基因检测与用药

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1、基因检测与用药The document was finally revised on 2021基因与用药指导新用药时代 科学的发展让许多不可能变为了可能，攀月登空，潜海游龙。如今我们身边充斥着诸多高科技的元素，基因一一DNA更是这其中耀眼的明星。日常我们听到 的转基因大豆、转基因动物、DNA眼霜。这些看似高科技外衣下的产品，使我 们越来越习惯于听说基因的消息，那基因DNA到底离我们有多远呢？平日老百姓生活最普通的一部分，感冒发烧，到医院拿点药，或者干脆自己到 药店买点儿药。好了也便好了，不好只能归咎于“病毒性的”。遇到大病，医 生幵药也是按照常规处方，摸着石头过河。患者更是糊里糊涂，听大夫的便

2、 是。至于好不好，好到什么程度，那只能说个人差异了。岂不知，这差异就体现在基因上，而这吃药也是有讲究的。我们的基因决定了 我们吃什么药管用，吃什么药不管用。正确合理的用药是未来个体化医疗的重 要组成部分。据世界卫生组织统计，全球死亡患者中， 1/3是死于不合理用 药，而非死于自然疾病本身。“基因指导用药” 这个概念并不等同于一般意义上的“抗生素耐药”。后者是 针对侵害人体的细菌而言，抗生素是一类能够破坏细菌生理结构或生长代谢的 物质。细菌通过不断的优胜劣汰以抗拒抗生素对它们的杀灭， 导致耐药菌株队伍不断 壮大，这导致了细菌耐药性的出现，并且这种耐药形势在抗生素滥用的情况下 不断恶化，以至于出现

3、了 “超级病菌”。“基因指导用药”则是针对我们每个人先天的遗传基因而言，在一般情况下， 基因是伴随我们一生不变的，上面提到医生常规用药，同样的病、同样剂量的 药，不同患者服用后疗效可能大相径庭，比如：高血压，据不完全统计，我国 现有高血压病人约2亿。高血压是心肌梗死、脑卒中发病的重要危险因素，高 血压每年在全球造成的死亡超过700万人，也就是每分钟约有13个人因高血压 而与世长辞。很多高 血压患者有过用药、疗效不佳、换药的经历。为什么同是 高血压，同样的药却结果不一样呢？答案是：基因。基因决定了一个人吃何种 药有效、吃何冲药无效，甚至有不良反应。根据现有研究表明，部分抗高血压的药物降压疗效及不

4、良反应的个体差异 主要是因为相关药物的代谢酶、转运体和受体的基因多态性所致。临床常用抗 高血压药物包括利尿剂、13-受体阻滞剂（如美托洛尔、卡维地洛等）、钙离子 拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACE-I）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB） 等，其中大部分抗高血压药物可能 因为基因多态性差异，致使 不同患者个体 间出现降压效 应的差异。患者当发现患上高血压时，应到相关医院咨询，医生幵具化验单检测上述基 因，并在医生指导下合理选择药物，进行有针对性的用药，以免贻误病情或造 成不 必要的经济损失。另一个重要的基因指导药物的代表是硝酸甘油。硝酸甘油用于心绞痛的治疗及 预防，主要通过生成一氧化氮（NO）

5、而起血管扩张作用。ALDH2 （线粒体乙醛脱 氢酶2）是使硝酸甘油生成NO的关键酶。携带ALDH2 rs671突变基因的个体， 即WM （GA）和皿皿（AA）的患者，乙醛脱氢酶的活性低，会使硝酸甘油在体内生成 NO的效率下降。中国汉族人群中携帯该突变的比例在25%左右。对于该基因有 突变的患者，含服硝酸甘油的效果较差，不应该把硝酸甘油片当作救命药品。 因此对于有心绞痛或心肌梗死病史的病人应首先检测ALDH2的基因型，提前预 知含服硝酸甘油是否有效，以预备其他急救药物。除了上面提到的心血管相关药物外，包括神经科常用药物卡马西平，该药的严 重不良反应是会引起危险的甚至致命的皮肤反应（史蒂文斯-约翰

6、逊综合征和中 毒性表皮坏死溶解症），尤其在含人白细胞抗原等位基因HLA-B* 1502的患者 中更容易发生。2007年12月12日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布关 于卡马西平的安全性信息：携带 HLA-B * 1502基因的患者在开始使用卡马西 平治疗之前，应进行HLA-B*1502等位基因检测，如检测结果呈阳性，则不宜使 用卡马西平。在中国、泰国、马来西亚、印度尼西亚、菲律宾和台湾省部分地 区，10%15%或更多的患者可能携带 HLA-B*1502。未来的个体化用药是一个因人而异、量体裁衣的用药时代，非遗传因素（年 龄、性别、身高、环境）和遗传因 素（基因）的综合考量帯给我们的是一

7、场用 药的变革，是人们对于用药的一种认知变革，病人不再是盲目的服药，医生也 不再是常规的幵处方。医生在幵处方前首先为病人进行相关药物基因的检测， 然后根据基因型给病人开具更 合理准确的用药方案。这样既减少了药物不良反 应的发生，避免了不必要的医疗支出，又能让患者在最快时间内 用最少钱得到 最有效的治疗。编后：基因检测指导用药代表着未来个体化医疗的发展方向，让我们张开臂膀 迎接新的用药时代的到来！药物在治疗疾病的同时，也存在着不良反应。在美国，即使合理使用治疗药 物，每年仍有200万以上的住院患者（占总住院患者的67）出现严重不良反 应，其中死亡人数约为10万（占总住院患者的03），由于药物不良

8、反应而 死亡的人数列于各种原因死亡人数的第5位。在上述不良反应中，其中部分原 因源于人体遗传基因的多态性。通过检测药物相关基因，可了解基因多态性与 临床用药中产生的无效或不良反应的关系。本文就近年来药物相关基因检测方 面的研究与临床药物效应的关系进行了综述。1、药物作用与相关基因检测的关系药物进入机体经历吸收、分布、代谢和消除4个过程后排出体外。进入体内的 药物与其相关的药物转运蛋白、药物代谢酶、药物作用靶点相互作用，完成药 物的代谢和药效动力学过程。编码这些代谢酶和靶点蛋白的基因和药物效应密 切相关，称为药物相关基因。这些基因发生变异，如基因缺失、单核酸多态性 或基因重复等分子改变就可引起在

9、药物代谢酶、药物作用靶点和药物转运蛋白 水平发生药物反应的遗传差异，从而导致药物在机体内的代谢和药效发生改 变，影响到药物的治疗效果，甚至产生严重不良反应，这是基因多态性造成的 药物反应个体差异。人体内有许多基因，每个基因都存在一系列的突变，单一基因的突变对药物作 用的效应有影响，因而能使药物对患者产生有利、有害、甚至致命的反应。如 HLA-B*1502基因与抗癫痫药物卡马西平的不良反应“史一约综合征”有密切关 系。另有报道将基因检测用于指导华法林的最佳使用剂量，由于患者对华法林 的剂量反应个体差异很大，其中造成出血不良反应的部分原因在于CYP2C9和 VKORCl基因变异。研究发现。携带其中

10、至少1种基因变异的患者对华法林的反 应更加敏感，因此美国FDA已经批准修改华法林使用说明书，进行基因分型以 指导华法林起始和维持治疗的最佳剂量。遗传基因多态性的存在可能是导致药物治疗中药效和不良反应的个体间差异的 原因，因此预测药物疗效与不良反应的药物相关基因检测可使临床医生根据患 者的个体化基因来确定药物种类及剂量，从而提高用药的有效性和安全性，并 减少药物治疗的费用和风险。2、药物相关基因检测的方法及适合人群21药物相关基因检测的方法 随着人类基因组计划的顺利完成，以及后基因 组各项计划的开展和进行。通过药物相关基因的筛选和探针设计，以及临床验 证，已经证实了药物相关基因检测的可行性。目前

11、常用的鉴定遗传变异的基因检测技术有：传统技术有高效的DNA测定手段 如凝胶电泳，包括聚合酶链反应、等位基因特异的扩增、荧光染色高通量基因 检测等，利用这些技术可检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分 布、排泄相关的基因。当前国际权威数据库承认的基因（SNP、插入/缺失等）检 测技术包括：DNA测序、基因芯片、Taq Man探针技术、单碱基延伸技术、链接 酶扩增技术、单链变性凝胶电泳技术、限制性内切酶多态分析技术等。近几年 发展起来的以高度并行性、高通量、微型化和自动化为特点的基因芯片技术及 质谱分析作为基因检测的最新技术开始应用于药物基因组学研究。目前，个体化药物治疗的基因诊断芯片已经出

12、现。2004年12月，美国FDA批 准“Amp lichip细胞色素P450基因分型试验”的个体化治疗基因型诊断芯片 应用于临床。我国中南大学临床药理研究所2003年开始研制个体化药物治疗基 因型诊断产品，现已在高血压患者的药物治疗相关基因检测中应用。该产品是 可检测多个药物代谢酶及受体的基因突变点，并据此开发出指导个体化用药的 基因芯片，只需患者2mL血液，便能够在8h内得到结果，并配合专用软件，向 临床医生提供明确建议，医生可以根据患者个体基因型在用药前选择药物及调 整剂量。该研究所还建立了国内首家根据基因型用药的药物治疗咨询中心，在 我国率先启动了基因导向个体化药物治疗。22 药物相关基

13、因检测的适合人群 通常需要长期甚至终身接受某种药物治疗 的患者(如心血管药物、精神病药物、消化道药物、抗病毒药物)；有过严重药 物不良反应史或家族成员中有过药物不良反应的人；同时接受多种药物治疗的 患者；经常接触有毒物质的患者；使用某种药物效果一直不理想。病情控制不 稳定的患者；某些特殊人群：儿童和老年人等适合作药物相关基因检测。3 药物相关基因检测对临床合理用药的指导意义31 药物治疗作用敏感性与药物相关基因检测 药物靶点基因的多态性与药物 的作用密切相关，已发现 25种以上药物靶蛋白的基因多态性影响药物效应。Enans等研究出有3种多态性类型(Argl6Gly、Gln27Glu、Thrl6

14、411e)可改变 B2-肾上腺素受体功能。具有16Gly多态性的哮喘患者，比具有16Arg的患者 对支气管扩张药沙丁胺醇介导的受体下调脱敏感增加。与16Gly纯合子相比， 16Arg纯合子和16Arg杂合子对沙丁胺醇的反应性分别高5倍和2倍。在P450 酶系中，Furuta等研究证实奥美拉唑的药动学和药效学与CYP2C19的基因多态 性存在着相关性。具有 CYP2C19*2 和 CYP2C19*3 变异的患者。其奥美拉唑的血 浆浓度较高，药理作用较强。具有单个变异等位基因或具有 2 个野生等位基因 的患者与纯合子变异的患者相比，需要较高剂量的奥美拉唑才能起效，符合基 因剂量效应。在癌症治疗方面

15、：金沅武等采用限制性片段长度多态性一聚合酶链式反应(PCR- RFLP)方法检测162例接受铂类药物化疗的晚期非小细胞肺癌患者的DNA修复基 因 XPD 和 XRCCl 的基因多态性，比较不同基因型对化疗敏感性的影响。携带 Asn / Asn基因型患者的化疗失败风险是至少携带一个Asp等位基因(Asp / Asp 和Asp / Asn基因型)个体的3倍，而携带Arg / Arg基因型患者的化疗失败风险 是至少携带一个Trp等位基因(Arg / Trp和Trp / Trp基因型)个体的2倍，二 者联合多态性分析发现，携带 Asp/Asp 和 Arg/Trp 基因型的患者化疗有效率 最高，提示DN

16、A修复基因多态性可以预测晚期非小细胞肺癌患者对铂类药物的 化疗敏感性。史美祺等报道 XRCC1 基因多态性与晚期肺癌对铂类药物为基础的 化疗敏感性相关，检测 XRCCl 基因型可以预测晚期肺癌化疗的敏感性；陆建伟 等报道MTHFR基因C677T、A1298C基因型多态性可以预测以氟尿嘧啶(5-FU)为 基础化疗方案治疗晚期消化道癌的疗效和毒性。此类研究表明检测癌症患者的 基因型具有较好的临床意义。在高血压治疗方面：陈改玲等研究了缓激肽B2受体基因启动子一 58T / C等位 基因在原发性高血压患者中的分布频率及其多态性与血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)降压疗效之间的关系。选择283例12级

17、原发性高血压患者，给予 ACEI咪达普利或贝那普利治疗6周，观察降压疗效。采用聚合酶链反应(PCR) 结合单链构象多态性(SSCP)方法检测缓激肽B2受体基因型。发现该研究中3 种基因型频率分别为CC 26. 5%, TC 61. 5%, TT 12. 0%,等位基因频率为 C ,T。ACEI治疗后，CC、TC和TT组收缩压下降值分别为(10.911. 8)lmmHg，(15.910. 7)mmHg，(15.113. 2)mmHg；舒张压 下降值分别为(8. 7 土 6. 0)mmHg, (8.95. 9)mmHg, (11.25. 5)mmHg, 3 组之间比较均有统计学差异(PA)和CYP

18、2C1933(636 GA)分别造成错误的 剪切位点和过早的终止密码子，是2种最常见的缺陷型等位基因。具有这种基 因型的患者，服用上述药物时，酶的失活会导致血药浓度过高，从而增强药物 不良反应。还有研究表明，HTR2C基因启动区一 759C/T单核酸置换多态性与 抗精神病药物利培酮或氯丙嗪治疗导致汉族精神分裂症患者体质量增加相关 联，而一 759C/T单核酸置换是防治和限制体质量增加的基因保护因素；瘦素 基因启动子区一 2548G / A多态性可能与长期使用抗精神病药物的精神分裂患者 发生糖尿病存在关联；拉米夫定有抑制乙型肝炎病毒复制的作用，但长时间服 用可引起乙型肝炎病毒发生基因突变，影响治

19、疗效果。研究结果提示，如果能对患者先进行药物相关基因检测，再开处方，就可对患 者实施个体优化治疗，减少不良反应的发生。33致病基因多态性与药物相关基因检测 与疾病发生有关的基因多态性对药 物效应也有影响，如载脂蛋白E（ApoE）基因多态性和老年性滞呆（AD）患者对胆 碱脂酶抑制剂他克林治疗的反应相关。ApoE在不同类型细胞间胆固醇和磷脂转 运的调节中起重要作用，人类ApoE为多态蛋白。ApoE4与散发性和迟发性AD 相关。且在具有胆碱能功能障碍的AD患者中有重要作用，因而携带ApoE4的 AD患者以胆碱脂酶抑制剂治疗时效果比ApoE4阴性的AD患者差。与疾病相关 的代谢酶基因多态性可引起药物代

20、谢能力改变，如果患者存在与所患疾病相关 的药物代谢酶基因多态性，那么相应的药物代谢能力受到了影响，在临床上应 注意剂量的调整。疾病状态下参与药物I相代谢的人干细胞色素P450活性和基 因表达可有显着改变，多数情况呈下调状态，能引起药物清除减慢和不良反应 的发生，少数情况呈上调状态。药物II相代谢酶的活性也可改变。34药物的相互作用与药物相关基因检测 在联合用药时，某些药物的代谢途 径可能受到相同CYP异构酶的催化，影响联合用药的药物代谢，或使药物的药 动学性质发生改变，产生不良反应，或使治疗失败。刘昭前等研究结果表明， CYP2C19和CYP2C9是催化氟西汀N-去甲基代谢的主要CYP酶，而C

21、YP2C19和 CYP3A4是催化氟西汀O-脱烷基代谢的主要CYP酶；进一步的研究还证明， CYP2C19多态性对氟西汀体内N-去甲基代谢和体外0-脱烷基代谢的催化作用均 呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。当具有CYP2C19或CYP2C9酶诱导或酶抑制 物与氟西汀联合用药时，这些药物可以通过影响氟两汀的氧化代谢而改变氟西 汀在人体内的药动学及疗效。目前临床上已发现能与氟西汀发生药物相互作用 的常用药物包括：抗惊厥类药物（卡马西平、苯妥英），B受体阻断药（美托洛 尔），抗凝药（华法令），苯二氮草类（地西泮、阿普唑仑），抗组胺药（特非那定） 和三环类抗抑郁药。另外，基于孕烷受体（PXR）调控CYP

22、3A诱导表达机制发现许多药物对PXR有潜在 的激活能力，并最终诱导CYP3A表达。临床上有大于50%的药物经CYP3A代 谢，因此这种诱导效应会加速联合用药中其他药物的代谢。最具代表性的是抗 抑郁药金丝桃提取物。患者在服用此药并联用其他药物如免疫抑制剂环孢素或 HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦时，这些药物的血药浓度均明显下降。导致患者出 现免疫排斥或HIV病毒载量上升，降低了临床治疗效果甚至威胁患者生命安 全。Moore LB等研究发现，金丝桃中的一种主要抗抑郁成分金丝桃素与PXR具 有很高的亲合力（Ki约为20 nmol L-1），结合后激活PXR，诱导CYP3A4高表 达而加速其他药物的代谢，降

23、低了这些药物的治疗效果，阐明了此类药物相互 作用的分子机制。4、展望与思考 遗传药理学和药物基因组学的研究与发展将使药物代谢和遗传基础得以阐明。 患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定 的遗传背景来选择药物成为可能，即患者就医时随身携带一张存储着与药物代 谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生就可根据患者的基因多态性来提供 更加合理的药物选择和治疗参考剂量，优化并实施给药方案。可以科学地而不 是臆断地决定该使用哪种药物，剂量应为多少，以达到最佳治疗效果。同时可 以从根本上预防药物不良反应的发生，以降低药物的不良反应，最大限度地减 轻患者的痛苦和经济负担，而不是采取事后补救措施。药物相关基因检测将推 动药物治疗的有效性和安全性。对于药物相关基因检测工作来说，患者对此检测工作的认知度和认可度如何， 检测结果显示患者有某种基因缺失的接受能力怎样，许多患者同时患有几种疾 病而需要服用多种药物时又怎样考虑相关基因等等都是复杂和有待解决的问 题，因此需要广大医药学工作者共同关注并加强相关知识和技术的学习与研 究，将药物基因检测工作更加顺利有序地开展起来，并使之日趋完善。（选自 中国医院药学杂志2008 年第28 卷第 21 期）