特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗指南

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1、特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊疗指南（2019 年版）特发性低促性腺激素性性腺功能减退症概述特发性低促性腺激素性性腺功能减退症(idiopathi(hypogonadotropic hypogonadism, IHH)，是由GnRH合成、分泌和作用障碍引起的疾病，表现为 不孕不育，青春期不发育或部分发育。该疾病具有显著的遗传、临床异质性。根 据有无嗅觉异常分为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome，KS )和嗅觉正常的低 促性腺激素性性腺功能减退症(normosmic idiopathichypogonadotropic hypogonadism，nIHH)。病因和流行病学国外

2、数据显示，IHH总体发病率为1/100 00厂10/100 00Q女性较男性低。目前已明确20余种基因突变可导致IHH ,如KAL1、FGFR1、FGF8、GnRH、 GNRHR 、PROK2 、PROKR2 、TAC3、TACR3、DAX1、NELF、CHD7 、SEMA3A 、 SOX2、FEZF1 等。对有家族史的患者，详细分析其遗传方式，可提示某些基因 突变。例如，KAL1突变以X染色体隐性遗传为主，而FGFR1和PROKR2突变 以常染色体显性遗传为主。若对患者进行以上基因筛查，约1/3患者可找到突变 基因。近年来，每年发现1_2种IHH新致病基因。虽有研究提示FGFR1突变 患者可

3、合并骨骼畸形和牙齿发育异常，PROKR2突变患者常伴随超重或肥胖， KAL1和FGFR1突变患者易出现隐睾，但基因突变和临床特点之间并非简单的 对应关系。临床表现1. 第二性征不发育和配子生成障碍 男性表现为童声、小阴茎、无阴毛生长、 小睾丸或隐睾、无精子生成；女性表现为乳腺不发育、幼稚外阴和原发闭经。2骨骺闭合延迟上部量/下部量v1,指尖距身高，易患骨质疏松症。3嗅觉障碍因嗅球和嗅束发育异常，40%60%IHH患者合并嗅觉丧失， 不能识别气味。4.其他表现面中线缺陷，如唇腭裂；孤立肾；短指(趾)、并指(趾)；骨骼畸形或牙齿发育不良；超重和肥胖；镜像运动等。辅助检查1.一般检查 肝肾功能、血尿

4、常规，以除外慢性系统性疾病或营养不良导致 青春发育延迟。2性激素FSH, LH,睾酮，雌二醇，孕酮（女性）；重视基础状态LH水 平：LH在0一0.7IU/L提示IHH ; LH0.7IU/L,提示青春发育延迟或部分性 IHH。3.其他相关激素GH/IGF-1, PRL，ACTH/皮质醇（早上8点）/24h尿游离 皮质醇，FT4/TSH，AMH、inhibin。4影像学检查 脑部MR，以除外各种垂体和下丘脑病变，评估嗅球、嗅束、 视神经、内耳发育情况；骨密度、双肾超声和骨龄。骨龄是衡量生长发育的重要标尺，对疾病鉴别诊断有重要价值。骨龄测定有 多种方法，目前常用G-P图谱法：根据手掌和腕关节的骨骼

5、形态来评定年龄， 必要时加拍肘、踝、足跟和髂骨翼的X线片，用来帮助判断骨龄。正常男性骨 龄达到12岁时，青春发育自然启动。IHH患者或暂时性青春发育延迟者，骨龄 般落后生物学年龄2一3年。暂时性青春发育延迟者，骨龄达到12岁时就会开 始青春发育；如骨龄12岁甚至骨骺闭合时仍无青春发育迹象，且LH、FSH和 睾酮水平低下，可确诊IHH而非暂时性青春发育延迟。5戈那瑞林兴奋试验 静脉注射戈那瑞林100g测定0和60分钟LH水平： 在男性，LH60分钟8 IU/L提示下丘脑垂体-性腺轴启动或青春发育延迟；或 曲普瑞林兴奋试验：肌内注射曲普瑞林100g测定0和60分钟LH水平。对 男性，LH60分钟1

6、2 IU/L提示下丘脑唾体-性腺轴完全启动或青春发育延迟；60分钟LH60、4 IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHHO LH60、在4_12 IU/L,提示 60分钟60分钟性腺轴功能部分受损，需随访其变化；对女性，LH60分钟18 IU/L,提示性腺轴 60分钟功能完全启动；LH60分钟6 IU/L提示性腺轴未启动，可诊断IHH ； LH60分钟在6 60分钟60分钟18 IU/L提示性腺轴功能部分受损。6. HCG兴奋试验（可选）用来评价睾丸间质细胞（Leydig细胞）功能，主要有两种方法。单次肌内注射HCG 2000 一5000 IU,测定0、24、48和72小 时血睾酮水平。或肌内注

7、射HCG 2000 IU,每周2 次,连续2周，测定第0天, 第4天，第7天，第10天和第14天睾酮水平。睾酮100 ng/d提示存在睾丸间 质细胞，睾酮300 ng/d提示间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，应慎 重评估试验结果，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察睾酮水7. 嗅觉测试 若不能鉴别酒精、白醋、水和香波的气味，可拟诊卡尔曼综合 征。8. 基因诊断 染色体核型分析、微阵列分析评估是否有染色体数量及大片段 异常，检测是否存在微缺失及未重复以排除连续基因综合征。诊断男性骨龄12岁或生物年龄14岁尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾 酮水平低（100ng/dl且促性腺激素

8、（FSH和LH ）水平低或“正常”女性到 14岁尚无第二性征发育和月经来潮，雌二醇水平低且促性腺激素水平（FSH和 LH ）低或“正常”且找不到明确病因者，拟诊断本病。因青春发育是一个连续变化的动态过程，因此IHH的诊断需综合考虑年龄、 第二性征、性腺体积、激素水平和骨龄等诸多因素。 14岁尚无青春发育的男性， 应进行青春发育相关检查，对暂时难以确诊者，应随访观察，以明确最终诊断。鉴别诊断1. 多种垂体前叶激素分泌障碍 除下丘脑-垂体-性腺轴功能受损外，同时存 在一种或多种其他垂体前叶激素分泌缺陷。因此需筛查 PRL 、 GH-IGF-1 轴、 TSH-FT4轴、ACTH-F轴功能。垂体前叶发

9、育不良、垂体柄中断综合征、垂体和 下丘脑肿瘤以及其他鞍区病变，均可致垂体前叶多种激素分泌不足。2. 体质性青春发育延迟 又称为“暂时性青春发育延迟”。绝大多数男孩在 14岁之前出现青春发育表现。有少数男孩，青春发育时间会延迟到14一18岁， 甚至更晚。虽然青春发育较晚，但他们成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。 体质性青春发育延迟可能和体型偏瘦或青春发育延迟家族史有关。如患者在骨龄 达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中LH60分钟8 IU/L或曲普瑞林兴奋试验中 LH 60min12 IU/L,提示体质性青春发育延迟的诊断。随访观察或小剂量睾酮补 充，均为可选治疗方案。女性体质性青春发育延迟少见

10、。3. 营养状态对青春发育的影响 过度节食、长期腹泻等病因造成营养不良， 会引起两性青春发育延迟或低促性腺激素性性腺功能减退症。神经性厌食是女性 闭经常见原因。肥胖可致男性隐匿性阴茎和睾酮水平降低，易被误诊为IHH。在 肥胖患者，睾酮水平随着体重增加而降低，他们的促性腺激素水平和睾丸体积一 般接近正常。饮食控制或胃肠道手术减轻体重后，睾酮水平可明显提高。4. 慢性系统性疾病对青春发育影响 哮喘、肾病综合征、严重甲状腺功能减 退症、肝硬化、炎症性肠病、地中海贫血、组织细胞增多症等，可致青春发育延 迟。5. 合并有性腺轴功能减退的各种遗传性疾病或综合征 常见的有普拉德-威 利综合征，表现为极度肥胖

11、和IHH ； DAX-1基因突变，表现为先天性肾上腺发育 不全和IHH ；劳-穆七匕综合征（Laurence-Moon-Bied综合征），表现为极度肥胖、 糖尿病和IHH ；治疗1.对于男性患者，治疗方案主要有3种，包括睾酮替代、促性腺激素生精治 疗和脉冲式GnRH生精治疗。雄激素替代治疗可促进男性化，使患者能够完成 正常性生活和射精，但不能产生精子；促性腺激素治疗可促进睾丸产生睾酮和精 子；脉冲式GnRH治疗通过促进垂体分泌促性腺激素而促进睾丸发育。（1）睾酮替代治疗：睾酮替代治疗可促进男性化表现。初始口服十一酸睾 酮胶丸40mg,日13次，或十一酸睾酮注射剂125mg,肌内注射，每个月1

12、次。6个月后增加到成人剂量：十一酸睾酮胶丸，80mg,日23次或十一酸睾 酮注射剂，250mg，肌内注射，每个月1次。（2）HCG/HMG 联合生精治疗：肌内注射HCG 2000 _3000 IU每周2次， 共3个月，期间调整HCG剂量，尽量使血睾酮维持在300_500ng/d;然后添加 肌内注射HMG 75 一150 IU每周2_3 次，联合HCG进行生精治疗。为提高依 从性，可把HCG和HMG混溶于生理盐水（或注射用水）中肌内注射，每周2 次。间隔2_3个月随访1次，需监测血睾酮和伕HCG水平、睾丸体积和精液常规；70%一85%患者在联合用药0.5-2年内产生精子。（3）脉冲式GnRH生精

13、治疗：戈那瑞林10ug/90mi。带泵3天后，如血LH 1 IU/L提示初步治疗有效。如LH无升高，提示垂体前叶促性腺激素细胞缺 乏或功能严重受损，治疗预后不佳。此后，每个月随访1次，监测FSH、LH、 睾酮和精液常规，调整戈那瑞林的剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水 平，稳定后可3个月随访1次，依据患者的具体情况调整药物剂量。治疗3个月 后就可能有精子生成。（4）对女性IHH患者的治疗：无生育需求时，予周期性雌孕激素联合替代 治疗，促进第二性征发育。有生育需求时，可行促性腺激素促排卵治疗或脉冲式 GnRH 治疗。1）雌孕激素替代治疗：尽量模拟正常青春发育过程补充性激素。参考方案： 起始

14、小剂量雌激素（戊酸雌二醇0.51mg, qd） 6一12个月；然后增加雌二醇剂 量（戊酸雌二醇2mg, qd） 6一12个月；如乳腺发育和子宫大小（B超）接近或 达到成年女性水平，随后可行周期性雌孕激素联合治疗（戊酸雌二醇 2mg，qd X 11天，戊酸雌二醇2m計醋酸环丙孕酮1mg X 10天，停药期间可有撤退性阴道 出血）；治疗的前2年，间隔2一3个月随访1次，观察乳腺和子宫大小变化。此 后，应6_12个月随访1次。2）促排卵治疗：脉冲式GnRH治疗，可诱导规律月经和排卵，获得妊娠机 会。戈那瑞林10“g/90min间隔2 3个月随访1次，监测促性腺激素、雌一醇、 孕酮、子宫体积、卵巢体积

15、和卵泡数目；警惕卵巢过度刺激和卵泡破裂风险。另 外，可以在辅助生育专科医生指导下，行促性腺激素促排卵治疗，获卵子率近 100。诊疗流程（图53-1）参考文献1 Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT,et al. Expert consensus document: EuropeanConsensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadismpathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol, 2015,11(9):547-564.2 Mao

16、 J F, Xu H L, Duan J, et al. Reversal of idiopathic hypogonadotropichypogonadism: a cohort study in Chinese patients. Asian J Androl, 2015, 17(3): 497-502.3 Corona G, Rastrelli G, Monami M, et al. Body weight loss reverts obesity-associated hypogonadotropic hypogonadism: a systematic review and meta

17、-analysis. Eur J Endocrinol,2013, 168(6):829-843.4 Bonomi M, Libri D V, Guizzardi F, et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadismJ. Asian J Androl,2012,14(1):49-56.5 Bonomi M, Vezzoli V, Krausz C,et al. Characteristics of a nationwide cohort of patients presenting with isolated hypogonadotropic hypogonadism (IHH)J. Eur J Endocrinol,2018,178(1):23-32.