多基因遗传与多基因病

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1、第八章第八章 多基因遗传病多基因遗传病 本章重点本章重点1掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效掌握多基因遗传的一些基本概念：多基因遗传、微效基因、易感性、易患性、阈值等。基因、易感性、易患性、阈值等。2掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。掌握多基因遗传性状和多基因遗传病的特点。3.掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、掌握常见的一些多基因遗传病，如先心病、高血压病、冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。冠状动脉病、糖尿病、精神分裂症等。4掌握多基因遗传病的再发风险的估计。掌握多基因遗传病的再发风险的估计。多基因性状多基因性状身高身高寿寿 命命肤色肤色彩虹之子 花朵花朵u先天

2、性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、先天性心脏病、小儿精神分裂症、家族性智力低下、脊柱裂、无脑儿、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、少年型糖尿病、先天性肥大性幽门狭窄、重度肌无力、先天性巨结肠、气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内气道食道瘘、先天性腭裂、先天性髋脱位、先天性食道闭锁、马蹄内翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积翻足、原发性癫痫、躁狂抑郁精神病、尿道下裂、先天性哮喘、脑积水水 多基因疾病多基因疾病第一节第一节 多基因遗传的概念和特点多基因遗传的概念和特点 一种遗传性状或遗传病受一种遗传

3、性状或遗传病受两对或两对以上两对或两对以上基因基因的控制，每对基因彼此间的控制，每对基因彼此间没有显性和隐性没有显性和隐性的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是的关系，每对基因对表型的效应都很小，但是各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称各对基因的作用有积累效应，这种遗传方式称为为多基因遗传多基因遗传。一、多基因遗传的定义一、多基因遗传的定义u多基因遗传：多基因遗传：是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗是指生物体和人类的一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因传基础不是一对基因，而是两对或两对以上的多对基因。u多基因遗传性状或遗传病不仅受多基因遗传性状

4、或遗传病不仅受微效基因微效基因的作用而的作用而且受且受环境环境因素的影响。因素的影响。u每对基因之间无显性和隐性的区别，而是每对基因之间无显性和隐性的区别，而是共显性共显性。u 每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又每对基因对其遗传性状形成的作用是微小的，又称为称为微效基因微效基因。若干对微效基因的作用可以积累起。若干对微效基因的作用可以积累起来，对表型产生有明显的来，对表型产生有明显的积累效应积累效应，为，为多基因多基因。多基因假说多基因假说u 遗传性状或遗传病的遗传基础是遗传性状或遗传病的遗传基础是两对或两对以上两对或两对以上的多对等位基因。的多对等位基因。质量性状质量性状：单基因遗传

5、的性状或疾病的变异在一：单基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是个群体中的分布是不连续的不连续的，可以明显地将变异个体，可以明显地将变异个体分为分为23群，群，23群个体间差异显著。群个体间差异显著。二、多基因遗传的特点二、多基因遗传的特点 如如垂体性侏儒患者垂体性侏儒患者的身高平均为的身高平均为130130厘米，正常人厘米，正常人的身高平均为的身高平均为165165厘米，这分别决定于基因型厘米，这分别决定于基因型aaaa和和AaAa、AAAA；苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶的活性正常人为的活性正常人为100%100%，苯丙酮尿，苯丙酮尿患者为患者为0%0%5%5%，杂合携带者为，杂合携

6、带者为45%45%50%50%，这分别决定，这分别决定于基因型于基因型AAAA、aaaa和和AaAa。120 cm 165 cm 数量性状数量性状：多基因遗传的性状或疾病的变异在一：多基因遗传的性状或疾病的变异在一个群体中的分布是个群体中的分布是连续的连续的，不同个体之间的差异只，不同个体之间的差异只有数量上的差异，没有质的不同。有数量上的差异，没有质的不同。数数 量量 性性 状状亲代亲代 极高个体极高个体 极矮个体极矮个体 AABB AABBAABB AABB子子1 1代代 中等身高中等身高 AABBAABB子子2 2代代ABABABABABAABBAABBAABBAABBABAABBAAB

7、BAABBAABBABAABBAABBAABBAABBABAABBAABBAABBAABBAABBAABBAABBAABBAABB数数 量量 性性 状状亲代亲代 极高个体极高个体 极矮个体极矮个体 AABBCC AABBCC子子1代代 中等身高中等身高 AABBCC子子2代代 ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBC

8、C AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC ABC AABBC

9、C AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC AABBCC 数量性状的遗传规律数量性状的遗传规律正常人肤色的遗传特点正常人肤色的遗传特点 子子1代、子代、子2代均为中间类型代均为中间类型 子子1代有变异代有变异环境影响环境影响 子子2代变异更广泛代变异更广泛多对基因多对基因分离并自由组合分离并自由组合+环境影响环境影响极白极白极黑极黑假设三对非连锁基因控制：假设三对非连锁基因控制：A和和a；B和和b；C和和cA、B、C：增黑，程度一致：增黑，程度一致a、b、c：增白，程度一致：增白，程度一致遗传控制遗传控制群体中性群体中性状变异的状变异的分布分布相对性

10、相对性状的差状的差异异举例举例质量性质量性状状单基因单基因(一对主基一对主基因因)不连续不连续显著显著垂体性侏儒，垂体性侏儒，数量性数量性状状多基因多基因(多对主基多对主基因因)连续、正连续、正态态不显著不显著正常人的身高、正常人的身高、体重、血压、体重、血压、智力、肤色智力、肤色比较：比较：多基因遗传的特点：多基因遗传的特点：第二节第二节 多基因遗传病多基因遗传病多基因遗传病对人类的危害多基因遗传病对人类的危害资料：资料：1、我国大约有、我国大约有20%-25%的人患有各种遗传病。每年出生的人患有各种遗传病。每年出生的儿童中，的儿童中，1.3%有先天性缺陷，其中有先天性缺陷，其中7080%是

11、由于遗传因是由于遗传因素所致，素所致，2、15岁以下死亡的儿童中，岁以下死亡的儿童中，40%为各种遗传病所致为各种遗传病所致3、自然流产儿中大约、自然流产儿中大约50%是染色体异常引起的。是染色体异常引起的。危害危害患者、后代、家庭、社会患者、后代、家庭、社会巨大的物质和精神负担巨大的物质和精神负担1、易患性易患性：在多基因遗传病中，由遗传基础和环：在多基因遗传病中，由遗传基础和环境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，境因素的共同作用，决定一个个体是否易于患病，称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。称易患性。即个体患多基因遗传病的风险。健康者健康者患病者患病者最低的致病基因数量最低的致病

12、基因数量u多基因病的易患性阈值与平均值距离越多基因病的易患性阈值与平均值距离越近近，群体易患，群体易患性的平均值越性的平均值越高高，阈值越，阈值越低低，则群体发病率也越，则群体发病率也越高高。u反之，两者距离越反之，两者距离越远远，其群体易患性平均值越，其群体易患性平均值越低低；阈值越阈值越高高，则群体发病率越，则群体发病率越低低。易患性的平均值和阈易患性的平均值和阈值距离与患病率关系值距离与患病率关系 u 指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献指遗传因素即致病基因对疾病易患性变异的贡献大小大小,用于衡量多基因遗传病中用于衡量多基因遗传病中遗传因素遗传因素所起作用的所起作用的大小，用百分率

13、大小，用百分率(%)(%)表示表示。u 一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率一种遗传病如果完全由遗传基础决定，其遗传率就是就是100%100%；一些多基因病中，遗传度可高达；一些多基因病中，遗传度可高达70%-80%70%-80%，其环境因素作用小；而遗传度越低（，其环境因素作用小；而遗传度越低（30-40%30-40%），则），则环境因素的作用越大。环境因素的作用越大。病名病名群体发病率群体发病率(%)患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率(%)男：女男：女遗传率（）遗传率（）唇裂唇裂腭裂腭裂0.1741676腭裂腭裂0.0420776先天性髋关节脱位先天性髋关节脱位0.1-0.2402

14、70先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.3男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者105075先天性畸形足先天性畸形足0.132068先天性巨结肠先天性巨结肠0.02男性先证者男性先证者2女性先证者女性先证者84080脊柱裂脊柱裂0.340860无脑儿无脑儿0.540560先天性心脏病先天性心脏病(各型各型)0.52835精神分裂症精神分裂症0.1-0.548180糖尿病糖尿病(青少年型青少年型)0.225175原发性高血压原发性高血压4-81530162冠心病冠心病2.571565支气管哮喘支气管哮喘4200880胃溃疡胃溃疡48137强直性脊柱炎强直性脊柱炎0.2男性先证者男性先证者7女性先

15、证者女性先证者20270u环境因素作用较明显，又称多因子遗传病环境因素作用较明显，又称多因子遗传病三、多基因病的遗传特点三、多基因病的遗传特点u 发病率较高，多为常见病发病率较高，多为常见病。发病率大多超过。发病率大多超过1/10001/1000u 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者，患者同胞发病率常远低于单基因病同胞发病率常远低于单基因病(1/2,1/4)(1/2,1/4)，为，为1-10%1-10%u 近亲婚配时子女发病风险增高近亲婚配时子女发病风险增高，但不如常染色体隐性遗，但不如常染色体隐性遗传那样显著。这可能与多基因的累加作用有

16、关传那样显著。这可能与多基因的累加作用有关u 随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降（一）多基因病有家族聚集倾向（一）多基因病有家族聚集倾向随着亲属级别降低，发病风险迅速下降随着亲属级别降低，发病风险迅速下降四、多基因遗传病再发风险的估计四、多基因遗传病再发风险的估计（二）家属中多基因病患者成员越多，再发（二）家属中多基因病患者成员越多，再发风险越高。风险越高。（三）（三）患者病情越重，亲属发病风险越高。患者病情越重，亲属发病风险越高。常见的常见的慢性疾病慢性疾病：原发性高血压、糖尿病、动脉粥：原发性高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病样硬化、冠心病 、精神分裂症

17、、哮喘、癫痫；、精神分裂症、哮喘、癫痫；常见常见先天畸形先天畸形：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短：唇裂、腭裂、脊柱裂、无脑儿、短指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天指或缺指、先天性心脏病、先天性幽门狭窄、先天性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。性髋脱臼、先天性肾缺乏、先天性巨结肠症等。常见多基因病举例：常见多基因病举例：先天畸形的病因既有遗传因素先天畸形的病因既有遗传因素(单基因、染色体异常单基因、染色体异常)，也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基也有环境因素，还有两者共同的作用，故后者属于多基因遗传。因遗传。常见多基因病举例：常见多基因病举例：某些先天畸形：某些先天

18、畸形：大约大约1-2%的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。的新生儿存在严重的畸形，但多数尚能存活。常见的慢性疾病常见的慢性疾病 （1）冠状动脉病冠状动脉病（coronary artery disease,CAD）：）：遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、遗传因素如男性、家族史、高脂血症、高血压、糖尿病、肥胖症等；糖尿病、肥胖症等；非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而非遗传因素如吸烟、不活动、精神紧张等，因而增高了患该病的风险。增高了患该病的风险。CADCAD男女性先证者与死亡风险关系男女性先证者与死亡风险关系亲属关系亲属关系死亡风险死亡风险男性先证者的男性亲属男性先证者的男性亲

19、属1/121/12男性先证者的女性亲属男性先证者的女性亲属1/361/36女性先证者的男性亲属女性先证者的男性亲属1/101/10女性先证者的女性亲属女性先证者的女性亲属1/121/12常见多基因病举例：常见多基因病举例：遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个遗传因素：分子遗传学研究表明，该病和两个重要的基因，即血管紧张素转化酶基因重要的基因，即血管紧张素转化酶基因(ACE1)(ACE1)和血和血管紧张素原基因管紧张素原基因(AGT)(AGT)有关。有关。环境因素：在高血压病的发病中，环境因素环境因素：在高血压病的发病中，环境因素 (精神紧张、高盐食物等精神紧张、高盐食物等)也是众所周知的。

20、也是众所周知的。常见多基因病举例：常见多基因病举例：（2 2）高血压病高血压病（hypertensionhypertension）常见多基因病举例：常见多基因病举例：环境因素：临床上患者多食、多饮、随病程进环境因素：临床上患者多食、多饮、随病程进展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。展可出现心血管、肾、眼及周围神经等病变。遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认遗传因素：近年用糖尿病大白鼠模型研究，认为该病可能与为该病可能与3 3个以上基因有关。个以上基因有关。（3 3）糖尿病糖尿病（diabetes mellitus,DMdiabetes mellitus,DM）：）：环境因素：妊娠期间病

21、毒感染、出生时并发窒环境因素：妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息、社会环境等。息、社会环境等。遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、遗传因素：染色体异常：脆性染色体、易位、部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。部分三体、倒位、缺失、非整倍体；基因突变。常见多基因病举例：常见多基因病举例：(4)(4)精神分裂症精神分裂症（schizophreniaschizophrenia）:ZNF804A基因基因 环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药环境因素：过敏源、呼吸道感染、职业病、药物、运动、神经精神因素等。物、运动、神经精神因素等。遗传因素：多基因遗传遗传因素：多基因遗传常见多基因病举例：常见

22、多基因病举例：(5)(5)哮喘哮喘(bronchial asthma):(bronchial asthma):(1)先天性心脏病（先天性心脏病（congenital heart disease,CHD）n胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形胎儿时期心血管发育异常造成的心血管畸形 n美国先天性心血管病的发病率为美国先天性心血管病的发病率为8.18.1，我国约为，我国约为2 277 n最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺最常见类型：室缺、房缺；动脉导管未闭；单纯性肺动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩动脉狭窄；法乐氏四联症；主动脉瓣狭窄；主动脉缩窄，占全部先心的窄，占全部先心

23、的7575常见常见先天畸形先天畸形(2)(2)神经管缺陷（神经管缺陷（neural tube defect,neural tube defect,NTDNTD）:n是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重是一组包括无脑儿、脊柱裂等疾病的严重BDBDn我国每年约有我国每年约有8-108-10万万NTDNTD胎儿出生胎儿出生 n妊娠妊娠第第3 3周周-第第4 4周末周末，神经管形成和闭合期，所有能干，神经管形成和闭合期，所有能干扰其正常发育的因素（遗传扰其正常发育的因素（遗传/环境）都可使神经管的闭环境）都可使神经管的闭合发生障碍，从而产生合发生障碍，从而产生NTDNTD课堂小结：课堂小结：课堂小结：1.1.多基因遗传的概念和特点多基因遗传的概念和特点2.2.多基因遗传病多基因遗传病思考题思考题一、名词解释：一、名词解释：1 1多基因遗传多基因遗传 2 2易患性易患性 3.3.阈值阈值 3.3.遗传率遗传率二二.多基因遗传病的特点。多基因遗传病的特点。