抗菌药物临床合理应用与管理

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1、11抗菌药物临床合理应用与管理抗菌药物临床合理应用与管理 南京市第一醫院感染科南京市第一醫院感染科陶臻陶臻抗菌藥物管理規定出台背景抗菌藥物管理規定出台背景v抗菌药物使用率高抗菌药物使用率高v抗菌药物的销售额高抗菌药物的销售额高v抗菌药物不良反应发生率高抗菌药物不良反应发生率高v抗菌药物耐药率高抗菌药物耐药率高v资源有限，研发费用昂贵资源有限，研发费用昂贵抗菌藥物管理的相關規定抗菌藥物管理的相關規定 國際國際 世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略（20012001）预防抗菌药物耐药性运动（预防抗菌药物耐药性运动（20032003）我國：我國：抗菌药物临床应

2、用指导原则抗菌药物临床应用指导原则（20042004）关于关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知(2008.4.15)(2008.4.15)关于关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008.7.2)(2008.7.2)关于关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(2009.3.23)(2009.3.23)抗菌药物临床应用管理辦法）（抗菌药物临床应用管理辦法）（8484號文號文）关于加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作的通知关于加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作的通知）2013

3、2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案关于做好关于做好20142014年抗菌药物临床应用管理工作的通知年抗菌药物临床应用管理工作的通知(内容内容v几个基本概念v抗菌药物作用机制v常用抗菌药物分类v抗菌药物耐药v合理应用策略几个基本概念几个基本概念v抗感染药物（anti-infective agents）v抗微生物药物（anti-microbial agents）v抗生素（antibiotics）v抗菌素v抗菌药物（antibacterial agents）v化疗药物（chemotherapeutic agents）抗感染药物抗感染药物anti-in

4、fective agentsv指用来治疗各种病原体（病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的药物。抗生素抗生素 antibioticsv 狭义抗生素：一般是指在微生物生长过程中为了生存竞争的需要所分泌的，具有选择性地杀灭其它微生物的化学物质。v 广义抗生素：在此基础上经化学方法改造而获得的衍生物称为半合成抗生素，如氨苄青霉素、琥乙红霉素等。v 把这些微生物产物及其半合成的化学衍生物统称为抗生素。v 完全由人工化学合成的抗菌药物不能称为抗生素。小小 结结内容内容v基本概念v抗菌药物作用机制抗菌药物作用机制v常用抗菌药物分类v抗菌药物耐药v合理应用策略抗生素的作

5、用机制抗生素的作用机制 如：内酰胺类、万古霉素、杆菌肽等 如：多粘菌素、两性霉素B 如：氨基糖甙类、大环内酯、克林霉素DNA/RNADNA/RNA合成合成 如：喹诺酮类、甲硝唑、利福平 如：磺胺类、乙胺丁醇抗菌作用机制抗菌作用机制内容内容v基本概念v抗菌药物作用机制v常用抗菌药物分类常用抗菌药物分类v抗菌药物耐药v合理应用策略抗菌药物的发现与发展抗菌药物的发现与发展v 1929 Alexander Fleming 发现青霉素v 1940 Florey&Chain 分离提纯出青霉素G,并全身应用于临床v 1940-50 从土壤中分离到多种抗生素产生菌,研制成功多种抗生素,包括链霉素1944、氯霉

6、素1947、多粘菌素1947、金霉素1948、土霉素1950、红霉素1952、卡那霉素1957、利福霉素1957v 50年代 Newton&Abraham 发现头孢菌素C,对青霉素酶稳定;Beecham分离出青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功v 60年代 半合成青霉素迅速发展,头孢菌素萌芽v 70年代 头孢菌素迅速发展,半合成青霉素中推出酰脲基青霉素v 80年代 第三代头孢菌素、新型内酰胺类出现,喹诺酮类崛起v 90年代 对细菌耐药机制不断深入.针对耐药机制开发新品种.主攻方向为新内酰胺类和氟喹诺酮类.前者有头孢烯类、碳青酶烯类、内酰胺酶抑制剂、口服高效头孢菌素、头孢菌素发展到第四代

7、；后者新品种开发,侧重扩大抗菌谱,改变药代动力学特点,降低不良反应 抗感染药物分类抗感染药物分类v按生物活性分类v按抗菌作用机制分类v按药物杀菌速度分类v按抗菌药物药代和药动学特性分类v按化学结构分类分类分类药代和药动学特性分类药代和药动学特性分类v浓度依赖型抗生素：即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等v时间依赖型抗生素：即该类药物的杀菌活性和效率在血药浓度达到对细菌MIC值45倍时达饱和状态，继续增高药物浓度时其无明显改变，但增加血药浓度超过细菌MIC值时间可增加杀菌活性。如内酰胺类、大环内酯类的部分品种等评价：为设计给药方案提供理论依据，有

8、助于临床合理用药分类分类化学结构化学结构v内酰胺类（-lactams）v氨基糖甙类（Aminoglycoside）v大环内酯类（Macrolides）v喹诺酮类（Quinolones）v其他抗生素和抗菌药物（Others）评价：可系统了解抗生素的结构与疗效关系，容易理解记忆，是目前国际通用分类模式。抗生素化学结构分类抗生素化学结构分类v内酰胺类内酰胺类青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类v 氨基糖甙类v 大环内酯类v 喹诺酮类v 其他抗菌药物 -内酰胺类内酰胺类 氨基甙类氨基甙类 链霉素、庆大霉素、阿米卡星链霉素、庆大霉素、阿米卡星大环内酯类大环内酯类 红霉素、阿奇霉素、克拉霉素红霉素、阿奇霉

9、素、克拉霉素多肽类多肽类 万古霉素、替考拉宁、万古霉素、替考拉宁、多粘菌素多粘菌素喹诺酮类喹诺酮类 氟哌酸、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星氟哌酸、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星林可霉素和克林霉素类林可霉素和克林霉素类 克林霉素克林霉素硝基咪唑类：硝基咪唑类：甲硝唑甲硝唑 替硝唑替硝唑 奥硝唑奥硝唑四环素类：四环素类：四环素、多西环素、四环素、多西环素、替加环素替加环素噁脘唑类：噁脘唑类：利奈唑胺利奈唑胺其它其它:磺胺、氯霉素、利福霉素磺胺、氯霉素、利福霉素代代 头孢唑林、拉丁头孢唑林、拉丁 代代 头孢克洛、呋辛头孢克洛、呋辛代代 头孢曲松、他啶头孢曲松、他啶 代代 头孢吡肟、匹罗头孢吡肟、匹罗

10、青霉烯类 亚胺、美罗、比阿、法罗培南亚胺、美罗、比阿、法罗培南头霉素类 头孢西丁、头孢美唑头孢西丁、头孢美唑氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢拉氧头孢、氟氧头孢内酰胺酶抑制剂 舒巴坦、他唑巴坦、舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸克拉维酸单环-内酰胺类 氨曲南、卡芦莫南氨曲南、卡芦莫南天然、半合成、广谱天然、半合成、广谱青霉素类：青霉素类：头孢菌素类：头孢菌素类：非典型非典型-内酰胺类内酰胺类分类分类化学结构化学结构-内酰胺环结构图内酰胺环结构图-内酰胺环结构图内酰胺环结构图青霉素类化学结构青霉素类化学结构R侧链R的改变，形成各种抗菌谱、抗菌作用及各种临床药理学特性的青霉素v氨基：氨苄西林 Ampicill

11、in 氨苄青霉素v羟氨基：阿莫西林 Amoxicillin 羟氨苄青霉素 阿莫仙、再林、益萨林R青霉素类化学结构青霉素类化学结构v 羧基：羧苄西林 Carbenicillin 羧苄青霉素 替卡西林 Ticarcillin 羧噻吩青霉素 v 磺基：磺苄西林 Sulbenicillin 磺苄青霉素v 脲基：呋苄西林 Furbucillin 呋苄青霉素 哌拉西林 Piperacillin 氧哌嗪青霉素 阿洛西林 Azlocillin 苯咪唑青霉素 阿乐欣 美洛西林 Mezlocillin 硫苯咪唑青霉素R青霉素类化学结构青霉素类化学结构头孢霉素类化学结构头孢霉素类化学结构R1R2二条侧链R的改变，形

12、成了各种抗菌谱、抗菌作用及各种临床药理学特性的头孢菌素非典型非典型内酰胺类内酰胺类v 碳青霉烯类v 头霉素v 氧头孢烯类n单环类n酶抑制剂类（青霉烷类）头孢菌素头孢菌素 v从I代至III代，抗G+菌活性递减，抗G-菌活性递增v头孢噻肟和头孢曲松对PRSP仍有良好活性v头孢他啶、头孢哌酮具有抗绿脓活性vIV代头孢对G+球菌活性较III代增强，对肠杆菌科细菌，尤其是产AmpC酶的阴沟、沙雷、枸橼酸菌敏感；v“V代头孢”对G+球菌活性进一步增强，具有抗MRSA作用vESBLs的大量出现使III代头孢耐药率增加。ESBLs：Extend-Spectrum-LactamasesG+菌菌G-菌菌MRSAP

13、RSPothersESBLsAmpCPAothersI+II+III+IV+V?+2023-1-7tz27头孢菌素头孢菌素类类抗菌活性及酶稳定性比较抗菌活性及酶稳定性比较抗生素分类抗生素分类v内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类非典型内酰胺类v 氨基糖甙类v 大环内酯类v 喹诺酮类v 其他抗菌药物碳青霉烯类：如亚胺培南、美罗培南、比阿培南；头霉素类：如头孢西丁、头孢美唑；氧头孢烯类：如拉氧头孢单环内酰胺类：如氨曲南、卡芦莫南；内酰胺酶抑制剂：如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。内酰胺类内酰胺类+酶抑制剂复合制剂酶抑制剂复合制剂中中文文名名 英英文文名名 内内酰酰胺胺 酶酶抑抑制制剂剂 优优立立新新（针针剂

14、剂）U n a s y n 氨氨苄苄西西林林 1 g 舒舒巴巴坦坦 0.5 g 舒舒他他西西林林（片片剂剂）S u l t a m i c i l l i n 氨氨苄苄西西林林 2 2 0.5 m g 舒舒巴巴坦坦 1 4 6.6 m g 安安灭灭菌菌（针针剂剂）A u g m e n t i n 阿阿莫莫西西林林 0.5 g 克克拉拉维维酸酸 0.1 g 力力百百汀汀（片片剂剂）A u g m e n t i n 阿阿莫莫西西林林 0.5 g 克克拉拉维维酸酸 0.1 2 5 g 他他佐佐西西林林（针针剂剂）T a z o c i l i n 呱呱拉拉西西林林 4 g 他他佐佐巴巴坦坦 0.

15、5 g 泰泰门门汀汀（针针剂剂）T i m e n t i n 替替卡卡西西林林 1.5 g 克克拉拉维维酸酸 0.1 g 舒舒普普深深（针针剂剂）S u l p e r a z o n 头头孢孢哌哌酮酮 1 g 舒舒巴巴坦坦 1 g 泰泰能能（针针剂剂）T i e n e m 亚亚胺胺培培南南 0.5 g 西西司司他他丁丁 0.5 g 克克倍倍宁宁 C a r b e n i n 帕帕尼尼培培南南 0.5 g 倍倍他他米米隆隆 0.5 g 抗生素分类抗生素分类v 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类v氨基糖甙类v 大环内酯类v 喹诺酮类v 其他抗菌药物链霉素 Streptomyci

16、n庆大霉素 Gentamycin卡那霉素 Kanamycin妥布霉素 Tobramycin阿米卡星 Amikacin奈替米星 Netilmicin西索米星 Sisomicin新霉素 Neomycin阿贝卡星 Arbekacin依替米星 Etimicin氨基糖甙类氨基糖甙类链霉素链霉素庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星氨基糖甙类氨基糖甙类 广谱杀菌型抗生素广谱杀菌型抗生素 抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具良好抗菌杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分支杆菌属有良好作用；活性，某些品种对结核分支杆菌属有良好作用；抗菌机制主要为抑制蛋白质的合成；抗菌

17、机制主要为抑制蛋白质的合成；水溶性好，性质稳定；在碱性环境中作用较强；蛋白水溶性好，性质稳定；在碱性环境中作用较强；蛋白结合率低，有明显的结合率低，有明显的PAE，属浓度依赖性抗菌药物，可属浓度依赖性抗菌药物，可每日一次给药；每日一次给药；具有不同程度的耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用；具有不同程度的耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾脏以原形排出，胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾脏以原形排出，肾功能减退时需调整用药。肾功能减退时需调整用药。浓度依赖浓度依赖性抗生素性抗生素Cmax/MICCmax/MIC确切的PAE反复给药适应性耐药毒性不增加ONCE-DAILY

18、1.提高疗效抗生素分类抗生素分类v 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类v 氨基糖甙类v大环内酯类v 喹诺酮类v 其他抗菌药物红霉素 Erythromycin麦迪霉素 Medemycin螺旋霉素 Spiramycin交沙霉素 Josamycin吉他霉素 Kitasamycin罗红霉素 Roxithromycin阿奇霉素 Azithromycin克拉霉素 Clarithromycin地红霉素 Dirithromycin氟红霉素 Flurithromycin美欧卡霉素 Miodamycin大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素macrolidesv 十四元环：十四元环：红霉素红霉素 eryth

19、romycin，克拉霉素克拉霉素 Clarithromycin，地红霉素地红霉素 Dirithromycin，罗红霉素罗红霉素 roxithromycin氟红霉素氟红霉素 Flurithromycinv 十五元环：十五元环：阿奇霉素阿奇霉素 azithromycinv 十六元环：十六元环：螺旋霉素螺旋霉素 spiramycin，麦迪霉素麦迪霉素 medicamycin，交沙霉素交沙霉素 Josamycin，美欧卡霉素美欧卡霉素 miocamycin大环内酯类大环内酯类红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素米欧卡霉素米欧卡霉素罗红霉素罗红霉素新大环内酯类特性新大环内酯类特性对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红

20、霉素，克拉霉素药代动力学特征明显改善：半衰期延长，阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素组织浓度血浓度，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。对细胞渗透性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓度对细胞内病原菌疗效显著。PAE长，约 4小时。其他效应：anti-biofilms不良反应少。新大环内酯类新大环内酯类v特点 抗菌谱扩大，覆盖 G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物对G+菌有良好抗菌活性。对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门罗旋杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用对酶稳定性低阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性抗生素分类抗生素分类v 内酰

21、胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类v 氨基糖甙类v 大环内酯类v喹诺酮类v 其他抗菌药物第一代：抗菌谱窄：如萘啶酸第二代：对G-杆菌活性增强：如吡哌酸第三代：含氟喹诺酮类：如诺氟沙星诺氟沙星、环丙沙星环丙沙星、左左氧氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星等第四代：抗G+球菌活性提高：如莫西沙星莫西沙星、加替沙星氟喹诺酮类氟喹诺酮类广谱杀菌型抗生素，临床应用广泛；对G+、G-菌均有效；I、II代用于尿路感染，III代抗菌谱可比III代头孢，IV代堪称“呼吸喹诺酮”；细胞内浓度高，对胞内菌如军团菌、支原体、分支杆菌、沙门菌属等作用好；口服吸收好，生物利用度高，半衰期较长，蛋白结合率

22、低，服药次数减少，使用方便。少数肝肾毒性及中枢神经系统毒性。第一代第一代:nalidixic acid第二代第二代:pipemidic acid第三代第三代:ofloxacin(第一组第一组)norfloxacin ciprofloxacin第三代第三代:grepafloxacin(第二组第二组)levofloxacin sparfloxacin第四代第四代:moxifloxacin gatifloxacin Sitafloxacin gemifloxacin厌厌氧氧菌菌阳阳性性菌菌非非典典型型菌菌铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌肠肠杆杆菌菌喹诺酮类分类喹诺酮类分类泌 尿 道 感 染全 身 感 染抗生

23、素分类抗生素分类v 内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类 非典型内酰胺类v 氨基糖甙类v 大环内酯类v 喹诺酮类v其他抗菌药物四环素类四环素类多肽类多肽类 噁脘唑类噁脘唑类克林霉素类氯霉素类链阳霉素磷霉素利福霉素磺胺药硝咪唑类四环素类四环素类 米诺环素米诺环素 Minocycline：美满霉素四环素四环素 Tetracycline多西环素多西环素 Doxyclyclin：强力霉素替加环素替加环素 Tigecycline 四环素类四环素类抗菌特点：抗菌特点：广谱快速抑菌剂作用于细菌核糖体30S亚单位，影响蛋白质合成耐药株显著增加，影响疗效口服吸收完全，组织内药物浓度高替加环素替加环素是新开发的广谱抗耐

24、药菌（铜绿假单胞菌除外）感染的静脉制剂多肽类多肽类糖肽类糖肽类 万古霉素 Vancomycin 稳可信、来可信 替考拉宁 Teicoplanin 他格适、加立信 达托霉素 多肽类多肽类 多粘菌素 Polymyxin窄谱快速杀菌剂作用机制：阻碍细菌细胞壁粘肽合成用于MRSA、MRSE、VRE等严重等严重G+菌感染菌感染口服不完全，需静脉给药，耳肾毒性大 VRE：Vancomycin-resistant enterococcus 磺胺药磺胺药 复方磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole，SMZ-TMP复方磺胺嘧啶 Sulfadiazine，SD-TMP甲氧苄啶 Trimethoprim，TM

25、PSulfonamides抑菌菌对肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌有抗菌活性主要用于对衣原体、卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫等原虫感染皮疹、肝肾毒性、骨髓抑制、剥脱性皮炎等副作用抗耐药抗耐药革兰革兰阳性菌新药阳性菌新药新糖肽类：dalbevancin,oritavancin,telavancin恶唑烷酮类：linezolid链阳霉素：synercid酯肽类：datomycin酮内酯类：telithromycin,cethromycin梭链孢酸类：fusidin甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023

26、)喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacin糖肽类药物糖肽类药物vVancomycin 万古霉素vTeicoplanin 替考拉宁vRamoplanin 雷莫拉宁vDalbavacin 达贝万星vOritavacin 奥利万星vTelavacin 泰拉万星2023-1-7tz482023-1-7tz49万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑烷利奈唑烷2023-1-7tz50OC3HHCNOONFON Linezolid(PNU-100766)达托霉素达托霉素 环状多肽结构的新型脂肽类杀菌剂，由玫瑰孢链霉菌发酵产生替加环素替加环素 增加对核糖增加对核糖体结合位点体

27、结合位点亲和力亲和力,避免避免保护性耐药保护性耐药位障作用位障作用,避免成为主避免成为主动外排机制动外排机制的底物的底物替加环素替加环素v甘氨酰四环素类的药物代表，是美满霉素的衍生物，对核糖体30S亚基变异、主动外排耐药菌有抗菌作用；v超广谱抑菌药物：对革兰阳性菌（MRSA、VRE）、阴性菌（ESBL）、非发酵菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，但铜绿假单胞菌对其耐药；v非浓度依赖性抗生素，有较长PAE，PK/PD参数为AUC/MIC(10以上)。2023-1-7tz53内容内容v基本概念v抗菌药物作用机制v常用抗菌药物分类v抗菌药物耐药抗菌药物耐药v合理应用策略 细菌为什么会对抗药药物产生耐药性细菌

28、为什么会对抗药药物产生耐药性 细菌产生抗生物质细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生人类提取这种抗生 物质制成抗生素物质制成抗生素 细菌被诱导产生细菌被诱导产生 灭活酶或改变代谢灭活酶或改变代谢 途径以求生存途径以求生存 人类开发新抗生素人类开发新抗生素 细菌不断受到细菌不断受到 抗生素选择压力抗生素选择压力 抗生素与细菌不断抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用在新基础上相互作用 细菌自我保护自然界抗生现象 抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用 细菌对所接触 抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌5757新的耐药细菌突变XX敏感细菌耐药细菌耐药细菌耐药基因

29、转移耐药基因转移耐药是选择出来的耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变突变菌株药物治疗药物治疗给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择选择出来在治疗过程中耐药耐药成为临床表现耐药的突变株的播散播散多重耐药菌定义多重耐药菌定义Multidrug-Resistant Organism，MDRO 是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。多重耐药菌定义多重耐药菌定义Multidrug-Resistant Organism，MDRO 是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。需氧需氧G+球菌球菌：

30、微球菌科（葡萄球菌属葡萄球菌属）链球菌科（链球菌属、肠球菌属肠球菌属等）需氧需氧G-球菌球菌：奈瑟球菌属需氧需氧G+杆菌杆菌：放线菌属、芽胞杆菌等需氧需氧G-杆菌杆菌：肠杆菌科：埃希菌属、克雷伯菌属克雷伯菌属、肠杆菌属肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属等 发酵菌：弧菌科 非发酵菌：假单胞菌科：假单胞菌属假单胞菌属、窄食单胞菌属窄食单胞菌属、洋葱伯克霍尔德菌属、不动杆菌属不动杆菌属等非典型菌非典型菌：军团菌属、嗜血杆菌属、立克次体属等厌氧厌氧G-杆菌杆菌：拟杆菌属等耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA耐万古霉素肠球菌 VRE耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 CRE 产I型新德里金属酶 NDM-1 或产碳青霉烯酶

31、 KPC耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 CR-AB多重耐药/泛耐菌铜绿假单胞菌 MDR/PDR-PA 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB全球关注的多重耐药菌全球关注的多重耐药菌MRSAPRSP 细菌耐药机制细菌耐药机制1 细菌产生灭活酶灭活抗生素细菌产生灭活酶灭活抗生素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外泵出菌体外4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合不与抗生素结

32、合图图1 1 细菌细菌4 4种耐药机制示意图种耐药机制示意图v 抗菌药物耐药性问题越来抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时到发现抗菌药物之前的时代。代。v 在在20112011年的世界卫生日，年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。菌素耐药性的传播。世界卫生日世界卫生日2011年年4月月7日日内容内容v基本概念v抗菌药物作用机制v常用抗菌药物分类v抗菌药物耐药v合理应用策略合

33、理应用策略如何合理使用抗菌药物？如何合理使用抗菌药物？How to do?抗菌药物合理使用的管理策略抗菌药物合理使用的管理策略 1 抗菌药物应明确规定为处方药物抗菌药物应明确规定为处方药物 2 加强细菌耐药性监测研究加强细菌耐药性监测研究 3 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设加强各级医院临床微生物检验实验室的建设 4 加强医师定期的知识更新再教育加强医师定期的知识更新再教育 5 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育 6 加强对药品市场营销的管理加强对药品市场营销的管理抗菌药物合理使用的管理策略抗菌药物合理使用的管理策略感染病专家感染病专家患者的最佳

34、治疗患者的最佳治疗感染控制专家感染控制专家医院流行病学家医院流行病学家临床药师临床药师临床药理学家临床药理学家外科感染专家外科感染专家临床微生物学家临床微生物学家抗菌药物合理应用基本原则抗菌药物合理应用基本原则v诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物v尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物v按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药v抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。品种选择、给药剂量、途径、次数、疗程等抗菌药物联合用药适应症抗菌药物联合用药适应症v病因未明的严重感染v单一抗菌药物难以控制的混合感染v单一抗菌药物难以控制的严重感染v联

35、合用药减少长期用药可能出现的细菌耐药v联合用药减少药物毒副作用抗菌药物选择时需考虑的因素抗菌药物选择时需考虑的因素药物药物感染部位浓度感染部位浓度对细菌对细菌MIC结果结果微生物学微生物学抗菌机制抗菌机制抗菌谱抗菌谱耐药性耐药性药代动力学药代动力学吸收、分布、代吸收、分布、代谢、排泄谢、排泄给药方案给药方案药效学药效学时间时间/浓度依赖型浓度依赖型组织渗透组织渗透抗菌时效抗菌时效临床效果临床效果细菌清除细菌清除患者依从性患者依从性耐受性耐受性时效时效价格价格抗菌药物预防性应用基本原则抗菌药物预防性应用基本原则v清洁手术预防清洁手术预防性性用药用药指征指征：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加

36、；（2）手术涉及重要脏器，如感染发生将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。外科预防用抗菌药物的选择及给药方法外科预防用抗菌药物的选择及给药方法v给药方法：接受清洁手术者，在术前2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手

37、术时间较短(MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶非 浓 度 依非 浓 度 依赖性赖性（长（长PAE）AUC24/MIC链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、链阳霉素、四环素、万古霉素、替考拉林、氟康唑、阿齐霉素阿齐霉素浓 度 依 赖浓 度 依 赖性性AUC24/MIC或或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉素、酮内酯、甲硝酮内酯、甲硝唑、两性霉素唑、两性霉素B（TMIC）%=lnDose/(VdMIC)T 1

38、/2/ln2 100/DI分类分类药代和药动学特性分类药代和药动学特性分类MPC-防细菌突变浓度防细菌突变浓度vMIC（Minimum Inhibitory Concentration)vMBC（Minimum Bactericidal Concentration)vMPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株变异菌株增殖发生率很小 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍 应用MPC值，能预测在达到根除感染根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生防止耐药性的产生 抗菌药物治疗时，当治疗药物浓度高于抗菌药物治疗时，当治疗药

39、物浓度高于MPCMPC，不仅可以治疗成功，不仅可以治疗成功，且不会出现耐药突变；药物浓度低于且不会出现耐药突变；药物浓度低于MICMIC时，自然不能达到预期的时，自然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药；药物浓度如果在突变选择窗内，可治疗目的，但也不会导致耐药；药物浓度如果在突变选择窗内，可能达到临床治疗成功，但也可能出现细菌耐药突变。能达到临床治疗成功，但也可能出现细菌耐药突变。浓度依赖性抗菌药杀菌活性评价指标：AUIC和Cmax/MICAUIC和Cmax/MIC值随不同药物和不同病原菌而不同。如氟喹诺酮类治疗G-杆菌重症患者的AUIC应至少125以上，氨基糖苷类药物Cmax/MIC为8

40、-10或以上时，可明显降低病死率并提高疗效，减少耐药菌产生。故浓度依赖性抗菌药则可减少给药次数，增加每次给药剂量，使AUIC和Cmax/MIC达较高水平，以达到最大杀菌作用，取得最佳临床疗效。浓度依赖性抗生素浓度依赖性抗生素 时间依赖性抗菌药杀菌活性评价指标：TMIC 半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间TMIC的时间延长，一般不少于40%，以达到最佳疗效，增加血药浓度超过细菌MIC值时间延长，可增加杀菌活性。时间依赖性抗生素时间依赖性抗生素延長滴注時間给药方法延長滴注時間给药方法A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴浓度 时间 时间 时间v间隔时间:Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9 (对半衰期长的)94Approval code