综述HPV治疗现状和展望

《综述HPV治疗现状和展望》由会员分享，可在线阅读，更多相关《综述HPV治疗现状和展望（11页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、综述抗 HPV 治疗：现况&展望在认识 HPV 为宫颈癌的病因至今已有 25 年，仍缺乏对 HPV 感染的有效治疗。仅仅在最近几年开始特异性的针对 HPV 感染的靶向综合治疗。对于 HPV 诱导的病变传统的物理消融术如冷冻治疗，光疗，LEEP,激光锥切和局部放疗，通过切除与含有 HPV 的转化角化细胞相连的病变组织从而对局部病变有一定的疗效。除了目前可获得的预防性疫苗可在暴露于病毒感染前接种从而阻止病毒入侵，现在开始研究治疗性的疫苗来治疗 HPV 感染。此外，免疫调节剂如干扰素和咪喹莫特被证实能诱发细胞因子来增强宿主对 HPV 感染的免疫。另外，抗病毒方法如 RNA 干扰核苷酸类似物，抗氧化剂

2、和中草药衍生物被证实具有抗 HPV感染的治疗潜能。这些在临床前和临床研究中都得到测试。非切除的抗 HPV 治疗手段不仅对于早期 HPV 病毒尚未整合入宿主细胞基因组具有清除 HPV 的作用，而且对于在转化之后 HPV 致癌基因异常调节宿主细胞周期的阶段，对于病毒致癌基因表达具有抑制作用。导言HPV 基因型的多样性与其引起上皮增生病变的广谱性能力有关。与 HPV 感染相关的疾病在全球疾病中所占比例非常高，估计在所有癌症中大约有 5.17%与HPV 感染有关。在 HPV 感染相关疾病中，宫颈癌作为世界女性第二常见癌症占首位。乳头瘤病毒对不同器官部位的鳞状上皮细胞展现出高的细胞向性运动并与不同的临床

3、疾病相关如良性的上皮增生性病变如疣，乳头瘤或浸润性癌症相关。基于所致疾病类型，乳头瘤病毒被分为高危型(HR)和低危(LR)型。HR-HPV(HPV16,18,31，39,45,51,52,56,59,66,68,69 和 73)通常与高级别病变和浸润性癌症相关，LR-HPV(HPV6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,CP6108)常见于低级别病变，生殖器或皮肤疣和尖锐湿疣。目前大约有 15 种高危型 HPV 被认为对 HPV 导致的癌症有 100%的作用。其中 HPV16 和 18 是最普遍的致癌基因型，二者在HPV 相关的癌症病变中占据 80%。特定的高危型 HP

4、V 持续性感染尤其是 16 型和 18 型是 CIN 和宫颈癌发展的前提。尽管如此，HPV 感染是一个短暂的现象。在感染之后，病毒可能持续一段时间，在病毒以非整合形式存在时导致低度宫颈病变发展，而发展为宫颈癌需要1520 年。尽管 HPV 感染的自然历程表现出很大比例的自发性清除，高危型HPV 感染持续一年或更久标志着进展为癌症的风险增高。目前发现清除特定类型HPV 感染需要大约 2 年的时间。尽管 HPV 基因型，一个 8kb 的环形 DNA，编码大约 6 个早期基因(E1,E2,E4,E5,E6 和 E7)和两个晚期基因(L1 和 L2)。HR-HPV 的E6 和 E7 在体外试验中能使人

5、类鳞状上皮细胞永生化，这一发现建立了病毒在宫颈癌中的作用，病毒编码的 E6 和 E7 致癌蛋白与重要的细胞周期调节蛋白相互作用。生殖器部位的 HPV 的 E7 蛋白，同于腺病毒的 E1A 蛋白和多瘤病毒的大肿瘤抗原，能与视网膜母细胞瘤肿瘤抑制基因(pRB)形成复合体进而干扰 pRB 与 E2F转录因子的结合,高危型 HPV 的 E7蛋白如 HPV16 和 18 相比低危型 HPV6 型和 11型的 E7 蛋白，与 pRB 结合的亲和力强 10 倍。这种结合亲和力的差别与不同 E7蛋白的转化潜能有关。如同类人猿病毒 40(SV40),大肿瘤抗原和腺病毒 E1B,高危型 HPV 的 E6 蛋白能与

6、 P53 蛋白形成复合体。E6 与 P53 的相互作用的主要作用是与一个称为 E6AP 的泛素连接酶一起形成一个三重复合物。该三重复合物通过26S 蛋白酶体的活化导致 P53 的泛素化和降解，从而使 HPV 感染的角化细胞中P53 的半衰期降到 20 分钟以下。E6 和 E7 致癌特性的建立使得这些病毒基因成为抗 HPV 治疗的两个最重要的靶点。HPV 生命周期包括四个重要的步骤，这为其病理性作用所必须且被认为是任何抗 HPV 治疗决策的潜在性靶点。在 HPV 致病过程中，病毒的入侵是第一步,随后是它在上皮细胞中持续存在。这两步使得病毒基因进入宿主细胞，是预防性和治疗性疫苗的治疗介入的目标。大

7、部分病变中病毒作为游离基因存在并支持具有病毒基因表达紧密调节下的完全病毒复制周期。第三步也是 HPV 生命周期中最重要的一步：HPV 基因整合入宿主基因，这一步常在 CIN3 或更高级别病变中观察到。整合的确切机制目前尚不完全明确，但是 E2ORF 的缺失和在整合之后对于 E6和 E7 的表达和在角化细胞转化/永生化抑制的释放。对于整合是否可逆也不明确。HPV 基因整合过程是向恶性进展的关键点。第四步是分化上皮中病毒致癌基因转录子的表达和上调。因为 HPV 基因表达与上皮分化相关并能被特定的细胞因子调节。一些宿主细胞转录因子结合部位和角化细胞特异性增强子如 AP-1,Spl,NF-1,TEF-

8、1,TEF-2,Oct-1,AP-2,KRF-1,YY1,STAT3 和糖皮质激素反应元件在HPV 的上游调控区域被识别，这些决定病毒基因表达的特定细胞类型和 HPV 的组织向性。所有四个步骤提供了干扰 HPV 生命周期的途径，因此代表了抗 HPV治疗发展的靶点。目前的治疗方法A传统的治疗方法即使明确了 HPV 和宫颈癌之间的因果关系，目前 HPV 存在与否对于治疗措施的制定并没有起到作用。这些治疗方式主要是抗癌而不是抗病毒。现在存在一些治疗 HPV 相关疾病的方法。这些方法本质上是切除，其目的是去除病变而不是特异性的靶向抗 HPV 感染。这些治疗即使有效但是仅能用于可察觉的病变而且并不一定能

9、消除 HPV 感染。一些治疗存在显著的并发症如异常流液,出血，宫颈粘连（狭窄）和部分病例中宫颈机能不全和盆腔感染。即使治疗有效，所有的治疗都有高达 10%的复发率。一项旨在研究 CIN3 中 HPV 感染状态与锥切有效性的研究中发现所有复发病例中持续性 HPV 感染很可能是由于阳性的切除边界所致。因此。这些研究强调在 CIN3 锥切后有持续性 HPV 感染的病人具有增高的复发风险需要加强随访。在阴道镜出现之前，对于 CIN 病变认为必须切除子宫切除。但是大多数病例中 CIN 病变并不进展为浸润癌。因此对于 CIN，子宫切除是不必要的且为过度治疗。同时，对于浸润性癌的管理发展很慢，通常是伴随切除

10、原发肿瘤的标准的放疗或化疗。另一方面，推荐 CIN1 仅当其进展为更高病变才需治疗，否则应该随访。在这些病例中，推荐 HPV 检测辅助细胞学来判别疾病进展的风险和决定病变的选择性切除。在这些病例中，抗 HPV 治疗具有重要意义。B 可选治疗细胞毒性药物对于生殖器疣，切除是首选，但在美国欧洲细胞毒性化合物如鬼臼树脂和三氯乙酸也被使用。同样 5 氟尿嘧啶在外生殖器病变中也被有限的使用，因为其可形成强烈的炎症反应。在妊娠时禁止使用鬼臼树脂和 5-氟尿嘧啶。这些治疗大部分表现出缺乏或不一致的抗 HPV 的剂量反应。目前，2个最常见的用于治疗包括宫颈癌的多种癌症的抗癌药物：三氧化二砷和卡波泊被发现对两个

11、最重要的转录因子，AP-1 和 NF-KB 具有靶向作用，从而通过活化HPVURR,在 HPV 致癌蛋白 E6 和 E7 的表达中发挥重要作用。它们的抗病毒作用正在研究之中。光力学治疗（PDT）：PDT 是一个用于恶性肿瘤和癌前病变的新治疗方法,也可用于一些非癌疾病。通过使用调到光敏剂分子的适当的吸收带的可见光，活化位于瘤变部位的非毒性光敏剂达到对 PTD 的治疗反应。产生的没有细胞毒性的物质如单线态氧，后者引起局部的光氧反应、细胞破坏和肿瘤细胞毁灭从而诱发周边效应和激活宿主免疫。局部给药的 PDT 被认为最适用于 CIN 和 VIN，但是临床对 5-氨基乙酰丙酸的试验变现出不同的结果。虽然

12、PDT 对于各个小组不是同等有效，但是对于尖锐湿疣和上皮内瘤变，PDT 与传统治疗如冷到锥切同等有效，且 PDT 没有大量宫颈基质的破坏，因此降低了发生宫颈机能不全的风险，但是对于 HPV 的消除能力与切除治疗相同。随后的研究表明 PDT 是一个有前途的治疗措施，因为在随访中发现的 HPV 感染是由于再次感染。免疫治疗:干扰素是唯一获得许可用于治疗良性 HPV 相关疾病的抗病毒药物。IFN-aIFN-p 和 IFN-r 均被检测是否能治疗尖锐湿疣。大部分信息证实 IFN-a各种给药途径均有效，给药时间和剂量均在可接受的安全范围内。在肉眼可见病变的尖锐湿疣病人切除病变后，随后给予皮下局部的 IF

13、N-a，其复发率下降。对于 IFNs 治疗 HPV 相关的瘤变和癌尚缺乏数据。联合 IFN-a 和类视黄醇治疗宫颈癌表现出有前途。在 HPV 阳性肿瘤细胞系中，联合 IFN-a 与类视黄醇表现出促进抗血管生成作用和上调 HLA1 类和细胞粘附分子 ICAM-1 的作用，但未探讨其联合抗病毒作用。在另一项研究中，发现 IFN-a 对于 HPV11 复制不起作用。这些治疗非常昂贵，且效用有限，不推荐其用于高级别 HPV 相关病变的常规临床治疗。除了直接注射干扰素，免疫调节因子，女口 imidazoquinolone 能诱发炎症细胞因子的产生，用于增强巨噬细胞和树突状细胞介导的先天免疫。咪喹莫特，作

14、为imidazoquinolone 复合物的一种，在临床试验中表现出对由于外在的 HPV 感染引起的生殖器疣有疗效且安全。这一类化合物形成细胞因子环境，激活树突状细胞迁移并导致 Thl 型反应。最近的研究表明在宫颈癌病人的淋巴结中的 HPV 特异性CD4+调节 T 细胞能抑制增殖和抑制反应性 T 细胞产生 IFNy&IL-2 细胞因子，可能是这些化合物能拮抗调节 T 细胞。未来的治疗方式HPV 生物学最重要的事件是在临床试验中制造出强有力的预防性抗 HPV 疫苗：美国 Merck 公司的 Gardasil,比利时葛兰素史克公司的 Cervarix。尽管如此，仍存在一系列的限制如疫苗的花费、在目

15、标人群中的有效性、性别选择和免疫年龄阻碍了它在最近的将来有效地广泛应用。回顾这些制约因素，探索 HPV 感染的控制方式和对宫颈癌及其它 HPV 相关癌前和癌病变管理方式至关重要。现已有一些研究在探索针对病毒感染各个不同阶段的有效靶向治疗，如针对病毒入侵，病毒潜伏，病毒复制和致癌基因的表达。基于低级别和高级别病变中病毒活性是不同的，治疗方式也应该不一样并应对治疗的病变级别具有特异性。低级别病变通常是同性质的、基因稳定的，病毒复制是自由随意的。在一个免疫活性个体，治疗目的是解决这些病变，阻止病毒入侵、复制和潜伏，达到没有复发的目的。而高级别病变是异质的，遗传不稳定的，病毒复制相对不活跃但是表达致癌

16、蛋白。因此，需通过促进抗 HPV 免疫或者 RNA 干扰或转录失活病毒致癌基因的表达。未来的治疗方式应分为治疗性疫苗，抗逆转录病毒，天然/中草药衍生物。许多这些治疗正处于临床评估的后期阶段。A治疗性 HPV 疫苗具有病毒样颗粒（VLP）的疫苗如 Gardasil 和 Cervarix 对预防 HPV 感染有效但是缺乏治疗作用。基于 HPV16 在癌变过程中的重要作用，大部分治疗性 HPV疫苗都直接针对抗 HPV 致癌基因 E6 和 E7。根据免疫原的本质，治疗性疫苗可分为两大类：蛋白质/肽为基础的疫苗和 DNA 为基础的疫苗。大部分第一一阶段临床试验研究无论是在健康个体、高级别病变或恶性肿瘤患

17、者均使用来自 HPV16或 18 的 E6 和 E7 的整个蛋白质或肽，因为它们具有致癌潜能并在 HPV 相关疾病进展和癌变中始终保留并表达。这些免疫原在大多数实验中均能有效产生体液和细胞毒性 T 细胞反应，但是它们对病变清除衰退或在 HPV 阳性的效果仅在一些实验中有效。一些动物实验中观察到有前景的结果提示治疗性 HPV 疫苗能逆转病变进展。1 期实验中记录到的参数提示尽管有有效的抗 HPV 免疫，但是病变衰退和 HPV 清除并不令人满意，而且仅在一些病人中可观察到。可能这就是治疗性疫苗未能进入 II 期和 III期临床研究的原因。除此，仍有一些需要克服的困难如亚单位疫苗花费高、需要冷链、反

18、应很短暂且要求一些辅助剂。为克服这些困难，第二代的低花费的治疗性 DNA 为基础的抗 HPV16E7 的疫苗正在制备之中。DNA 疫苗以皮下给药方式直接进入皮下的专职抗原提呈细胞形成有效地抗 HPV 的免疫反应。但是该方式治疗对于疾病的回归或降级的效能仍有待证明。为了修补错乱调节的宿主细胞，除了针对 HPV 致癌蛋白，我们可能需要识别更多的靶点。最近的研究显示结合DNA 疫苗和死亡受体-5 抗体或者通过 RNA 干扰静止 fas 配体能大大的增强这些疫苗的治疗潜能。除了治疗性 HPV 疫苗，有研究尝试用肿瘤裂解表达的 HPV16 抗原驱动树突状细胞（DC）。在一个试点的临床研究中发现一些 DC

19、s 当用非毒性双链 RNA 促成熟时能诱导 I 类和 II 类 T 细胞免疫。这种方案目前正在宫颈癌病人中进行临床测试研究。BRNA干扰为基础的治疗当认识了参与 HPV 相关疾病中瘤变和肿瘤生长的靶基因，便开始了对目标基因特异性治疗方法的广泛探索。前十年在特异性针对 HPV 致癌基因 E6 和 E7而不损伤正常细胞 RNA 的 RNA 干扰技术方面取得很大进步。在上皮层的上层和病变高级阶段的早期阶段检测到 E6 和 E7 致癌基因的表达，因而对其蛋白的靶向治疗能治疗活跃的病变。虽然有一些针对一些致癌基因的 RNA 干扰为基础的治疗进入了 I-III 期临床研究，但其对 HPV 相关病变的疗效仍

20、有待临床验证。一些体外和体内研究表明使用抗病毒核糖酶和反义分子，siRNA 和 shRNA 的针对高危 HPV 靶向治疗是有效的。RNA 干扰已取得了以主要抗 HPV16/18 的 E6 和 E7 的四种不同方法。其中大部分为反义寡核苷酸和核黄素。反义或核糖酶分子的应用因其特异性和要求为了维持宫颈癌细胞恶性表型而持续表达的转化基因 E6 和 E7 很受喜爱。反义质粒或寡核苷酸对于宫颈癌细胞系的细胞增殖的效力已在一系列试验中被证明。通过互补的反义转录子抑制 E6 和 E7 导致宫颈癌和口腔癌细胞系生长速度降低及转化表型的缺失以及在动物模型上肿瘤形成的抑制。反义的 E6、E7 寡核苷酸同样在原发肿

21、瘤移植组织中表现出抗增殖效力。用抗 HPV16E6 和 E7 的硫代磷酸寡核苷酸治疗 HPV-16 感染的 Caski 和 SiHa 细胞不仅在体外试验中降低了细胞增殖而且对植入 SiHa 细胞引起肿瘤的裸鼠减少了肿瘤重量。使用腺病毒基因导入表达反义E6 和 E7 基因对 SiHa 细胞增殖有很强的抑制作用而且体内应用对肿瘤形成有完全的抑制作用。尽管如此，反义基因的治疗性应用，其转染是一个主要制约因素，因为没有帮助传播治疗作用的旁途径，所以需要转换很高比例的靶细胞。此外，因为肿瘤细胞不能被一个抑制增殖的反义构造所消除，因此反义基因的表达需稳定。为此，正尝试将能有效表达反义 E7 的脂质体介导的

22、基因转移与白介素-12 细胞因子基因一起转入，该方法不仅能降低肿瘤细胞凋亡，并能作为一个抗肿瘤免疫反应。另一方面，相对传统的反义 RNA，核糖酶具有一些优势。它们具有催化活性，且不要求辅酶的存在如 RNaseH。除此，一份子的核糖酶能结合和剪切若干个分子的 mRNA，提高了扩增的净效应因此降低了用量。体外研究表明核糖酶能有效剪切 HPV 转录体并抑制 E6/E7 介导的无限增殖化。最近，成功设计出一个锤头状的核糖酶，Rz170，能特异性靶向 HPV16E6E7 转录体，有效抑制细胞生成及促进凋亡。Rz170在裸鼠模型上能非常有效地抑制肿瘤生长。相比之下，使用小分子干扰 RNA 的 RNA 干扰

23、技术比反义寡核苷酸或核糖酶效率更高。最近的研究证实使用 siRNA 更合理，因为这些分子能诱导哺乳动物的外源病毒基因的选择性沉默，且该过程不干扰之前被病毒基因表达抑制的细胞调节系统的恢复。此外，因为 E6 和 E7 基因在正常细胞中不出现，RNAi 为基础的治疗不会影响正常细胞。一些研究表示 HPVE6 和 E7能被 siRNA 有效抑制，从而抑制 SiHa 细胞单层和非贴壁依耐性生成、诱导凋亡和增值老化。SiRNA 靶向的 E6 和 E7 最有趣的特征是 E6 靶蛋白 p53 的稳定性和它的核累积，从而逐渐导致 HPV 感染靶细胞中 p21(WAFl/CIPl)的表达，视网膜母细胞瘤蛋白(p

24、Rb105)的低磷酸化，凋亡途径的活化。此外，将 E6/E7SiRNA 转染至裸鼠，在NOD/SCID 鼠中观察到肿瘤结节数目的显著降低和 HPV16+细胞中减慢的肿瘤生成。除了作为一个合理的抗病毒方法，RNA 干扰仅在转录后水平抑制病毒致癌基因的表达，对于病毒潜伏不起作用。除此，因为缺乏旁效应和要求大量的治疗原则，具有目标致癌 RNA 的细胞趋向放松它们的增殖能力(如需要)，并在非目标或无效的表达病毒致癌基因的目标细胞的迅速扩展中被稀释。因此，考虑到RNA 干扰的不足，它作为单独的治疗未必有用。一些更合理的治疗通过结合抗HPVE6 和 E7 的 RNAi 治疗和当前宫颈癌的治疗方式已被开发。

25、在最近的研究中，发现通过 siRNA 针对 HPV 致癌基因和再激活 P53 通路能增加肿瘤细胞对顺铂的敏感性，这种方式也减少了顺铂的剂量要求，防止了耐药的产生，导致肿瘤细胞的凋亡。在另一研究中，相比单独使用 Ps-Soligo,使用光交联试剂，4,5,8-三甲基补骨脂素，共轭寡核苷酸(核苷硫代磷酸)(Ps-Soligo)来光动力反义调节抗凋亡的 HPV18E6 的表达，与低浓度顺铂一起能更多的上调 P53 的活性和产生大量凋亡。体外抗宫颈癌的 siRNAs 研究取得了一些成果。尽管如此。核糖酶和反义分子的临床应用仍有一些制约因素，如目标选择、特异性和低效率转入、持续周期短和成本高。另外，si

26、RNA 转染可以激活应激反应基因(如 GADD,p38),有证据表明,在某些情况下,siRNA 可能会降解一些人类细胞的非目标 mRNAs。这种非特异性效应可能解释当细胞转染看上去无害的 siRNAs 后也产生细胞毒性的原因，从而强调 siRNA 优化的重要性。C 自然/草本衍生物在这个靶向治疗的时代,目前大多数药物研发的失败使得发展安全、有效的、廉价的药物被广泛关注。药物的发展因为聚焦于目标选择而不是临床疗效及安全性而受阻。该过程证实无论是 HPV-相关疾病，还是一般的癌症，攻击目标本身是低效的，并在许多案例中，导致药物效果不佳且产生副作用。因为任何癌症携带基因改变估计有 300 个,这就引

27、发了一个重要的问题,如何有效的抗癌靶向治疗。因此需要重新考虑药物研发策略并且注重自然/草本衍生物的研发，因为其安全性且具有多点打击能力，不仅抗病毒致癌基因且能抑制其他协同信号途径和宿主细胞的异常表达基因。因为 HPV 的生命周期与其感染上皮细胞的分化密切相关，许多关于宿主细胞内 HPV 生命周期不同阶段其活性的测定，包括病毒结合、入侵、病毒 DNA 游离型的存在及在宿主细胞中的复制，及在病毒 DNA 整合入宿主细胞之后呈宿主细胞依耐性的病毒致癌基因的表达。HPV 非编码的上游调节域（URR）包括无数的转录因子结合位点,像 AP-1，SPl,NF-l,NFKB,TEF-l,TEF-2,Oct-l

28、,AP-2,KRF-l,YY-l,STAT-3，糖皮质激素反应元件。在分化过程中，这些上调的细胞转录因子与HPVURR 结合，加速病毒致癌蛋白和晚期结构蛋白的表达。因为这些细胞转录因子作为宿主细胞转录和病毒基因表达之间主要的联接，转录因子提供了一个抗HPV 治疗的独特的靶点。理论上，结合组织转录因子能最终导致 HPV 致癌基因表达的抑制和终止病毒颗粒的组装。在过去的几年中,一些草药的化合物、衍生物、抗氧化及小多酚植物化合物已经被使用，它们能选择性抑制宿主细胞的转录因子，如 HPV 感染细胞内的 NF-kB 及 AP-l。这种选择性抑制和因子构成的改变已被证明与 HPV 基因表达的下调和诱导感染

29、细胞凋亡有关。我们在此介绍一些正在研究的有效地抗 HPV 药物。姜黄素-姜黄素是一种强有力的抗氧化剂和活跃的多年生草本化合物，亦表现出抗炎作用和抗肿瘤活性。最近的研究在 HPV 阳性的人宫颈癌细胞系中使用姜黄素证明姜黄素以时间和剂量依赖方式下调 AP-1 和 NF-kB 的表达。AP-l 通过与与 HPVURR 的潜在的同源结合位点结合在宫颈癌发生过程中发挥重要作用且对于 HPV 致癌基因的有效表达不可或缺。AP-l 被证实调节几乎所有类型 HPV 的转录。姜黄素治疗 HPV18 阳性宫颈癌细胞可选择性抑制 HPV18 的转录并且废除AP-1 与病毒 URR 的结合。在随后的研究中，姜黄素被证

30、明还能抑制转录因子NF-kB 的活化。姜黄素也选择性阻断 IKBa 磷酸化和降解，导致 NFkB 活化的废止和下调 NF-kB 依赖的 C0X-2 的表达。姜黄素的这些活性与其强大的抗氧化活性有关。基于此，一个使用姜黄素和其他草本化合物配置的复合草本乳剂，Basant,已被配制。在体外试验中它不仅能抑制 HPV 入侵宫颈癌细胞，还能抑制淋病奈瑟菌，不同种类的念珠菌属和 HIV-lin 培养。目前，该配方正在一个多中心的二期临床研究中对于患有 HPV 阳性 CIN1/LSIL 病变妇女对其抗 HPV 感染的有效性和安全性进行测试。Praneem：与 Basant 相似，Praneem 也是一个多

31、草本配方，它采用印度楝树叶的纯化提取物和其他材料，能强有力的抑制淋球群、多重耐药的大肠杆菌和不同种类的念珠菌的生长，并对 HIV-1 有杀病毒作用。Praneem 能清除和阻止HSV2 的体内传播和沙眼衣原体感染。已经完成 Praneem 的阴道栓剂治疗因为各种生殖道感染(RTIs)引起的异常阴道流液的 I 期安全性和 II 期有效性研究。在一个 Praneem 治疗 HPV16 阳性妇女的前沿的 II 期临床试验中，应用 Praneem 多草本片剂 30 天，可以在 80%的病例中消除宫颈高致癌性 HPV16 感染。在 Praneem治疗组，HPVDNA 的消除伴随临床症状的改善和不正常细胞

32、学的改善。尽管Praneem作用机制不明，猜测它可能是通过免疫调节途径起作用。儿茶素(EGCG):绿茶的一种组分，EGCG 具有抗癌和抗增殖作用。最近的一些关于 ECGE 在宫颈癌细胞系中的研究表示它能抑制宫颈腺癌细胞的增殖,这一作用与抑制 pKi-67 和端粒酶活性和诱导凋亡有关。在宫颈癌细胞系的模仿宫颈癌病灶的器官培养体外试验中，EGCG 能减少上皮多层的厚度和诱导细胞凋亡。在一项临床试验中，EGCG 与绿茶多酚 E 一起治疗 51 名宫颈病变患者(慢性宫颈炎、轻度、中度、重度不典型增生)获得 69%(35/51)的反应率，而对照组仅10%(4/39)。综合这些观察，提示绿色茶多酚能有效的

33、抗 HPV 感染及治疗宫颈病变，是一个为潜在的抗-HPV 疗法。潜在的草药衍生物:新发展的体外药物筛选检测使得现在更容易筛选各种具有抗 HPV 活性的抗病毒药物。最近的体外研究发现了一系列的中药抗氧化剂，如植物木酚素，去甲二氢愈创木酸(NDGA)，水飞蓟素，亚磺酰茚酷酸、黄酮和天然多糖和糖蛋白像肝素、卡拉胶、龙葵糖蛋白，大豆皂甙、硫化的大肠杆菌多糖衍生物，均具有抗癌和抗 HPV 活性。这些可以在临床试验中进行进一步测试。考虑到其天然来源与对 HPV 和寄主细胞的多点打击能力，预测这些配方将是安全的和有效的。总结基于自然/草本衍生物的抗病毒药物具有治疗隐性的人乳头状瘤病毒感染以及可见的临床病变的潜能。对于大量的 HPV 感染、免疫抑制个体不能接受免疫疗法或高成本 RNA-干扰技术，抗病毒、抗癌药物是唯一的选择。此外，抗病毒药物，不像免疫治疗或 RNA-干扰，在疗效应用上无 HPV 型别的限制。所用这些使得自然/草本衍生物为基础的抗 HPV 治疗作为一个低廉、有效地抗病毒治疗而被优先选择。