IDSA指南解读ICU

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1、IDSA 2016指南解读-ICU专家组成员添加文本Peter G.Pappas,Carol A.KauffmanDavid R.AndesCornelius J.Clancy Kieren A.MarrLuis Ostrosky-ZeichnerAnnette C.ReboliMindy G.SchusterJose A.VazquezThomas J.WalshTheoklis E.ZaoutisJack D.Sobel注：12位专家（11位成人方面+1位小儿方面），蓝色标记为2016版IDSA指南新专家组成员3引用文献自2009年IDSA指南发表以来，确诊及疑诊侵袭性念珠菌病诊断、预防和

2、治疗均有新的数据发表560344295-179篇发表于2010年之后20162016版指南版指南G Gradingrading ofof R Recommendationsecommendations A Assessmentssessment D Development evelopment and and E Evaluation valuation methodologymethodology强推荐，高级别证据强推荐，高级别证据弱推荐，极低级别证据弱推荐，极低级别证据高高低低证据分级标准（新指南）注：新指南总共146条推荐，其中Strong Recommendation 120，Weak

3、 Recommendation 26Outline5Background-流行病学6Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917；Clinical Infectious Diseases 2003;37:11727；Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 74(2012)323331；Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73(2012)4548；International Journal of Antimicrobial Agents 38(2

4、011)6569ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Feb.2011,p.561566 多篇研究显示侵袭性念珠菌病中，非白念珠菌的比例占到50%7Background-流行病学念珠菌病的流行病学具有地区性、中心性、甚至是专科特异性，因此当地的流行病学数据对于治疗决策具有重要的意义。念珠菌血症发病率侵袭性念珠菌病相关死亡率仍然较高，达到47%，特别是脓毒症休克患者预后更差。IC死亡率8Background-诊断技术Clinical Infectious Diseases 2013;56(9):128492l 念珠菌血培养的不敏感性制约着侵袭性念珠菌病的早期

5、干预。l 可靠的非培养技术的发展为侵袭性念珠菌病的早期干预和更有针对性的抗真菌治疗提供了机会。9Background-治疗l 虽然有大量针对念珠菌血症和侵袭新念珠菌病治疗效果的临床研究，但没有一篇研究能够证实一种抗真菌药物疗效优于另一种。l 棘白菌素类被认为是大多数念珠菌血症和侵袭性念珠菌病的首选药物（除外CNS、眼及尿路真菌感染），主要基于：强有力的安全数据、用药便利、早期杀菌活性、临床研究由于对照药物的趋势、唑类耐药菌株的出现。l 少见念珠菌病的管理缺少数据。Outline1011IDSA 2016 ICU相关的问题l 非粒缺念珠菌血症患者如何治疗l经验治疗对于ICU非粒缺患者可疑IC的作

6、用lICU是否应该采取IC的预防治疗l呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗l其他12IDSA 2016 ICU相关的问题非粒缺念珠菌血症患者如何治疗13起始治疗2009 2016棘白菌素(A-)氟康唑（A-）棘白菌素（强推荐；高级别证据）卡泊芬净（负荷剂量70mg，50mg/d维持）米卡芬净（100mg/d）阿尼芬净（负荷剂量200mg，100mg/d维持）起始治疗替代选择氟康唑；AmB脂质剂型（强推荐；高级别证据）氟康唑（负荷剂量800mg，或12mg/kg；400mg/d维持或6mg/kg）AmB脂质剂型（3-5mg/kg/d）AmB-DAmB脂质剂型14非粒缺念珠菌血症患者如何治疗起始治疗替代

7、药物适应症15非粒缺念珠菌血症患者如何治疗20092016临床稳定、氟康唑敏感棘白菌素/AmB氟康唑氟康唑或伏立康唑临床改善，血培养转阴氟康唑或伏立康唑序贯治疗时机 药物选择临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治疗5-7天氟康唑或伏立康唑（强推荐，中级别证据）伏立康唑 负荷剂量400mgq12h（6mg/kg)，200mgq12h维持(3mg/kg）16非粒缺念珠菌血症患者如何治疗20092016 治疗 疗程 无转移 病灶念 珠菌血症初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天有转移病灶念珠菌血症参照具体部位念珠菌感染治疗方

8、案参照具体部位念珠菌感染治疗方案（A-）（强推荐；中级别证据）17非粒缺念珠菌血症患者如何治疗其他治疗建议（2016）眼科检查 CVC拔除血培养所有念珠菌血症患者；开始治疗的第一周进行眼底镜检查（强推荐；第级别证据）考虑感染为中心静脉导管来源及导管可以被安全拔除时尽早拔除，但需个体化（强推荐；中级别证据）每日或隔日，直至血培养念珠菌清除（强推荐；低级别证据）18非粒缺念珠菌血症患者如何治疗血培养及药敏培养唑类药敏对所有血流或其它明显念珠菌病获得的真菌病原体（强推荐，低级别证据）棘白菌素类药敏之前用过棘白菌素类，可能为光滑、近平滑念珠菌感染者（强推荐，低级别证据）唑类与棘白菌素类耐药选用两性霉素

9、B脂质制剂进行治疗（强推荐，低级别证据）19非粒缺念珠菌血症患者如何治疗IDSA 2016起始治疗棘白菌素备选：氟康唑；AmB脂质剂型临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感通常起始治疗5-7天血培养每日或隔日进行氟康唑；伏立康唑眼科检查 CVC是否拔除无转移病灶：初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天有转移病灶：参照具体感染部位治疗方案序贯治疗20非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗侵袭性念珠菌病的高危因素及不明原因发热（强推荐；中级别证据）侵袭性念珠菌病的高危因素及感染性休克（强推荐；中级别证据）高危因素：念珠菌定植；危重疾病；广谱抗生素使用；近期手术，尤其肠道手术；坏死性

10、胰腺炎；透析；胃肠外营养；糖皮质激素；CVC留置。经验性治疗人群据临床危险因素和IC的标志物和/或无菌部位培养结果评估非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗21起始治疗2009 2016棘白菌素（强推荐；中等级别证据）氟康唑（B-）棘白菌素（B-）AmB单体及脂质剂型（B-）起始治疗替代选择氟康唑（强推荐；中级别证据）AmB脂质剂型（强推荐；低级别证据）药物用法用量同念珠菌血症。新指南不再推荐两性霉素脱氧胆酸盐的使用。对其他抗真菌药物不耐受无唑类暴露史及无唑类耐药的念珠菌定植22非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗起始治疗替代药物适应症氟康唑AmB脂质剂型23非粒缺疑似侵袭性念珠菌病的经验性治疗

11、2016 治疗疗程治疗有改善的患者推荐治疗时间2周，同念珠菌血症（弱推荐；低级别证据）停药：1、经验性治疗4-5天无临床应答，2、无侵袭性念珠菌感染证据3、有非依赖培养的高度阴性预测价值的诊断检测阴性（强推荐；低级别证据）IDSA 2009经验性治疗疗程未提及24ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防需要预防的ICU住院患者2009 2016具有侵袭性念珠菌病高危因素的成人患者侵袭性念珠菌病高发（5%）的成人ICU的高危患者若ICU侵袭性念珠菌病发病率5%，对于具有高危因素的患者进行预防是被允许的。高危因素：念珠菌定植；危重疾病；广谱抗生素使用；近期手术，尤其肠道手术；坏死性胰腺炎；透析；胃肠外营养

12、；糖皮质激素；CVC留置。25ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防2009 2016预防用药选择氟康唑（B-）氟康唑（弱推荐；中级别证据）替代选择：棘白菌素（弱推荐；低级别证据）洗必泰洗浴（弱推荐；中级别证据）氟康唑800mg(12mg/kg);然后400mg/d（6mg/kg).卡泊芬净（负荷剂量70mg，50mg/d维持）米卡芬净（100mg/d）阿尼芬净（负荷剂量200mg，100mg/d维持）26ICU侵袭性念珠菌病是否需要预防不同的研究，预防疗程不尽相同。肠道手术患者，预防治疗直至腹部症状缓解。感染性休克患者，休克期间都需要进行抗真菌预防，也有其他研究指出，对于ICU有侵袭性念珠菌病的高

13、危患者，在ICU住院期间都需要进行抗真菌预防。疗程-无明确定论27呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗气道念珠菌定植与临床预后及死亡率相关ICU患者气道分泌物发现有念珠菌定植死亡率21.1%，中位住院天数14.1天。21.1%13.9%14.1天 11.6天死亡率中位住院天数Journal of Critical Care(2008)23,111728呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗20092016很少会引起侵袭性念珠菌病，不需要进行抗真菌治疗（A-）通常为定植菌，很少需要抗真菌治疗（强推荐；中级别证据）29呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗20092016误吸；血行播散误吸；严重免疫抑制患者的血行播散发

14、生念珠菌肺炎的主要形式 对于严重免疫抑制的患者呼吸道分离出念珠菌，需要进一步寻找念珠菌肺炎的证据。30呼吸道分离出念珠菌是否需要治疗BAL fluid阳性的意义BALF念珠菌培养阳性不能单独作为开始进行抗真菌治疗的唯一依据，需要考虑是否存在以下情况：u 长期应用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂；u 接受化疗、放疗患者出现肺部感染；u 原有肺部细菌感染经足量抗生素治疗无效，病情持续恶化或好转后又恶化；u 胸片、CT检查肺部出现新的病变或两中下肺野呈弥漫性斑片影或圆形块状影，不能用细菌性、病毒性肺炎解释者31IDSA 2016 ICU相关的问题32药物推荐级别改变的依据-耐药菌的变迁光滑念珠菌的

15、唑类交叉耐药J Clin Microbiol 2012;50:1199203J.Antimicrob.Chemother.-2010-Oxman-1460-5念珠菌氟康唑敏感性的下降棘白菌素类药物可以改善生存率相关因素OR治疗因素棘白菌素类药物0.65（0.45-0.94）CVC的移除0.50（0.35-0.72）微生物因素热带念珠菌1.64（1.11-2.39）宿主因素高龄1.01（1.00-1.02）APACH II评分1.11（1.08-1.14）免疫抑制剂的使用1.69（1.18-2.44）念珠菌病治疗相关7篇RCT研究的定量汇总分析，探讨侵袭性念珠菌病患者30天死亡率的相关因素Cli

16、nical Infectious Diseases 2012;54(8):111022RCT优于对照药物趋势p 评价卡泊芬净（114例）与两性霉素B（125例）相比一线治疗确诊侵袭性念珠菌病（80%念珠菌血症，20%以腹腔感染为代表的深部组织念珠菌病）的成人患者的疗效和安全性N Engl J Med 2002;347:20202029.MITT人群，差异12.7%（-0.7%-26%）PP人群，差异15.4%（1.1%-29.7%）35RCT非劣效于对照药物p 评价米卡芬净（202例）与两性霉素B（190例）相比一线治疗确诊侵袭性念珠菌病（85%念珠菌血症，15%以腹腔感染为代表的深部组织念珠

17、菌病）的成人患者的疗效和安全性74.10%69.60%89.60%89.50%MITT人群，差异4.9%(3.0-12.8）PP人群，差异0.7%(5.3 to 6.7)Lancet 2007 369 151927伏立康唑推荐级别的分析p 多中心，随机对照，非劣效非盲p 伏立康唑 vs 两性霉素B/序贯氟康唑p 主要研究终点为治疗结束后第12周疗效，41%vs 41%（ITT）p 安全性评估：伏立康唑因不良反应中断治疗比例稍高（15%vs7%），但严重肾毒性少于对照组（8%vs 21%）Lancet 2005;366:143542p 文章发表后柳叶刀杂志的编辑对该研究提出了较为中肯的评价意见p

18、 编辑认为本研究是一项高质量的RCT研究，但是并未能回答临床中十分关切的问题，如伏立康唑与棘白菌素类药物在念珠菌病治疗方面的优劣，此外12周疗效评估的研究终点存在一定的问题，这也是导致为何整体疗效仅有41%的原因之一。p 最后编辑指出本研究证明伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血症治疗的有益补充，但并不能作为一线治疗的推荐证据。Lancet 2005;366:14131414两性霉素单体及脂质剂型p不良反应的发生率：肾脏不良反应与输液反应p脂质体两性霉素B在中枢神经系统侵袭性念珠菌病的疗效及安全性两性霉素单体及脂质剂型-肾脏不良反应Current Pharmaceutical Design,2013,

19、19,3629-3647Current Pharmaceutical Design,2013,19,3629-3647两性霉素单体及脂质剂型-输液反应Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2005)24:119Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2005)24:119130130两性霉素单体及脂质剂型脂质体两性霉素B与颅内感染14例接受脂质体两性霉素B预防的儿科患者，显示脑脊液浓度仅为血清浓度的0.13%J Antimicrob Chemother 2014;69:2522J Antimicrob Chemother 2014;69:252

20、225262526p 棘白菌素类药物抗真菌治疗疗效优于L-AmB，而不良反应较少，且能够改善生存率。p L-AmB由于不良反应较多，常作为不能耐受其它抗真菌药物或者对其它抗真菌药物耐药的替代治疗。p 伏立康唑是非粒缺患者念珠菌血症治疗的有益补充。42Outline4344粒缺念珠菌血症患者如何治疗IDSA 2016起始治疗棘白菌素备选：氟康唑；AmB脂质剂型；伏立康唑临床稳定、重复血培养阴性、氟康唑/伏立康唑敏感氟康唑；伏立康唑眼科检查在中性粒细胞恢复后的一周内进行 CVC是否拔除依据患者个体差异而定无转移病灶：初次血培养转阴+感染的症状体征消失后再治疗14天有转移病灶：参照具体感染部位治疗方

21、案序贯治疗粒细胞集落刺激因子（弱推荐；低级别证据）腹腔念珠菌感染45腹腔感染临床证据+念珠菌感染高危因素患者选择高危因素：最近的腹部手术，吻合口漏或坏死性胰腺炎经验性抗真菌治疗（强推荐；中级别证据）源头控制、适当的引流和/或清创（强推荐；中级别证据）治 疗46腹腔念珠菌感染棘白菌素（强推荐；中级别证据）氟康唑；AmB脂质剂型（强推荐；中级别证据）药物选择治疗疗程取决于源头控制的充分性和临床治疗反应（强推荐；低级别证据）47慢性播散性（肝脾）念珠菌病起始治疗棘白菌素或AmB脂质剂型(强推荐；低级别证据）通常几个星期序贯治疗氟康唑（强推荐；低级别证据）主要用于不可能氟康唑耐药的患者持续到影像学病变

22、吸收，通常几个月（强推荐；低级别证据）化疗或造血干细胞移植患者 在高风险期持续应用，预防复发（强推荐；低级别证据）衰弱并持续发烧患者可考虑短期（1-2周）使用非甾体类抗炎药或糖皮质激素（弱推荐；低级别证据）48念珠菌心内膜炎念珠菌心内膜炎自体瓣膜心内膜炎起始治疗：LAMB/ABLC+/-FC；棘白菌素（强推荐；低级别证据）序贯治疗：氟康唑（强推荐；低级别证据）伏立康唑/泊沙康唑（弱推荐；非常低级别证据）强烈推荐进行瓣膜置换手术；如果无法进行手术，若对氟康唑敏感则需要长期服用氟康唑人工瓣膜心内膜炎参照自体瓣膜心内膜炎抗真菌方案（强推荐；低级别证据）推荐氟康唑预防（强推荐；低级别证据）心内植入物相

23、关感染移除植入装置（强推荐；中级别证据）参照自体瓣膜心内膜炎抗真菌方案（强推荐；低级别证据）直至装置去除前，都应当给予长期抑制真菌治疗如果感染侵及导线，推荐在去除导线之后的至少6周时间内给予抗真菌治疗49念珠菌化脓性血栓性静脉炎推荐级别如果可行的话，推荐去除导管，切开引流或切除病变段静脉强推荐，低级别证据棘白菌素类，或氟康唑，或两性霉素B脂质剂型进行治疗，疗程应当至少为血中念珠菌被清除后的2周强推荐，低级别证据对于最初对两性霉素B或棘白菌素类治疗有反应，病情临床平稳，菌株敏感，可以降阶梯为氟康唑强推荐，低级别证据在临床以及培养结果支持的条件下，血栓的清除可以作为停止抗真菌治疗的依据强推荐，低级

24、别证据两性霉素B 脂质制剂3-5mg/kg qd；氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）qd棘白菌素类用量同心内膜炎方案；氟康唑剂量为400-800mg（6-12mg/kg）qd新指南不再推荐两性霉素B单体50念珠菌导致的尿路感染无症状性念珠菌尿推荐级别除非患者有播散性感染的高危因素存在，否则不推荐抗真菌治疗强推荐，低级别证据如果可以的话，建议去除诱发因素强推荐，低级别证据粒缺患者，极低出生体重婴儿应当按照念珠菌血症患者同样的抗真菌方案进行治疗强推荐，低级别证据此类患者应当在接受泌尿外科操作前后的数日内，接受口服氟康唑，或是两性霉素B的治疗强推荐，低级别证据新指南定义高危因素为：粒缺患

25、者，低出生体重婴儿（1500g），或是将要接受泌尿外科操作者51有症状念珠菌尿疑似播散性念珠菌感染/膀胱念珠菌炎1.氟康唑敏感：氟康唑治疗2 周(强推荐；中级别证据);2.光滑念珠菌：AMB-D治疗1-7 天，或口服氟胞嘧啶治疗7-10天(强推荐；低级别证据);克柔念珠菌：AMB-D治疗1-7 天(强推荐；低级别证据)3.氟康唑耐药：AMB-d 膀胱冲洗；(弱推荐；低级别证据)4.如果可以，移除导尿管(强推荐；低级别证据)肾盂肾炎1.氟康唑敏感：氟康唑治疗2 周2.光滑念珠菌：AMB-D治疗1-7 天，联合或不联合口服氟胞嘧啶治疗(弱推荐；低级别证据);克柔念珠菌：AMB-D治疗1-7 天(强

26、推荐；低级别证据)3.消除尿路梗阻（强推荐；低级别证据)4.考虑移除或替换内置导管或支架(若推荐；低级别证据)真菌球1.外科手术清除(强推荐；低级别证据)2.真菌治疗和膀胱炎、肾盂肾炎相同(强推荐；低级别证据）AMB-d 冲洗肾造瘘管(强推荐；低级别证据)念珠菌导致的尿路感染骨关节念珠菌感染52 骨髓炎首选：棘白菌素 治疗至少2周，序贯氟康唑，治疗6-12月（强推荐；低级别证据）替代方案：:LFAMB 治疗至少2 周，随后氟康唑序贯 6-12 月(弱推荐；低级别证据)部分病例推荐手术清创（强推荐；低级别证据）卡泊芬净 50-70mg,米卡芬净 100mg,阿尼芬净 100mg 氟康唑400mg

27、/d或6mg/kg/d 脓毒性关节炎首选：棘白菌素 治疗至少2周，序贯氟康唑，至少4周（强推荐；低级别证据）替代方案：:LFAMB 治疗至少2 周，序贯氟康唑序贯 至少4周(弱推荐；低级别证据)所有化脓性关节炎推荐外科引流（强推荐；中级别证据）假肢相关的感染1、建议移除相关设备（强推荐；中级别证据）2、如果无法移除，氟康唑敏感菌推荐氟康唑（强推荐；低级别证据）53念珠菌眼内炎不伴玻璃体炎的念珠菌视网膜炎1、氟康唑/伏立康唑（强推荐；低级别证据）2、对唑类耐药,AMB 脂质剂型和/或氟胞嘧啶（强推荐；低级别证据）3、有黄斑病变,玻璃体内注射AMB-d/伏立康唑4、疗程至少4周伴玻璃体炎的念珠菌视

28、网膜炎1.系统性真菌治疗(同上)+玻璃体内注射AMB-d/伏立康唑(强推荐；低级别证据)2.玻璃体切除术(强推荐；低级别证据)3.疗程至少4 周(强推荐；低级别证据)中枢神经系统念珠菌感染成人CNS念珠菌感染1.初始治疗:AMB脂质体 5mg/kg+-氟胞嘧啶(强推荐；低级别证据)2.序贯治疗:氟康唑(强推荐；低级别证据)3.建议移除被感染的CNS内置入物（强推荐；低级别证据）4.若无法移除内置入物，AmB单体直接脑室给药（弱推荐；低级别证据）新生儿CNS念珠菌感染1、初始治疗：AmB单体1mg/kg/d（强推荐；低级别证据）替代：AMB脂质体5mg/kg/d（强推荐；低级别证据）抢救治疗:氟

29、胞嘧啶（25mg/kg，qid）2、序贯治疗：氟康唑（强推荐；低级别证据）3、尽可能移除CNS内置入物（强推荐；低级别证据）54新生儿念珠菌病AmB脱氧胆酸（强推荐；中级别证据）起始治疗替代：氟康唑（强推荐；中级别证据）AmB脂质剂型（弱推荐；低级别证据）没有明显转移病灶的念珠菌血症：血培养转阴+清除原发病灶后2周（强推荐；低级别证据）疗程血、尿培养念珠菌阳性：腰穿和视网膜检查（强推荐；低级别证据）持续血培养阳性：泌尿系、肝脾CT（强推荐；低级别证据）CVC拔除（强推荐；低级别证据）AmB脱氧胆酸：1mg/kg/d；氟康唑：12mg/kg/d；AmB脂质剂型：5mg/kg/d。42谢谢您的聆听与指导！谢谢您的聆听与指导！