B35糖皮质激素

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1、南京医科大学药理教研室 汪红仪第三十五章第三十五章肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物南京医科大学药理教研室 汪红仪一个一岁宝宝，重的抱不动，胖的站不直，肥的爬不了，一个一岁宝宝，重的抱不动，胖的站不直，肥的爬不了，以每月两公斤的速度疯长，是天生就这么胖？还是以每月两公斤的速度疯长，是天生就这么胖？还是后天发育变胖的？后天发育变胖的？南京医科大学药理教研室 汪红仪 天然药是由肾上腺皮质细天然药是由肾上腺皮质细胞分泌的甾体激素，包括胞分泌的甾体激素，包括 n 糖皮质激素糖皮质激素-中层束状带中层束状带可的松、氢化可的松可的松、氢化可的松 n 盐皮质激素盐皮质激素-球状带球状带去氧去氧皮质酮皮

2、质酮 n 性激素性激素-网状带网状带雌激素、雌激素、雄激素雄激素肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物南京医科大学药理教研室 汪红仪构效关系构效关系 OOH20 20 c oc o21 CH2OHR3451711化学结构与构效关系化学结构与构效关系181.C3酮基、酮基、C20羟基及羟基及C45双键为保持生理功能所必需；双键为保持生理功能所必需；2.糖皮质激素糖皮质激素C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；3.盐皮质激素盐皮质激素C17上无上无-OH，C11上无上无=O或有或有O与与C18相联相联南京医科大学药理教研室 汪红仪1 1、皮质激素转运蛋白、皮质激素转运蛋白(CBG)

3、(CBG)结合结合 肝功能不良时肝功能不良时CBGCBG减少，游离型减少，游离型GCsGCs增多增多2.2.在肝内在肝内:可的松可的松 氢化可的松氢化可的松泼尼松泼尼松 泼尼松龙泼尼松龙严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙严重肝功能不全者只宜用氢化可的松或泼尼松龙第一节糖皮质激素类药第一节糖皮质激素类药glucocorticosteroid.GCS【体内过程】【体内过程】南京医科大学药理教研室 汪红仪南京医科大学药理教研室 汪红仪【药理作用与机制】【药理作用与机制】1 1.对物质代谢的影响对物质代谢的影响1)1)糖代谢糖代谢 升高血糖、增加肝糖原和肌糖原含量升高血糖、增加肝糖原和肌糖原含

4、量 (1(1）促进糖原异生）促进糖原异生 (2(2）减慢葡萄糖的氧化）减慢葡萄糖的氧化 (3(3）减少组织对葡萄糖的利用）减少组织对葡萄糖的利用2)2)蛋白质代谢蛋白质代谢 促分解，抑合成促分解，抑合成 促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解 抑制合成抑制合成 影响生长发育、伤口愈合影响生长发育、伤口愈合负氮平衡负氮平衡南京医科大学药理教研室 汪红仪3)3)脂肪代谢脂肪代谢促进分解，抑制合成促进分解，抑制合成血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加血中游离脂肪酸增加，胆固醇含量增加激活脂酶，脂肪重新分布激活脂酶，脂肪重新分布4)4)核酸代谢核酸代谢5)5)水和电

5、解质代谢水和电解质代谢长期大量用可致水钠潴留长期大量用可致水钠潴留抗抗VD的作用，降低钙的吸收，促进排泄的作用，降低钙的吸收，促进排泄导致低钙、低磷、脱钙导致低钙、低磷、脱钙2.2.允许作用允许作用给其他激素产生作用创造条件给其他激素产生作用创造条件。南京医科大学药理教研室 汪红仪脂肪重新分布，脂肪重新分布，形成向心性肥形成向心性肥胖胖南京医科大学药理教研室 汪红仪药理作用药理作用3.抗炎作用抗炎作用 利：炎症早期利：炎症早期：减轻渗出、水肿、毛细血减轻渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状肿、热、痛等症状 后期后期：抑制

6、毛细血管和纤维母细胞的增生，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症减轻后遗症 弊：弊：降低机体的防御功能，可致感染扩散、降低机体的防御功能，可致感染扩散、阻碍创口愈合阻碍创口愈合南京医科大学药理教研室 汪红仪药理作用机制药理作用机制基因效应基因效应 胞浆内胞浆内GCS+GR 固醇类固醇类-受体复合物受体复合物 细细胞核胞核 复合物复合物+糖皮质激素反应成分糖皮质激素反应成分(GRE)或或负性负性GRE（-GRE）基因转录基因转录 mRNA 或或相关蛋白质合成增加或减少相关蛋白质合成增加或减少南京医科大学药理教研室

7、汪红仪南京医科大学药理教研室 汪红仪抗炎作用机制抗炎作用机制1.1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响诱导脂皮素诱导脂皮素1（lipocortin 1）合成，从而）合成，从而抑制抑制PLA2，抑制，抑制AA代谢及代谢及LT、PG、PAF生成（与生成（与NSAID的作用靶点不同）的作用靶点不同）抑制抑制NO合成酶和合成酶和COX-2的表达的表达南京医科大学药理教研室 汪红仪2.2.对细胞因子的作用对细胞因子的作用抑制多种炎性细胞因子的转录，如抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNF、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8抑制粘附分子表达抑制粘附分子表达影响效应的发挥影响效应

8、的发挥3.3.对炎性细胞凋亡的影响对炎性细胞凋亡的影响南京医科大学药理教研室 汪红仪4.4.免疫抑制免疫抑制和抗过敏和抗过敏作用作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理使外周淋巴细胞减少，将淋巴细胞移行至血液使外周淋巴细胞减少，将淋巴细胞移行至血液以外的组织以外的组织治疗量抑制细胞免疫治疗量抑制细胞免疫大剂量抑制体液免疫大剂量抑制体液免疫消除免疫反应引起的炎症反应消除免疫反应引起的炎症反应抗过敏作用减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质减少肥大细胞脱颗粒产生的过敏介质南京医科大学药理教研室 汪红仪抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤抑制炎症因子，减轻炎症反应及组织损伤稳定溶酶

9、体膜，减少心肌抑制因子（稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）形成形成扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩扩张痉挛血管，兴奋心脏，加强心肌收缩提高机体对内毒素的耐受提高机体对内毒素的耐受5.5.抗休克作用抗休克作用南京医科大学药理教研室 汪红仪6.6.其他作用其他作用1.1.退热退热严重的中毒性感染严重的中毒性感染降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性降低体温调节中枢对体内致热原的敏感性2.2.血液与造血系统血液与造血系统淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞红细胞、血红蛋白红细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞血小板、中性粒细胞、纤维蛋白纤维蛋白南京医科大学药理教研室

10、 汪红仪3.3.中枢神经系统中枢神经系统 提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、提高中枢的兴奋性，致欣快、激动、失眠、偶致精神失常和儿童惊厥偶致精神失常和儿童惊厥4.4.骨骼骨骼 骨质疏松骨质疏松5.5.心血管系统心血管系统 高血压高血压南京医科大学药理教研室 汪红仪1.1.严重感染或炎症严重感染或炎症A.严重急性感染严重急性感染 足量有效的抗菌药物足量有效的抗菌药物+激素：大剂量短期治疗激素：大剂量短期治疗病毒性感染不用：病毒性感染不用：如带状疱疹如带状疱疹B.抗炎及防止某些炎症后遗症抗炎及防止某些炎症后遗症 早期应用早期应用临床应用临床应用南京医科大学药理教研室 汪红仪2.2.自身免疫性疾

11、病、器官移植排斥及过敏性疾病自身免疫性疾病、器官移植排斥及过敏性疾病1）自身免疫性疾病）自身免疫性疾病 多发性皮肌炎多发性皮肌炎 首选首选 综合疗法，一般从小剂量开始综合疗法，一般从小剂量开始 隔日疗法隔日疗法2）过敏性疾病）过敏性疾病 主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，主要用肾上腺素受体激动药和抗组胺药，GCs辅辅助治疗助治疗3）器官移植排斥反应）器官移植排斥反应 与环胞素等免疫抑制剂合用与环胞素等免疫抑制剂合用南京医科大学药理教研室 汪红仪3.3.抗休克治疗抗休克治疗 感染中毒性休克感染中毒性休克 首选首选 在有效的抗菌药物治在有效的抗菌药物治疗前提下，及早、短时间突击使用大剂量疗前提下

12、，及早、短时间突击使用大剂量 过敏性休克过敏性休克 与首选药肾上腺素合用与首选药肾上腺素合用 心源性休克心源性休克 结合病因结合病因 低血容量性休克低血容量性休克 补液补电解质，合用超大补液补电解质，合用超大剂量剂量南京医科大学药理教研室 汪红仪4.4.血液病血液病 急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞急性淋巴细胞性白血病，再障、粒细胞减少症、血小板减少症等减少症、血小板减少症等5.5.局部应用局部应用 一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性一般性皮肤病，湿疹、牛皮癣、接触性皮炎等皮炎等 宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松宜用氢化可的松、泼尼松龙或氟轻松南京医科大学药理教研室 汪红仪6.6.小剂量替代

13、疗法小剂量替代疗法急、慢性肾上腺皮质功能减退症（含肾上腺危象）急、慢性肾上腺皮质功能减退症（含肾上腺危象）脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后脑垂体前叶功能减退及肾上腺次全切除术后南京医科大学药理教研室 汪红仪【不良反应【不良反应】1.1.长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的长期大剂量应用引起的皮质激素超生理作用的异常反应异常反应（1 1）类肾上腺皮质功能亢进综合征）类肾上腺皮质功能亢进综合征 物质代谢和水盐代谢紊乱所致物质代谢和水盐代谢紊乱所致 如库欣综合征如库欣综合征（2 2）消化系统并发症）消化系统并发症 刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘膜的保护作用刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，减弱胃粘

14、膜的保护作用（3 3）诱发或加重感染）诱发或加重感染 免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药免疫抑制作用，结核病患者并用抗结核药南京医科大学药理教研室 汪红仪轻度：轻度：皮肤变薄皮肤变薄肌肉萎缩肌肉萎缩痤疮痤疮浮肿浮肿低血钾低血钾高血压高血压精神症状精神症状重度：重度：易于感染易于感染骨质疏松骨质疏松糖尿病糖尿病消化性溃疡消化性溃疡动脉粥样硬化动脉粥样硬化停药反应停药反应糖皮质激素不良反应糖皮质激素不良反应南京医科大学药理教研室 汪红仪（4 4）心血管系统并发症）心血管系统并发症 水钠潴留，高血脂、高血压和动脉粥样硬化水钠潴留，高血脂、高血压和动脉粥样硬化（5 5）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟

15、缓、抑）骨质疏松、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓、抑制生长发育等制生长发育等 促促Pr Pr 分解，抑合成，增加钙磷排泄分解，抑合成，增加钙磷排泄（6 6）精神失常）精神失常 不良反应不良反应南京医科大学药理教研室 汪红仪2.2.停药反应停药反应（1 1）医源性肾上腺皮质功能不全医源性肾上腺皮质功能不全 病因、表现、机制、预防病因、表现、机制、预防不良反应不良反应（2 2）反跳现象）反跳现象 机制：长期大剂机制：长期大剂量使用量使用GS反馈性反馈性地抑制垂体肾地抑制垂体肾上腺皮质轴致肾上腺皮质轴致肾上腺皮质萎缩所上腺皮质萎缩所致。致。对激素依赖对激素依赖病情未完全控制病情未完全控制原病复发或恶化原病复

16、发或恶化停药减量过快表现：恶心、呕吐、表现：恶心、呕吐、乏力、低血压、休乏力、低血压、休克克防治：缓慢停药，防治：缓慢停药，连续应用连续应用ACTH7天天南京医科大学药理教研室 汪红仪糖皮质激素分泌的调节糖皮质激素分泌的调节下丘脑下丘脑腺垂体腺垂体肾上腺皮质肾上腺皮质CRHACTH短短反反馈馈长长反反馈馈(-)糖皮质激素糖皮质激素(-)(-)南京医科大学药理教研室 汪红仪禁忌证禁忌证 病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、严重精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃精神病和癫痫，活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、肾上腺皮质肠吻合术、骨折、创伤修

17、复期、肾上腺皮质机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。机能亢进症、严重高血压、糖尿病、孕妇等。病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可病情危急的适应证，虽有禁忌证存在，仍可用，但需尽早停药或减量用，但需尽早停药或减量南京医科大学药理教研室 汪红仪1.1.大剂量冲击疗法大剂量冲击疗法 严重中毒性休克及各种休克严重中毒性休克及各种休克 氢化可的松静滴，首剂氢化可的松静滴，首剂200-300mg200-300mg，疗程，疗程2-32-3天天2.2.一般剂量长期疗法一般剂量长期疗法 结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘结缔组织病、肾病综合征和顽固性支气管哮喘 泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持

18、量，泼尼松口服，显效后逐渐减量直至最小维持量，疗程疗程6 61212个月个月用法疗程用法疗程南京医科大学药理教研室 汪红仪用法疗程用法疗程 3.3.小剂量替代疗法小剂量替代疗法 垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及垂体前叶功能减退、肾上腺皮质次全切除术后及原发性、继发性肾上腺皮质功能不全原发性、继发性肾上腺皮质功能不全 一般维持量，可的松一般维持量，可的松10-20mg/d10-20mg/d4.4.隔日疗法隔日疗法 将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予 长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙长期疗法，用中效皮质激素如泼尼松、泼尼松龙南京医科大学药理教研室 汪红仪要点回顾u掌握糖皮质激素抗炎作用的利与弊u掌握糖皮质激素的药理作用、临床应用和不良反应