单抗类药物的临床药代动力学

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1、第三节单抗类药物的临床药代动力学一、抗体类药物的药代动力学特征抗体又称为免疫球蛋白，是由体内免疫系统生成用于识别和对抗细菌、病毒等外源性物质的大分子蛋白质。单克隆抗体是由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体类药物。与普通小分子药物相比，单克隆抗体具有分子量大、水溶性好、稳定性好、在体内持续时间长、高靶向性和低毒性等优点。然而，它也存在一些缺点例如口服吸收利用度低，肌肉注射和皮下注射吸收不完全，可能引起内源性抗体反应从而影响抗体药物治疗的药动学和疗效等。综上所述，单克隆抗体的药代动力学特性与非抗体药物相比，有十分显著的差别。靶向分布是药动学研究的关键，以靶组织浓度高于非靶组

2、织浓度表示靶向性;抗体药物在体内的消除半衰期长。但是生物技术产品的PK和PK/PD分析面临难点和挑战，这与它们与内源性分子和体内物质的相似性、生物大分子的免疫原性等性质有关，特别是抗体药物包含的技术挑战，如生物分析方法学、模型数据分析、暴露量一效应评价，靶向递药释药的挑战更为突出。2.1 吸收药物的理化性质决定给药方式，而给药方式与药物的吸收密切相关。单克隆抗体的给药方式均为肠道外给药。目前FDA已批准上市单抗类药物的给药途径分为四类：静脉给药，肌肉注射，皮下注射和玻璃体内注射。其中以静脉给药为主。经肠道的口服给药方式不适用于单克隆抗体，这是因为单抗分子量大，亲水性强，易被胃肠道酶降解，生物利

3、用度低。肌肉注射和皮下注射对于皮下注射和肌肉注射单抗的达峰时间需要几天这是因为单抗吸收进入体循环的速度较慢群体药代动力学分析表明吸收速率常数通常不到0.5d,这表示药物需要花1天以上的时间才能使一半的药量从注射部位吸收进入体循环局部作用的抗体片段类药物ranibizumab批准用于治疗年龄相关湿性黄斑变性临床采用玻璃体内注射给药catmaxomab单抗治疗恶性腹水临床采用腹腔注射给药吸入给药目前正处于研究之中有望成为抗体药物靶向给药新途径特别是用于肺癌的治疗分布单抗类药物在体内的分布主要取决于药物从血液系统向组织扩散的速率，药物在组织间的分布速率，药物与组织结合的速率和程度，组织清除速率。由于

4、分子量巨大单抗药物从血液向外周组织扩散分布的能力非常有限药物的外渗作用主要包括血流中的药物对流传送和内皮细胞的内吞和胞饮治疗用单抗可与靶抗原高亲和力的结合因此抗体和抗原的相互作用将影响药物的分布尽管抗体按照预定设计可与靶组织高亲和力的结合表观分布容积应该很大但是实际上未能观察的到巨大的分子量和强亲水性妨碍了抗体分子分布到其他组织中从而分布容积实际上较小与血浆容积基本相同分布容积实小的另一个原因是组织分布速度和靶抗原介导的消除速度缓慢单抗群体药代动力学分析表明药物房室间清除速率较小(Q=240m小)意味着外周组织的分布速度缓慢若抗体靶向的抗原位于组织中单抗从体循环向组织分布的速度慢分布容积低将阻

5、碍临床疗效的发挥现有人提出结合部位屏障的假说认为由于肿瘤组织外围存在高浓度的抗原阻止了抗体向肿瘤中心分布因为这些因素的存在肿瘤组织抗体的分布是非常的不均一的由于肿瘤渗透量少且不均一抗体给药须分次进行而不是一次性给予肿瘤减小可以大大改善和改变血流速度减少细胞间液压力从而后续标记抗体将到达肿瘤组织内部中代谢和消除由于分子量巨大抗体原型不能被排泄到尿液中而是被代谢成多肤和氨基酸由机体重新利用合成蛋白质或者通过尿液排泄到体外内源性Qg的代谢可以在各类组织和血浆中进行采用以生理为基础的药代动力学模型各类器官对内源性IgG消除的贡献测定结果分别为皮肤3%肌肉24%肝脏i6%和肠12%关于抗体药物的消除途径

6、的文献报道不多主要包括以下几种途径肝脏和网状内皮系统(RES)的蛋白质降解靶抗原介导的清除和非特异性细胞内吞作用下面我们将分别讨论RE$(免疫系统的吞噬细胞和单核细胞)对抗体的消除有一定的影响与内源性IgG重要消除机制相似当抗体的Fc片段与细胞上的fCY受体结合发生内化大部分抗体将被溶酶体水解由于治疗用抗体药物只占内源性抗体的一小部分此消除途径不可能轻易被抗体药物所饱和这条非特异性消除途径目前还未被人们所熟知不同抗体可能有所不同据报道虽然fCY受体的多态性对消除结果有影响但是这种作用仅与药理学作用相关例如对于Rituximab而言Fcy受体的多态性只影响CDC作用却对抗体的药代动力学没有作用第

7、二条消除途径是靶细胞介导的抗体清除抗体Fv域与细胞上靶抗原结合发生内化再由溶酶体进行胞内降解(靶抗原介导的消除)这条途径在抗体药物消除方面与res细胞降解相比重要得多由于靶抗原浓度一定这条消除途径具有饱和性已有文献报道一些抗体表现出了非线性消除特征这条消除途径又称为”抗原沉没,，已数据证实表达CDlla抗原的T细胞的降解已经成为efaliab单抗的一条重要清除途径抗体可以被非特异内吞或胞饮带进细胞内但是细胞内存在这样一个途径可以保护抗体不被快速代谢掉称为由新生儿Fc受体(FcRn受体)保护作用与其他血浆蛋白相比IgG的消除半衰期较长(约21天)。高浓度下的抗体清除加快正可以说明IgG能够与Fc

8、Rn受体结合形容词neonatal起源于受体在新生儿体内的生物学功能它有助于产后头几周Igg抗体从母乳中吸收这些受体通过非特异性f。片段结合可以保护胎儿体循环中的免疫球蛋白免于降解基因敲除小鼠由于无法表达足够量的FcRn体内Igg消除半衰期比野生型小鼠低很多IgG与FCRn受体的结合完全是pH依赖的在酸性条件下(pH6.065)结合在中性条件下(PH7O75)解离在内皮细胞摄取后IgG在胞内偏酸性条件下与FcRn结合IgGFcRn复合物转运到细胞表面Igg重新释用抗体药物代谢和消除的一条保护性机制FcRn的保护性机制存在各式各样的组织中主要是内皮细胞和肾上皮细胞FcRn介导的保护性机制的饱和性

9、与治疗剂量下抗体药物的处置可能无关:FcRn途径无法被内源性IgG（浓度5创l）饱和因此只有超高浓度的抗体药物或具有FcRn超高亲和力的抗体才有可能饱和这条保护性途径除了以上讨论的机制以外患者体内还有一些其他因素与抗体处置密切相关如果机体发生免疫反应新生内源性抗球蛋白抗体（人抗鼠抗体HAMA人抗嵌合抗体TACA和人抗人抗体HAHA）与药物结合将改变药物的消除速率因免疫原性引起的消除速率改变可能增加也可能减少取决于作用于治疗用单抗上与内源性抗药抗体结合的位点数目因此正因为免疫反应的个体差异很难预测免疫反应如何影响单抗药物的消除速率以及它对消除速率的改变对临床疗效的影响一般来说免疫反应的作用与抗体

10、的人源化程度负相关尽管全人抗体依然能够发生免疫反应抗体药物的半衰期有这样的趋势:人源化抗体和全人抗体的消除半衰期是最长的嵌合抗体次之鼠源抗体最短1.1 抗药抗体的形成通过影响药物的动力学过程来影响疗效这可以通过inniximab的一些研究来证明xu等认为如果机体出现HACA抗体infliximab清除速率会加快在另一个34例强制性脊柱炎患者参加的试验中对infiximab治疗有反应的患者体内药物谷浓度较高抗抗体发生率有疗效反应组8%无疗效反应组36%据报道全人单抗阿达木单抗（ada,irnumab）治疗类风湿关节炎和克隆氏病过程中也有抗抗体生成并与疗效下降直接相关另一个全人单抗帕尼单抗（pan

11、gmumab）免疫原性对药代动力学和药效学的影响就弱的多出现HACA抗体的患者中只有8%同时出现AUC下降部分抗体药物的动力学特征呈非线性即在高浓度下清除率下降这种行为可以从靶细胞的内化作用解释靶抗原饱和后抗体的清除率降低尽管如此并不是所有抗体的清除率都与浓度相关例如群体药代动力学分析表明trastuzumabrutiximab和pertab等单抗呈线性清除过程即消除速率与剂量或血浆浓度无关还有靶向可溶性抗原的单抗（不是与细胞上的抗原结合）如VEGF或TNFa其消除呈线性对于这些表现线性动力学的单抗来说可能是治疗剂量下血浆或组织中的浓度并不足以饱和靶抗原或是靶抗原介导的清除与其他清除途径相比并不占主导地位二、EMEA/FDA关于单抗类药物的指导原则单抗类药物的生产、检测指导原则单抗类药物的非临床研究指导原则单抗类药物的临床研究指导原则单抗的生物仿制药指导原则