第二章-药物代谢动力学培训讲学

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1、第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸 收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。常用数学公 式和图解表示。第一节药物分子的跨膜转运药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。生物膜基本结构：液态脂质双分子结构 脂溶性物质容易通过功能蛋白质（载体、酶、受体）膜孔转运小分子物质转运方式1. 被动转运：不耗能，顺浓度差（高T低）转运。（1）简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度T低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。药物属弱酸、弱减性，以离子、非离子型存在，非离子型易转运， 解离程度取决药物的pKa （解离常数的负对数），并受pH的影响。 弱

2、酸性药物：解离方程式HA =H + +A- Ka（解离常数）二H+ A-/ HA（两侧取负对数）-logKa = - log H*- log A/ HApKa = pH - log A/ HA（以指数表示）10 pH - pKa = A（离子型）/HA （非离子型）当pH = pKa（10 0 = 1）,解离型二 非解离型既pKa =药物解离一半时的pH值。药物的pKa是不变的，pH的变化明显影响药物的解离。苯巴比妥（弱酸性），pKa = 7.4,在胃中的吸收。血浆（pH=7.4)胃粘膜胃液(pH = 1.4)HAHAIIIIAA-+H +H+结论：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；在碱

3、性，多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难吸收；在碱性，少，易吸收；2. 主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（丙磺舒抑制青霉素的排泄）第二节药物的体内过程一、吸收吸收：药物经给药部位进入血循环。1. 胃肠道给药口服：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。（1）胃内pH = 0.9-1.5;小肠内5-8，多数药物都可吸收。（2）小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。首过消除（效应）：口服给药，药物经过肠粘膜和肝脏被代谢灭活，进入血循环药量减少。硝酸甘油、首过消除显著。舌下给药可避免首过消除，吸收较快。直肠给药：避免首过消除，吸收快，不方便。2. 注射给药（

4、胃肠道外给药）静脉注射（iv ）：给药量准确，起效迅速。肌肉注射（im）：经毛细血管壁吸收，比皮下注射吸收快。皮下注射（ih ）：刺激性大的药物不宜使用。3. 呼吸道吸入给药：气体、挥发性药物（乙醚）经肺泡吸收迅速；10卩m直径微粒可沉积于支气管，如 抗哮喘药。4. 经皮给药：脂溶性药物可通过，如硝酸甘油、硝本地平贴皮剂等。二、分布分布：指药物吸收后的去向，多数药物的分布不均匀。1. 药物与血浆蛋白的结合。有两种形式：游离型：分子量小，容易被细胞膜转运，有药理活性。结合型：分子量大，不易被细胞膜转运，暂无活性（流动储库） 。 竞争性结合： 药物与血浆蛋白结合的特异性低， 两药可发生竞争与蛋 白

5、结合而置换现象。如：双香豆素结合率 99%，当被保泰松竞争置换而下降 1%，效应 增强 1 倍，可致中毒出血。磺胺竞争置换胆红素与血浆蛋白结合，引 起新生儿核黄疸症。慢型肾病、肝病致血浆蛋白J易中毒。2 局部器官血流量药物首先到达血流丰富的器官， 再分布到血运少的组织，如硫喷妥钠先进入脑组织（迅速麻醉） ，再分布到 脂肪（作用消除） 。3 药物与组织的亲和力 如甲状腺主动摄， 碘的浓度远高于血浆。4 体内屏障（1）血脑屏障： 血- 脑；血- 脑脊液；脑脊液 -脑三部分组成。脑毛细血管内皮细胞紧密连接，通透性低，系脑自我保护机制。能进 入血脑屏障可产生中枢作用。（2）胎盘屏障：是胎盘绒毛与子宫血

6、窦间的屏障，联系母体与胎 儿间的代谢。通透性与一般毛细血管相似，药物容易通过。三、代谢 药物代谢，是药物在体内发生的化学变化。主要在肝脏，代谢后利 于排泄，代谢和排泄总称消除。1 代谢的意义水溶性高的药物多以原形经肾脏排泄， 脂溶性药物需肝脏代谢，增加 水溶性利于排泄。代谢后的结果：（1） 药物活性减弱（灭活）：多数药物如此，称为“解毒”。（2）形成活性药物：环磷酰胺经肝脏转化为醛磷酰胺具有抗癌活性。（3）毒性增强：异烟肼的代谢物乙酰肼，具有肝脏毒性。2. 代谢的方式分为两步第一步：氧化、还原、水解等反应。多数药物经过上述反应后，药理活性J第二步：结合原形药或代谢物，结构上的羟基、羧基、氨基等

7、，与葡萄糖醛酸、 硫酸、乙酸等结合，药理活性J水溶性f促进排泄。3 代谢的场所及酶系药物可在许多组织进行转化，最主要是肝脏。（1）专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶等。（2）肝微粒体药物代谢酶系（肝药酶）：存在于肝细胞平滑内质网内， 主要的酶是细胞色素P450（与CO结合，光谱主峰在450 nm）、还原型 辅酶H等，催化药物氧化。特点：（1）选择性低，催化多种药物。（2）变异性大，疾病、遗传等致个体差异大。（3）易受外环境影响。肝药酶诱导剂：诱导肝药酶的活性，加速自身或其他药物的代谢。如苯巴比妥诱导双香豆素代谢，使双香豆素抗凝作用J肝药酶抑制剂：抑制肝药酶，减弱或减慢其他药物的代谢。如普萘洛 尔抑

8、制利多卡因代谢，麻醉毒性f四、排泄1肾脏排泄： 是药物排泄的主要途径。(1) 肾小球滤过:小分子药物或代谢物可经滤过排泄。(2) 肾小管分泌:青霉素经分泌排泄。竞争性分泌排泄：如丙磺舒 使青霉素浓度f。(3) 重吸收:脂溶性高的药物可被重吸收，作用时间f,如强力霉 素。尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄f,解除中毒。2. 胆汁排泄：药物经肝脏转化随胆汁。肝肠循环:有些药物与葡萄糖醛酸结合经胆汁排泄，在小肠水解出游离药物重吸收。3. 其他排泄途径：有些药物也可通过呼吸道，汗液，唾液，乳汁等 排泄。第三节房室模型房室模型药物在体内不同部位的转运不同，将人体设为若干房室组成

9、的系 统（非特定的解剖部位）。一室模型：药物转运速率快，迅速在体内均一分布，达到平衡（图） 二室模型：药物在不同组织转运速率不同，分为二室。中央室-血浆及血运丰富的肝、脑、心、肾周边室-血运少，皮肤、脂肪、骨等。第四节药物消除动力学公式：dC /dt = -KC n C:血药浓度t:时间K:消除速率常数（h-1）,单位时间内消除的百分率。n二0（零级动力学消除）；n二1（ 一级动力学消除）（1）一级动力学消除dC /dt = -K eC（积分后得）Ct = Co e-Ket Co：初始浓度e:自然对数的底（二侧取自然对数）In Ct/Co = -Ket当 Ct/Co = 1/2, t = t

10、1/2l n 1/2 = -K e t 1/2（整理后）11/2 = 0.693/K e一级动力学消除的特点（1）恒比消除，单位时间内按固定百分率消除（2）t1/2不变，（不受给药量，方法影响）。(3) 一次给药后，经过5个ti/2药物可消除 96.9%。A 二 Ao e-Ket因为 Ke=0.693/t ; t = n 个 t 化A = Aoeo.693 n = Ao (1/2) n A t = 3%(4) 间隔tl/2给药，经5个ti/2体内达稳态血药浓度。药物t 1/2与其在体内累积排泄量t 1/2 数累积排泄量150 %275 %384.5%493.8%596.9% 零级动力学消除dC

11、 /dt = -KC nn=0 dC /dt = -K（积分整理后）C t = C。- KtG = Co/2 时11/2 = 0.5C o/K特点(1)其t 1/2不固定，随C0的下降而降低.(2)体内药量过大，药物以最大能力，恒量消除.第五节 体内药量的药量-时间关系时量关系(曲线)：血药浓度随时间而变化的规律。包括潜伏期、持续期、残存期第六节药物代谢动力学重要参数1. 生物利用度（bioavailability,F ）:指经血管外给药首过消除后， 进入体循环的药量和速度。F = 口服等吸收的药量/给药剂量X 100%F = AUCpo / AUCiv X 100% （绝对生物利用度）F =

12、 AUC （待测药）/ AUC （标准药）X 100% （相对生物利用度）AUC（area under the curve,AUC）:浓度-时间曲线下的面积（图 3-4、5）生物利用度受原料药颗粒大小.结晶型填充剂.赋形剂.工艺等的影响，同一药物，差异数倍。2. 表观分布容积（Vd）:指药物在体内达到动态平衡时，体内的全 部药量（D按血浆药物浓度计算（C）,理论上占有的容积。Vd仅 是理论值，可推测药物体内分布的大体情况。Vd = F.体内药物总量（D） /血药浓度（C ）血浆容量0.05 L / Kg;细胞外液0.21 L / Kg;总液体量0.55 L / Kg;肝素Vd = 0.058

13、L / Kg ,分布限于血浆庆大霉素二0.25 L / Kg分布细胞外氯喹=185 L / Kg蓄积于某组织3.血浆半衰期（t1/2）:血药浓度下降一半需要的时间.4.血浆清除率（CL）:单位时间内（肝、肾等）清除多少容积血浆中的药物（L/h ）。5.连续多次给药的血药浓度变化：稳态血药浓度（Css）:多次给药后，逐渐达到给药量与消除量平衡（1）恒定间隔给药：经过5个ti/2达稳态血药浓度。（2）恒速静脉点滴：血药浓度无明显波动。（3）负荷剂量：给予负荷剂量可立即达有效血药浓度。As = Css Vd = RA/K e = RA/0.693/t 1/2= 1.44 t1/2 RA第七节药物剂量

14、的设计和优化静滴给药，可将第一个t1/2静滴量的1.44倍在静滴时推注，能立即达 到并维持Gs（4）间隔t1/2给药，首剂加倍可达Cs。As = Dm + Asse-KetDm:维持剂量e-Ket :残留剂量Dm = ass - A sseKetA ss-Ket、(1- e )D = D m /1 - e -Ket t:按间隔 11/2 给药D = Dm /1 - e -0.693 = D/0.5 = 2D静滴浓度波动小；肌注浓度波动大；剂量小浓度。时间安排：3学时重点内容：首过消除、生物利用度、肝药酶诱导剂与抑制剂、半衰期、一级与零级消除动力学概念及含义。掌握结论：弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；在碱性酸 性环境中，解离多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离 多，难吸收；弱碱性药物在碱性碱性环境中，解离少，易吸收； 难点内容：一级与零级消除动力学消除，需结合实验方法和数学公式讲解。 作业思考题：用具体药物举例说明首过消除、生物利用度；用肝药酶诱导剂与抑制剂说明药物之间的相互作用；用药物跨膜转运解释巴比妥 中毒的解救。