：的合成：la-a-氨基己二酸氨

26、基己二酸 +半胱氨酸半胱氨酸 +颉氨酸颉氨酸 异青异青l霉素霉素N 6-APA N 6-APA 青霉素青霉素G Gl6-APA6-APA（6 6氨基青霉烷氨基青霉烷l酸）：酸）：-内酰胺类内酰胺类l抗生素的重要中间体。抗生素的重要中间体。6-APA2抗生素的发酵机制青霉素青霉素G G半胱氨酸半胱氨酸颉氨酸颉氨酸苯乙酰基苯乙酰基抗生素的发酵机制抗生素的发酵机制l2 2、链霉素的生物合成：、链霉素的生物合成：l链霉素是有链霉胍、链链霉素是有链霉胍、链霉糖和霉糖和N-N-甲基甲基-L-L-氨基葡氨基葡萄糖组成的三糖。萄糖组成的三糖。l1 1）链霉胍的生物合成：）链霉胍的生物合成：如图如图7-67-6

27、lD-D-葡萄糖葡萄糖 环己六环己六醇醇-1-1-磷酸酯磷酸酯 肌肌-环己六醇环己六醇 链链霉胍霉胍抗生素的发酵机制l2 2）链霉糖的生物合成：）链霉糖的生物合成：l由葡萄糖合成，如图由葡萄糖合成，如图7-77-7，dTDP-dTDP-葡萄糖葡萄糖经分子内重排反应，最后转化为二氢链经分子内重排反应，最后转化为二氢链霉糖。霉糖。l3 3）N-N-甲基甲基-L-L-氨基葡萄糖的生物合成：氨基葡萄糖的生物合成：l如图如图7-87-8假设途径，由假设途径，由D-D-葡萄糖经一系列葡萄糖经一系列反应，最后合成反应，最后合成N-N-甲基甲基-L-L-氨基葡萄糖。氨基葡萄糖。l最后由上面三部分合成链霉素。最

28、后由上面三部分合成链霉素。抗生素的发酵机制l3、红霉素的生物合成、红霉素的生物合成：大环内酯类抗生素是以1218元环骨架的大环内酯为母体，通过羟基，以苷键和13个分子的糖或二甲氨基糖相联结的一类结构相似的抗生物质。OHOOOOCH3CH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3CH3OHOCH3H5C2ONCH3CH3CH3ORCH3红霉素A结构式抗生素的发酵机制l红霉素的生物合成反应过程：红霉素的生物合成反应过程：l丙酰丙酰-SCoA +6 二甲基丙二酰二甲基丙二酰-SCoA 多聚多聚-酮中间体酮中间体 红霉素内酯红霉素内酯B 红霉素红霉素D 红霉素红霉素B 红霉素红霉素C 红霉素红霉素A 抗生

29、素的发酵机制第二节第二节 抗生素生物合成的调节机制抗生素生物合成的调节机制 次级代谢物的合成是在酶的控制下完成的，因而实次级代谢物的合成是在酶的控制下完成的，因而实际上也是微生物基因表达的结果，至于何时合成次生代际上也是微生物基因表达的结果，至于何时合成次生代谢物，这实际上涉及微生物基因表达调控的问题。谢物，这实际上涉及微生物基因表达调控的问题。两种调节机制：两种调节机制：1 1）微生物生成一种诱导剂或激活剂，以启动抗生素的）微生物生成一种诱导剂或激活剂，以启动抗生素的生物合成；生物合成；2 2）由一个小分子物质作为辅助阻遏剂或抑制剂，阻遏）由一个小分子物质作为辅助阻遏剂或抑制剂，阻遏或抑制抗

30、生素的合成酶的形成。或抑制抗生素的合成酶的形成。抗生素的发酵机制l一、细胞生长期到抗生素产生期的过渡：l次级代谢产物的生成：菌体生长达到相对静止期才开始，在细胞正常生长阶段，抗生素合成酶处于抑制状态。l抗生素合成酶基因被阻遏的（可能）原因：l1）生长达到相对静止期出现一种诱导因子；l2）初级代谢产物对次级代谢的阻遏作用被解除；l3）糖的分解代谢产物对抗生素的合成有阻遏作用，但当分解代谢产物被消耗后，阻遏解除；l4）抗生素的合成受ATP阻遏，当ATP减少后，阻遏解除；l5）RNA聚合酶在生长后期启动抗生素合成酶的转录。抗生素的发酵机制l二、酶的诱导作用：二、酶的诱导作用：l结构基因编码控制酶的产

31、生，在没有酶结构基因编码控制酶的产生，在没有酶底物时无活性，当加入底物时，结构基底物时无活性，当加入底物时，结构基因开始表达酶，这一过程称为因开始表达酶，这一过程称为“诱导诱导”。l如麦角菌在色氨酸刺激下，产生生物碱，如麦角菌在色氨酸刺激下，产生生物碱，色氨酸类似物对生物碱的合成也有同样色氨酸类似物对生物碱的合成也有同样的刺激作用，研究表明，色氨酸及类似的刺激作用，研究表明，色氨酸及类似物诱导合成了生物碱合成的第一个酶物诱导合成了生物碱合成的第一个酶二甲基烯丙基二甲基烯丙基-色氨酸合成酶。色氨酸合成酶。抗生素的发酵机制l三、分解代谢产物的调节控制：l现象：葡萄糖的分解和利用减少了抗生素的生物合

32、成，即青霉素发酵受葡萄糖的抑制。l原因：l葡萄糖葡萄糖 磷酸化的衍生物磷酸化的衍生物la-a-氨基己二酸氨基己二酸 +半胱氨酸半胱氨酸 +颉氨酸颉氨酸 la-AA-Cys-Vala-AA-Cys-Val（三肽）（三肽）异青霉素异青霉素N N 6-APA 6-APA 青霉素青霉素G G抗生素的发酵机制l解除分解产物阻遏的方法：解除分解产物阻遏的方法：l1 1）选育对葡萄糖类似物抗性突变型；）选育对葡萄糖类似物抗性突变型；l2 2）在培养过程中避免分解产物阻遏，如）在培养过程中避免分解产物阻遏，如使用缓慢的碳源，连续流加葡萄糖，保使用缓慢的碳源，连续流加葡萄糖，保持低浓度葡萄糖等。持低浓度葡萄糖等

33、。抗生素的发酵机制l四、磷酸盐的调节：l高浓度的磷酸盐对多种抗生素有阻遏和抑制作用，如链霉素、金霉素等。l可能的机制有：l1）磷酸盐抑制抗生素生物合成途径中有关酶的活力，如磷酸盐抑制链霉素磷酸酯酶，从而抑制链霉素合成；l2）磷酸盐可改变代谢途径，过量磷酸盐能促使葡萄糖代谢由HMP途径向EMP转变，从而减少抗生素的芳香族前体的合成。抗生素的发酵机制l五、NH4+的抑制作用：l高浓度的无机氨态氮会促进微生物生长，但抑制抗生素合成。l因此，在青霉素、链霉素等发酵中，黄豆粉是好的氮源。抗生素的发酵机制l六、初级代谢调节对次级代谢的作用：l许多次级代谢产物来自初级代谢的关键中间体。l如青霉素的生物合成，

34、需要L-颉氨酸原料，L-颉氨酸的合成如图7-13。L-颉氨酸反馈抑制乙酰羟酸合成酶，影响青霉素的合成。选育乙酰羟酸合成酶对L-颉氨酸不敏感的菌株，增加青霉素的产量。抗生素的发酵机制l七、次级代谢的反馈抑制：l许多抗生素能抑制自身的合成。l如氯霉素能阻遏芳香胺合成酶（从分枝酸到氯霉素合成途径中的第一个酶）；青霉素能反馈抑制酰基转移酶，卡那霉素阻遏卡那霉素乙酰化酶。抗生素的发酵机制l八、次级代谢的能荷调节：l能荷定量：l ATP+1/2ADP/(ATP+ADP+AMP)l高能荷抑制一些次级代谢酶，影响次级代谢产物生成。l如金霉素发酵，高浓度的磷酸盐使细胞内ATP增加，导致细胞内能荷增加而抑制金霉素的合成。抗生素的发酵机制l思考题：思考题：l1.1.简述腺苷酸生物合成的主要过程。简述腺苷酸生物合成的主要过程。l2.2.试述嘌呤核苷酸生物合成过程的特点。试述嘌呤核苷酸生物合成过程的特点。l3.3.简述尿苷酸生物合成的主要过程。简述尿苷酸生物合成的主要过程。l4.4.简述青霉素简述青霉素G G生物合成的主要过程。生物合成的主要过程。l5.5.举例说明何谓举例说明何谓“分解产物阻遏分解产物阻遏”。l6.6.简述抗生素生物合成的代谢调节机制。简述抗生素生物合成的代谢调节机制。l7.7.扼要阐述初级代谢与次级代谢的关系？扼要阐述初级代谢与次级代谢的关系？