正性肌力药物在心力衰竭中的作用和地位

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1、2023-1-123有关心衰理论和实践的进展有关心衰理论和实践的进展v 第一阶段第一阶段（解剖学阶段）（解剖学阶段）：20世纪世纪70年代以前年代以前 认识形成心衰的疾病认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿治疗：强心药（洋地黄）和利尿v 第二阶段第二阶段（血流动力学阶段）（血流动力学阶段）：20世纪世纪70年代至年代至90年代年代 认识心衰的血流动力学机制认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物2023-1-124有关心衰理论

2、和实践的进展有关心衰理论和实践的进展v 第三阶段第三阶段（神经体液阶段）（神经体液阶段）：20世纪世纪90年代以后年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识认识RAS系统在心衰中的作用系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素预后的不利因素 治疗：对治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临阻滞剂的临床应用床应用v 第四阶段第四阶段（分子生物学阶段？）（分子生物学阶段？）：基因在心衰中的改变基因在心

3、衰中的改变 基因治疗？心肌细胞移植基因治疗？心肌细胞移植?2023-1-125中度中度CHFCHF重度重度CHFCHF轻度轻度CHFCHF心梗后心梗后CHFCHFSOLVD TreatmentSOLVD Treatment(依那普利依那普利)CONSENSUSCONSENSUS(依那普利依那普利)AIRE/SAVE/TRACEAIRE/SAVE/TRACE(雷米普利雷米普利/卡托普利卡托普利/群多普利群多普利)CIBIS IICIBIS II(比索洛尔比索洛尔)MERIT-HFMERIT-HF(美托洛尔美托洛尔)COPERNICUSCOPERNICUS(卡维地罗卡维地罗)CAPRICORNCA

4、PRICORN(卡维地罗卡维地罗)循证医学使慢性心力衰竭治疗进入新时代循证医学使慢性心力衰竭治疗进入新时代！2023-1-126 慢性心力衰竭治疗策略的转变慢性心力衰竭治疗策略的转变v 慢性心衰(CHF)的治疗的转变：从短期血流动力学从短期血流动力学/药理学措药理学措施转为长期的、修复性的策略施转为长期的、修复性的策略v 心衰的治疗目标更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率缓心肌重构的发展，从而降低心衰的死亡率和住院率v 2001年美国心脏病学院/美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和2002年中国的

5、心衰指南都确立了以神经内以神经内分泌抑制剂为基础分泌抑制剂为基础的治疗原则。v 2005 版的 ACC/AHA、ESC心衰指南和2007年中国的心衰指南中神经内分泌抑制剂神经内分泌抑制剂如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和受体阻滞剂等仍是基本治疗3（类推荐，A级证据）。B B期期 C C期期 ACC/AHA 2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南成人慢性心力衰竭诊断治疗指南 A A期期 D D期期 有有HF的危险的危险无结构心脏病无结构心脏病例如患者有HP、CHD、DM等降压、戒烟、调脂等措施有结构心脏病有结构心脏病无无HF的症状的症状例如患者既往有MI或心瓣膜病等所有A期的措施；ACEI和-

6、B等有结构心脏病有结构心脏病有有HF的症状的症状例如患者有已知结构心脏病及乏力、呼吸困难等治疗：治疗：所有A期的措施；ACEI、-B、利尿剂、洋地黄等需特殊治疗的需特殊治疗的顽固性顽固性HF例如患者已接受最大量药物治疗，静息时仍有明显症状所有ABC期的措施；心脏移植、机诫辅助、持续静滴正性肌力药正性肌力药物物等措施2023-1-128治疗心衰的关键治疗心衰的关键 肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统 肾素 Ang I Ang II血管收缩血管收缩 醛固酮ACEI ATII 受体保钠保钠 排钾排钾 纤维化纤维化交感神经系统交感神经系统 去甲肾上腺素 肾上腺素1-肾上腺素能受体 H

7、R;-受体下调受体下调;心脏毒性心脏毒性 -BARB心衰治疗的正性肌力药物心衰治疗的正性肌力药物v洋地黄制剂：地高辛洋地黄制剂：地高辛v肾上腺能受体激动剂：多巴胺及多巴酚肾上腺能受体激动剂：多巴胺及多巴酚丁胺丁胺v磷酸二脂酶抑制剂：米力农、铱诺昔酮磷酸二脂酶抑制剂：米力农、铱诺昔酮v伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂：左伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂：左西孟坦西孟坦总体评价总体评价分析原因分析原因2023-1-1212洋地黄洋地黄在心力衰竭治疗中的再评价在心力衰竭治疗中的再评价地高辛地高辛2023-1-1215 地高辛与安慰剂对总死亡率作用相同地高辛与安慰剂对总死亡率作用相同vDIG试验主要观

8、察NYHA、级的心衰患者，应用地高辛治疗25年，结果地高辛对总死亡率的影响为中性中性v它是正性肌力药中惟一惟一的长期治疗不增加死亡率的药物，且可降低死亡和因心衰恶化住院的复合危险v地高辛用于心衰的主要益处与指征是减轻症状与改减轻症状与改善临床状况善临床状况v肯定了地高辛的长期临床疗效，特别是对重症患者；v与医师的传统观念相反，地高辛是安全的，耐受性良好。不良反应主要见于大剂量时，但治疗心衰并不需要大剂量洋地黄研究组实验（洋地黄研究组实验（DIGDIG）2023-1-1217洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点洋地黄在心力衰竭治疗中的应用要点v 适用于已在应用适用于已在应用ACEIACEI（或（或A

9、RBARB）、）、-B-B和利尿剂治疗，和利尿剂治疗，而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。而仍持续有症状的慢性收缩性心衰患者。v 醛固酮受体拮抗剂加用醛固酮受体拮抗剂加用ACEIACEI、-B-B和利尿剂的治疗和利尿剂的治疗上，仍不能改善症状时，再应用地高辛。上，仍不能改善症状时，再应用地高辛。v 如患者已在应用地高辛，则不必停用，但必须立即如患者已在应用地高辛，则不必停用，但必须立即加用加用ACEIACEI和和-B-B治疗。治疗。v 地高辛适用于心衰伴有快速心室率的地高辛适用于心衰伴有快速心室率的AFAF患者，加用患者，加用-B-B剂对控制运动时的心室率效果更佳。剂对控制运动时的心室率效果更

10、佳。v 不主张早期应用。不推荐应用于不主张早期应用。不推荐应用于NYHANYHA级心功能的级心功能的患者。患者。v 急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速室急性心衰并非地高辛的应用指征，除非并有快速室率的率的AFAF。伴窦房传导阻滞、度或高度房室阻滞患者，应禁忌使用地高辛，除非已安置永久性心脏起搏器。急性心肌梗死（AMI）后患者，特别是有进行性心肌缺血者，应慎用或不用地高辛。与能抑制窦房结或房室结功能的药物（如胺碘酮、受体阻滞剂）合用时必须谨慎。奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮、克拉霉素、红霉素等与地高辛合用时，可使地高辛血药浓度增加，增加地高辛中毒的发生率，需十分慬慎,此时地高辛宜减量。禁忌证和

11、慎用禁忌证和慎用地高辛地高辛的情况的情况2023-1-1219洋地黄在心力衰竭治疗中的应用方法洋地黄在心力衰竭治疗中的应用方法q制剂：制剂：地高辛为中速口服制剂，服用后经小肠吸收，23 h血清浓度达高峰，48 h获最大效应，85由肾脏排出，半衰期为36 h，连续口服相同剂量经5个半衰期（约7天后）血清浓度可达稳态q剂量：剂量：目前多采用维持量疗法（0.1250.25 mg/d）,即自开始便使用固定的剂量,并继续维持；对于70岁以上或肾功能受损者，地高辛宜用小剂量0.125 mg每日1次或隔日1次。如为了控制AF的心室率，可采用较大剂量0.3750.50 mg/d,但这一剂量不适用于心衰伴窦性心

12、率患者q血清浓度血清浓度与疗效无关，不需用于监测剂量。根据目前有限的资料，建议血清地高辛的浓度范围为0.51.0 ng/ml。q肾上腺素能激动剂如多巴胺、肾上腺素能激动剂如多巴胺、多巴酚丁胺多巴酚丁胺q磷酸二酯酶抑制剂如米力农磷酸二酯酶抑制剂如米力农非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物非洋地黄类正性肌力药物在慢性心力衰竭的治疗中从来就没有得到过承认，而且目前使用的药物多为静脉制剂，所以在急性心力衰竭和慢性心力衰竭恶化期中作为短期治疗措施发挥着一定的作用由于这些药物增加心肌氧耗，增加钙负荷，因此仍然有潜在的危害在2005年会布的急性心力衰竭指南中，正性肌力药物被列为a类适应证，并且明确指出，

13、只能用于伴有外周低灌注(低血压、肾功能下降)的患者，其地位列于利尿和血管扩张剂之后。-肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶肾上腺素能激动剂、磷酸二酯酶抑制剂均通过提高细胞内抑制剂均通过提高细胞内cAMPcAMP水平水平而增加心肌收缩力，而且兼有外周而增加心肌收缩力，而且兼有外周血管扩张作用，血管扩张作用，短期短期应用均有良好应用均有良好的血液动力学效应。的血液动力学效应。长期应用反能增加死亡率长期应用反能增加死亡率!循证医学证据v长期口服米力农的长期口服米力农的均因治疗组死均因治疗组死亡率显著增加而提前终止。亡率显著增加而提前终止。v应用米力农长期间歇静脉滴注应用米力农长期间歇静脉滴注(每次每次484

14、872 h)72 h)的的OPTIMEOPTIMECHFCHF试验试验，共入选，共入选951951例例NYHA NYHA 心功心功能能或或级、平均级、平均LVEF 23%LVEF 23%的患者。结果治疗的患者。结果治疗组较对照组，住院死亡率和组较对照组，住院死亡率和6060天天死亡率死亡率均有增均有增加趋势，持续性加趋势，持续性低血压低血压需治疗者和新的需治疗者和新的心律失心律失常常均显著增多，因而得出结论：均显著增多，因而得出结论：CHFCHF发作加剧发作加剧时不支持长期间歇静脉滴注米力农。时不支持长期间歇静脉滴注米力农。临床应用建议v由于缺乏有效的证据并考虑到药物的毒性，对CHF患者即使在

15、进行性加重阶段，也不主张长期间歇静脉滴注正性肌力药。v对阶段D难治性终末期心衰患者，可作为姑息疗法应用。v对心脏移植前终末期心衰、心脏手术后心肌抑制所致的急性心衰，可短期应用35天。2023-1-1225非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物拟交感胺拟交感胺 多巴胺：多巴胺：作用机制：有剂量依赖性作用机制：有剂量依赖性 ：急性心衰伴血压低以至肾灌注受损时增加肾灌注肾流：急性心衰伴血压低以至肾灌注受损时增加肾灌注肾流量。易出现心动过速及心律失常，不应作为正性肌力药。量。易出现心动过速及心律失常，不应作为正性肌力药。剂剂量量 作作用用受受体体 效效应应 临临床床应应用用 2g/分分.公公斤斤 多

16、多巴巴胺胺受受体体 肾肾、肠肠系系膜膜血血管管扩扩张张 利利尿尿 210g/分分.公公斤斤 心心肌肌1 受受体体 正正性性肌肌力力作作用用 强强心心 10g/分分.公公斤斤 受受体体 外外周周血血管管收收缩缩 升升压压 2023-1-1226非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物拟交感胺拟交感胺 多巴酚丁胺多巴酚丁胺：机制：作用于心肌的1受体和2受体，无多巴胺受体作用作用：提高心排血量，减低外周阻力，不会明显降低前负荷和血压，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用；指征：外周灌注不良或利尿效果不好的失代偿的心衰，包括手术后低心排血量 用法：2.5g/min.kg开始，逐渐加量，最大可达15g/m

17、in.kg，可与多巴胺、硝普钠、米力农等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用2023-1-1227非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂氨力农：第一个被批准用于失代偿心力衰竭的PDEI。由于引起血小板减少和晚期心力衰竭可能出现快速低敏感性，已不再广泛应用于失代偿心力衰竭2023-1-1228非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂米力农：是一种高度选择性的PDEI。-指征：仍在用-B的失代偿心衰，或伴左室充盈压升高（15mmHg以上）的失代偿心衰；-用法：通常先以2575g/kg的剂量在10-20min内iv

18、，然后以0.3750.75g/kg.min的速度持续的静脉滴注；可与多巴酚丁胺合用，提高心排量。-清除半衰期：2.3小时。很少引起血小板减少，80%以原形经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量减半2023-1-1229非洋地黄正性肌力药物非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂铱诺昔酮(enoximone)：-目前在欧洲被批准使用.很少引起血小板减少。是一种高度选择性的型PDEI。-用法：通常先以0.250.75mg/kg的剂量在10-20min内iv，然后以1.257.5g/kg.min的速度持续的静脉滴注-75%经肾排泄,肾衰时持续输注的剂量减半v 左西孟旦左西孟旦(le-vosime

19、ndan)，一种收缩蛋白的钙增敏剂，同时还有平滑肌钾通道开放(血管扩张)和可能的磷酸二醋酶抑制作用v左西孟旦半衰期长达80小时，作用可持续24小时v主要适应于收缩功能不全所致的低心排血量但不伴低血压的患者，用药后可有心排血量和每搏量上升，肺楔压、体循环阻力和肺循环胆力的下降，心力衰竭症状好转v在一项与多巴酚丁胺对照的试验中显示对预后有较好的效果。在使用受体阻滞剂的患者中作用不受影响且可能增强。有心动过速和低血压的副作用。急性心力衰竭指南中将其定位为a类适应证。我国已经开始了这一药物的临床试验伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂伴有钙增敏作用的磷酸二脂酶抑制剂2023-1-1231-摘自2007中国

20、心衰指南2023-1-12322023-1-1233v动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用无增加心室功能的作用 正常心肌已处于最大被刺激状态正常心肌已处于最大被刺激状态 缺血心肌对洋地黄不起反应缺血心肌对洋地黄不起反应 正常心肌与缺血心肌运动不协调正常心肌与缺血心肌运动不协调 梗死数日后可显示满意的作用梗死数日后可显示满意的作用v临床应用指征：临床应用指征：AMI合并心衰和快速房颤（房扑）合并心衰和快速房颤（房扑）AMI合并心衰但为窦律时不宜应用合并心衰但为窦律时不宜应用 远期应用较急性期作用明显，但不改善预后远期应用较急性期作用明显，但不改善预后急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题 正性肌力药物在心功能不全的治疗中虽然还有一定的地位，但较以前有明显的下降要参考循证医学的证据和指南，正确认识正性肌力药物在当今的位置，同时要注意使用有循证医学证据的其它治疗方法以远期预后和患者的安全性为主要目标决定治疗的策略，特别是那些能够改善远期预后的药物增强收缩，只能靠增加收缩单元，而不是鞭抽老马正在引起人们广泛兴趣的干细胞移植是否能担此重任，我们将拭目以待2023-1-1235