《医学遗传学》第四章 人类染色体和染色体病

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1、?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大局部存在于位于细胞核内的染色体上，故染色体是遗传物质的载体，是人类细胞遗传学的主要研究对象。通过细胞分裂，遗传物质随着染色体的传递而传递。一个生物物种的染色体数目、结构、形态是恒定的，构成了生物的遗传特性。一、染色质和染色体染色质与染色体是遗传物质在细胞周期的不同阶段的不同表现形式。化学组成相同：(一) 染色质(chro

2、matin)染色质是DNA和蛋白质的复合体。根本结构单位是核小体。1根据核蛋白分子的螺旋化程度及功能状态不同，细胞间期染色质分成两类：?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先常染色质：螺旋程

3、度低，结构松散，具转录活性，常位于细胞核中央。异染色质：螺旋程度高，结构紧密，不具转录活性，常位于细胞核边缘。2异染色质：分为两种结构性异染色质(constitutive heterochromatin)：在各种细胞中总是处于凝缩状态，一般为高度重复的DNA序列。如着丝粒区，端粒区，次缢痕区等。兼性异染色质(facultative heterochromatin)：即功能性异染色质，在特定细胞的某一特定发育阶段，由常染色质凝缩转变而成。如X染色质。(二) 性染色质性染色质(sex chromatin) 是在间期细胞核中性染色体显示的一种特殊结构。1. X 染色质(X chromatin)(1)

4、1949年，雌猫神经细胞内凝缩的深染小体Barr小体。Barr小体普遍存在于雌性哺乳动物(包括人类)的间期细胞核中，是一条发生遗传学失活的X染色体，呈异固缩状态(浓染小体)，贴于核膜内侧缘。(2) Mary Lyon 假说uX染色质的失活发生在胚胎早期(人类在胚胎第十六天)vX染色体的失活是随机的父方或母方。w失活完全。体细胞仅保存一条X染色体有转录活性， 其余形成X染色质。x失活永久性和克隆式繁殖。有关X染色质的几点说明：u缺失X染色体优先失活；v在平衡易位携带者中，发生易位的X染色体不易失活，而正常染色体优先失活。 w失活不完全。16个以上X染色体的基因逃避失活，导致X染色体数目异常的个体

5、仍有别于正常个体。2Y染色质(Y chromatin)间期细胞用荧光染料染色后，正常男性细胞核内出现一个强荧光小体，0.3m，是Y染色体长臂远端的异染色质区，称Y染色质。为男性特有，数目与男性细胞内Y染色体数目相同。二、人类染色体的数目、结构和形态(一)人类染色体数目 染色体数目是物种的遗传特征之一。染色体组：真核生物配子细胞含有的全套染色体，其中包含的全部基因为一个基因组。单倍体(n)：含有一个染色体组的细胞。二倍体(2n)：含有二个染色体组的细胞。人类体细胞染色体数目：2n=46(二)人类染色体的结构、形态1. 人类中期染色体的结构：u染色单体(chromatid)v主缢痕(primary

6、 constriction)：着丝粒(centromere)动粒(kinetochore)w短臂(p，petite)、长臂(q)x端粒(telomere)y次缢痕(secondary constriction)z随体(satellite)：柄部次缢痕为核仁组织区。2. 染色体的类型分类方法：将染色体平均分成8等份，根据着丝粒位置分类。将染色体分成4类：中着丝粒染色体、近中着丝粒染色体、近端着丝粒染色体、端着丝粒染色体三、性染色体与性别决定(一)性染色体与常染色体(二)性别决定的方式(三)睾丸决定因子(一)性染色体与常染色体1.性染色体(sex chromosome)：指成对染色体中直接与性别决

7、定有关的一条或一对染色体。成对性染色体往往是异型的：形态、结构、大小、功能上都有所不同。人类性染色体为X、Y染色体。2.常染色体(autosome)：指细胞中与性别决定无关的染色体。成对的常染色体(同源染色体)是同型的。人类体细胞23对染色体中，除一对性染色体外，其余22对与性别无直接关系，称常染色体。人的常染色体和性染色体(二)性别决定的方式XY型：如人类。男性为异型性性染色体(异配性别)，女性为同配性别。ZW型：如蚕、鸡等。雌性为异配性别，雄性为同配性别。?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human ch

8、romosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先XO型：如蝗虫，XX为雌性，XO为雄性。单倍型：如蜜蜂，单倍为雄性，二倍体为雌性。XY型性别决定产生的配子类型：男性产生两种类型的配子：23，X；23，Y女性产生一种类型的配子：23，X(三)睾丸决定因子人类的男性性别由Y染色体决定，Y染色体短臂上有睾丸决定因子(testis-dete

9、rmining factor, TDF)基因。故一个个体不管有几条X染色体，只要有Y染色体，就产生睾丸男性。1990年，Sinclair 发现性别决定区域Y (sex-determining region Y, SRY)基因。SRY基因位于Y染色体短臂末端，是TDF的最正确侯选基因，产物为SRY蛋白决定睾丸形成。但SRY不是性别决定的唯一决定基因，是激活睾丸分化途径上其它基因的启动者。三、染色体的研究方法1888年Waldeyer(德)提出染色体的名称。1923年Painter提出人类染色体数目为2n=48。1956年华裔学者蒋有兴(Joe Hin Tjio)应用纺锤丝抑制剂秋水仙素和低渗技术

10、清楚地观察到了人类染色体数目为2n=46。由此揭开了细胞遗传学研究的篇章。(一)染色体核型分析核型(karyotype)：指单个细胞的染色体组成，它反响细胞中染色体数量与结构特征。一个体细胞中的全部染色体，按其大小、形态特征顺序排列所构成的图像称核型。核型分析(karyotyping)：将待测细胞的核型进行染色体数目、形态特征分析的过程称核型分析。1. 人类染色体非显带核型染色体非显带标本：常规染色体制片 Giemsa染色得到的标本，整条染色体染色均一，即染色体非显带标本。常规染色体制片方法：取材(静脉血)培养(PHA) 秋水仙素处理收获低渗处理固定制片Giemsa染色分析。(1)人类非显带染

11、色体特点：难以精确识别染色体的序号。难以发现和确定染色体的结构异常。(2)人类非显带染色体的命名1960年、1963年、1966年分别在丹佛、伦敦和芝加哥召开3次人类细胞遗传学国际会议，制定并修改人类染色体国际命名体制。u人的体细胞的染色体数目为2n=46，依据染色体长度和着丝粒的位置排列、编号为23对同源染色体。其中122号常染色体，1对为性染色体。女性为XX；男性为XY。v23对同源染色体分为7个组，以大写英文字母A、B、C、D、E、F、G表示。A组最大，G组最小。X染色体列入C组，Y染色体列入G组。w核型的描述包括两局部内容：染色体总数和性染色体组成，两者之间用逗号隔开。正常男性：46,

12、XY；正常女性：46,XX同源染色体(homologous chromosome):体细胞中每对在形态结构、大小和着丝粒位置上根本相同的染色体称为同源染色体，其中一条来自父方的精子，一条来自母方的卵子。非同源染色体：不同对的染色体彼此称为非同源染色体。染色体数目异常疾病的发现与研究：1959年由Lejeune发现了第一例染色体病患者，是21号染色体比正常人多了一条，即21三体型先天愚。后又发现了Klinefelter 综合征患者的核型为47，XXY；Turner综合征患者的核型为45，XO。持续近10年染色体数目的研究。一直到1968年，有了染色体显带技术。2. 人类染色体显带核型1968年，

13、瑞典细胞化学家Caspersson等应用荧光染料氮芥喹吖因(quinacrine mustard, QM)处理染色体后，在荧光显微镜下观察到染色体沿长轴显示出一条条宽窄、亮度不同的带纹染色体的带(band) Q带。由此开创了染色体显带技术的先河。(1)染色体显带技术 u染色体显带技术：经一定的处理和染色方法，将染色体延其长轴显示出明暗(深浅)不同、宽窄相间的带纹的技术称之。经染色体显带技术处理的染色体称显带染色体。这些带纹称染色体带(band)。 ?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromoso

14、me and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先v染色体显带技术的种类：自Q带技术后，又出现了其它显带方法：G带：胰酶处理，Giemsa染色；R带：盐溶液处理，Giemsa染色显示的带纹与G带相反，称R(reverse)带；C带：NaOH处理， Giemsa染色显示着丝粒和次缢痕的异染色质区。T带：热处理， Giemsa染色显示端粒。3. G显

15、带染色体的识别目前最广泛应用的是G显带染色体标本。每种显带方法都使每条染色体显示出独特而恒定的带纹，构成了每条染色体的带型。u可以准确识别每一号染色体；v可以鉴定染色体的结构改变。(1)显带染色体的国际命名体制染色体的识别与命名是根据国际人类细胞遗传学命名委员会所制定的标准 (1995) (An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, ISCN)进行命名的。ISCN (1995) 包括：1960、1963、1966、1971、1978、1981、1985及1995年8次人类细胞遗传学国际命名委员会所制定的国际法规。ISC

16、N(1995) 内容包括：正常染色体显带模式图、符号和缩写语、核型命名、不能确定的染色体或带的命名、核型中染色体异常的排列顺序、染色体数目异常、染色体结构重排、染色体 断裂、肿瘤染色体、减数分裂染色体、原位杂交等的染色体核型的标准等。 例：人类G显带染色体模式图。例：核型分析中常用符号和术语常用染色体简写术语应用举例核型描述：染色体总数，性染色体，异常染色体(简写术语)47, XY, +21： 21三体核型46, XY, 18, +21： 少18号，多21号46, XX, del (5p)Mos 45, X/46, XY: 45,X和46,XY的嵌合体(2)识别G带染色体标本的专用术语深带：被

17、Giemsa深染的带纹。浅带：Giemsa不着色或浅染的带纹近侧段、远侧段：以着丝粒为参照点界标：是每一条染色体上具有重要意义的、稳定的、有显著形态学特征的标志。如：端粒、着丝粒以及某些显著的带。界标对染色体的划分：臂：端粒与着丝粒之间。短臂p; 长臂q区：每相邻界标之间。短臂与长臂各包括假设干区，自着丝粒起始至端粒排序：1区, 2区。每一区包括假设干带，自近侧段至远侧段排序1号带，2号带。着丝粒分别归属于短臂的1区。(3) 特定带的描述描述特定的带需说明4个内容：u染色体号; v臂的符号; w区号; x带号，各符号间连续书写，无标点分隔。?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学

18、?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先例1p31: 表示1号染色体, 短臂, 3区,1带着丝粒分别记为长臂、短臂的1区1带(二) 高分辨显带染色体20世纪70年代显带技术是用中期染色体，螺旋化程度高，染色体短，每套单倍数染色体带纹数为320条

19、。70年代后期，用早中期、前中期、晚前期的染色体显带，每套单倍数的染色体带纹数为550850条，称高分辨显带染色体。高分辨带的描述高分辨显带染色体的带纹是在320条带的根底上进一步细分出来的，称为亚带、次亚带，利于发现更多、更细微的结构异常，对染色体结构畸变定位更准确。记述高分辨的亚带时，在原320条带名后加一小数点，接着对每一亚带由近侧段向远侧段序贯编号。如原10p12 带再分为3条亚带，那么依次编号为10p12.1、10p12.2、10p12.3假设亚带再进一步分为亚带，那么只在原亚带后依次加数字，不加小数点，如10p12.31、10p12.32、10p12.33。(三) 姐妹染色单体交换

20、姐妹染色单体交换(sister chromatid exchange, SCE)：指一条染色体的两条染色单体在同一位置自发或诱发断裂，互换片段重接的现象。1. SCE无遗传效应：因姐妹染色单体含完全相同的遗传物质。2. 染色体常规制片及G显带技术不能观察。3. 5-溴脱氧尿嘧啶(BrdU)处理细胞观察SCE的机理。用BrdU处理培养细胞，在DNA合成时BrdU替代胸腺嘧啶(T)参加DNA分子中。经两个细胞周期(DNA复制两次)，染色体的两条姐妹染色单体之一的DNA双链中的T完全被BrdU取代。含BrdU的DNA分子不易被Giemsa着色。因此两条单体呈现差异显色，易观察SCE。第二节 染色体的

21、畸变 一、染色体畸变发生的原因二、染色体数目畸变三、染色体结构畸变染色体畸变指体细胞或生殖细胞发生异常的改变，涉及基因群的改变，是染色体病形成的根本原因。染色体畸变类型：染色体畸变的发生机制：数目畸变：细胞分裂机制损伤的结果。结构畸变：染色体断裂和变位重接的产物。一、染色体畸变发生的原因(一)化学因素：如药物(环磷酰胺等)、农药(敌百虫类)、工业毒物(苯等)、防腐剂等。(二)物理因素：电离辐射、医疗放射线等。(三)生物因素：代谢毒素、病毒等。(四)母亲年龄：与减数分裂特点有关。二、染色体数目畸变各种生物的染色体数目是恒定的，是物种的特征之一，如?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗

22、传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先洋葱：16条配成8对正常配子8条；果蝇： 8条配成4对正常配子4条；人类：46条配成23对正常配子23条根本概念：染色体组(genome)：遗传学上把一个正常配子所含的染色体数目及其所携带的全部基因称

23、一个染色体组或基因组。单倍体(haploid)：一个配子细胞含有的染色体数目(一套)称单倍体，用n表示。二倍体(diploid)：一个细胞含有二套染色体称二倍体，用2n表示。 染色体倍数性改变：染色体数目的变化是以染色体组为单位而增减，称作倍数性改变。非整倍性改变：染色体数目的变化不以完整的倍数改变，而是在二倍体(2n)染色体数的根底上，增加或减少个别几条染色体，称非整倍性改变。(一) 整倍体(euploid)改变整倍体改变：指染色体数目以单倍体(n)为基数作倍数性改变，改变后的染色体数目是整倍数的。多倍体(polyploid)：一个细胞(核)内染色体数目超过两个染色体组的称多倍体。如：3n，

24、4n等。动物的多倍体多不成活。整倍体产生的机制1. 双雌受精(digyny)：1个(2n)卵子 + 1个(n)精子三倍体。2n卵子产生是由于第二极体未生成。2. 双雄受精(diandry)：1个(n)卵子 + 2个(n)精子三倍体。3. 核内复制：DNA复制2次，细胞分裂一次四倍体4. 核内有丝分裂：细胞核两次分裂至前期末，无核膜破裂及中、后、末期的过程。(二) 非整倍体改变非整倍体(aneuploid)是整倍体中缺少或额外增加一条或几条染色体的变异类型。1.非整倍体的类型：1. 亚二倍体 (hypodiploid)(1)单体型(monosomy)：核型为2n-1; 如21单体：45，XX(X

25、Y)，-21；X单体：45，X0，为Turner患者常见X单体，其余单体型多在胚胎其死亡。(2)缺体型(nullisomy)：核型为2n-2，缺少一对同源染色体。2. 超二倍体(hyperdiploid)(1)三体型(trisomy)：核型为2n+1。细胞内染色体数目为47条，是最常见的一种染色体数目异常类型。如21三体：47，XX(XY)，+21。 (2)多体(polysomy)：2n+n，某一号染色体增加一条以上称为多体。如48，XXXX。嵌合体与假二倍体嵌合体(mosaic)：一个个体同时存在两种或两以上核型的细胞系，称嵌合体。如46,XX /47,XXY； 46,XX /47,XX,+

26、21假二倍体(pseudodiploid)：一个细胞内某号染色体少一条，另一号染色体多一条，总数46，但仍不是正常二倍体，称假二倍体。(三)非整倍体的形成原因非整倍体的形成原因：多为在配子形成过程中或早期卵裂过程中，发生了染色体不别离或染色体丧失。1.染色体不别离减数分裂时一对同源染色体不别离，或有丝分裂姐妹染色单体不别离。(1)减数分裂不别离不别离发生在减，产生的配子1/2为超二倍体， 1/2为亚二倍体。(1)减数分裂不别离不别离发生在减，产生的配子1/2正常，1/4为亚二倍体，1/4为超二倍体。(2)早期卵裂染色体不别离早期卵裂不别离，导致产生超二倍体/亚二倍体、或超二倍体/正常/亚二倍体

27、的嵌合体。不别离发生的越晚，异常核型比例越少，相应异常病症越轻。2. 染色体丧失染色体丧失(chromosome lose)，又称染色体分裂后期延滞(anaphase lag)，是由于染色体未与纺锤丝相连，或行动缓慢，被滞留在细胞质中，造成丧失。非整倍体染色体的描述：染色体总数，性染色体组成，()多(少)的染色体序号。如47，XX，21。三、染色体结构畸变1. 染色体结构变异的形成：断裂重接使染色体断裂的因素：温度剧变、物理射线、化学诱变剂等。2. 染色体断裂的结果：正确重接愈合；错误重接结构变异(染色体重排)(一)染色体畸变的类型及其产生机制临床上常见的染色体结构畸变的类型：1. 缺失(de

28、letion,del)指由于断裂，染色体丧失了一个片段，使位于这个片段上的基因也随之发生丧失。缺失的机制：染色体发生断裂后未发生重接，形成的无着丝粒断片不能与纺锤丝相连，而滞留在胞质中，一次分裂后丧失。(1) 缺失类型末端缺失指染色体臂的近末端断裂，造成染色体缺失远侧端的现象。中间缺失指在染色体臂发生两处断裂，中间片段丧失，近侧段和远侧段的片段断彼此连接。形成中间缺失。 (2)缺失染色体的描述方法根据人类细胞遗传学命名的国际体制，染色体结构畸变的核型描述方法有两种：u简式：依次写明染色体总数，性染色体组成，染色体畸变类型(单字母或三字母符号，如del)，第一个括号内为染色体序号，第二个括号内为

29、染色体臂、区、带号(即表示断点)。46，XX，del (1) (q21)表示1号染色体末端缺失，缺失部位是长臂2区1带至末端的局部。v详式：与简式的差异在第二个括号内要具体描述断点及重排方式。46，XX，del (1) (q21) 末端缺失简式46，XX，del (1) (pterq21：) 详式中间缺失简式：46，XX，del (4) (q13q25)详式：46，XX，del (4) (pterq13：q25 qter)2重复(duplication, dup) 指一条染色体上某一片段有2个或两个以上拷贝。发生机制：u同源染色体间不等交换。v同源染色体片段插入。3倒位 (inversion)

30、 倒位：染色体发生两次断裂，断片旋转180后重接，即形成倒位染色体。 臂内倒位：臂内发生两次断裂后重接的结果。臂间倒位：染色体长臂和短臂各发生一次断裂，断片旋转180度后重接，即形成臂间倒位。倒位染色体的描述臂内倒位：简式：46, XX, inv, (4) (q13q24);详式：46,XX,inv,(4)(pterq13: :24 q13: : q24 q ter).倒位染色体的描述臂间倒位：简式：46, XX, inv, (4) (p14q21);详式：46, XX, inv,(4)(pter p14: :q21p14: :q21 q ter).倒位的遗传效应倒位携带者：具有倒位染色体的个

31、体称之。倒位携带者基因不缺少，因而表型正常。但倒位染色体发生了结构重排。在减数分裂时形成特殊的倒位环。假设在倒位环内发生交换，理论上形成4种不同的配子，有1/2为不育的。四种配子：u正常染色体v重复(A)/缺失(EFGH)不育w倒位染色体x缺失(A)/重复(EFGH)不育4易位(translocation) 相互易位(reciprocal translocation)：两条非同源染色体发生断裂后，断片相互交换连接，形成两条衍生染色体，称相互易位。罗伯逊易位(Robertsonian translocation)：两条近端着丝粒染色体均在着丝粒处断裂后发生着丝粒融合，称罗伯逊易位，也称着丝粒融合

32、(centric fusion)。插入易位：两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片段插入另一条染色体的非末端部位称之。平衡易位：当易位产生的衍生染色体仅涉及位置的改变而无染色体片段的增减时，称平衡易位。具有平衡易位染色体的个体称平衡易位携带者。易位染色体的描述简式：46，XX, t(4;20) (4q25;20q12)详式：46,XX, t(4;20) (4pterq25: :20q12 20qter; 20pter 20q12: :4q255qter)罗伯逊易位的遗传效应记述式：例14/21易位，形成1条衍生染色体，表型正常，称14/21染色体平衡易位携带者。简式：45, X

33、X, -14, -21, +t(14;21)详式：45,XX,-14,-21, +t(14;21) (14qter14p10: 21q1021qter)减数分裂：同源染色体别离时可产生6种配子类型，只有1种是完全正常的。同源染色体别离时，根据联会方式，易位染色体可产生6种配子，只有1种是完全正常的。5. 环状染色体环状染色体(ring chromosome)：一条染色体的长臂和短臂同时发生一次断裂，断端相接，形成环状染色体。6双着丝粒染色体双着丝粒染色体(dicentric chromosome)：两条染色体均发生断裂，两个均带有着丝粒的断片相互连接，形成双着丝粒染色体。描述：如46, XX,

34、 dic(6;11) (q22; p15)详式： 46, XX, dic(6;11) (6pter6q22: : 11p15 11qter)7. 等臂染色体(isochromosome, I)等臂染色体：一条染色体的两个臂在形态结构上完全相同，称等臂染色体。形成机理：着丝粒横裂。等臂染色体的描述如X染色体的长臂、短臂等臂染色体。简式：46, X, i (Xq); 46, X, i (Xp);详式： 46, X, i (Xq) (qter cen qter); 46, X, i (Xq) (pter cen pter);第三节 染色体病(chromosome disease)一、常染色体病二、性

35、染色体病染色体病(chromosomal disease)：是由于染色体数目异常或结构异常而引起的具有一系列临床病症的综合征。染色体病的一般临床病症：u多发畸形；v智力发育、生长发育缓慢；w异常胚胎或死胎自发流产；x性染色体异常疾病还伴有性腺和副性征发育不良。一、常染色体病(autosomal disease)指122号染色体数目或结构异常而引起的疾病。 (一)常染色体数目异常疾病常染色体数目异常病常见三体型综合征。21三体综合征(Down syndrome)18三体综合征(Edwards syndrome)13三体综合征(Patau syndrome) 21三体综合征21三体综合征(tris

36、omy 21 syndrome)：或称先天愚。人类中最常见的一种染色体病。1866年英国医生Langdon Down首次作临床描述，故称Downs综合征。1959年法国Lejeune首先发现本病的病因是多了一条21号染色体，故名。 (1)发病率：1/10002/1000。全国每年出生27000例患儿，估计我国目前有60万以上的患者。发病率随母亲年龄增高而明显升高。 (2)临床特征u智力发育不全最突出的特征(先天愚)。智商2550。v生长发育缓慢。肌张力低，四肢短小。w特殊面容：眼间距宽，眼外角上斜；内眦赘皮，鼻梁低，舌大外伸、流涎(伸舌样痴呆) x第5指短、桡侧弯，通贯手，拇趾球区胫侧弓形纹；

37、y易发先心病、白血病。z男性常患隐睾，不育；女性常原发性闭经，偶有生育能力，有可能出生同病患儿。(3)遗传学类型根据核型不同，患者分为三种遗传学类型。u 21三体型核型：47, XX(XY), +21；发生原因：生殖细胞形成过程中21号染色体不别离。v嵌合型：核型：46, XX(XY)/ 47, XX(XY),+21；发生原因：卵裂过程中21号染色体不别离。w易位型：最常见D/G易位，其次G/G易位 核型：46, XX(XY), -14, +t(14q 21q) D/G?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The hum

38、an chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先 46, XX(XY), -22, +t(22q 21q) G/G患者母亲的核型：45,XX,-14,-21,+t(14/21) 18三体综合征 (1)临床病症：u生命力严重低下，多发畸形，生长、运动、智力发育缓慢。v小眼裂，小眼球，内眦赘皮，耳畸形伴低位, 小颌，唇裂或腭裂

39、。w特殊的握拳姿势，足内翻，摇椅形足。x肌张力亢进，枕骨突出，胸骨小，95%患先天性心脏病。平均寿命70天。(2)核型：47, XX(XY), +18(3)发生原因：18号染色体不别离。 13三体综合征 13三体综合征：Patau综合征。(1)发病率及寿命：发病率1/25000，女性明显多于男性，高龄孕妇出生率明显增高。严重畸形，99%胚胎期自发流产。出生患者45% 一个月内死亡，90%6个月内死亡，5%活到3岁，平均寿命130天。(2)病症：u中枢神经系统发育严重缺陷，小头畸形，无嗅脑，前脑皮质缺如前脑无裂畸形，严重智力低下。v小眼球或无眼球，小颌，多数有唇裂或腭裂，耳位低下，常有耳聋。(二

40、)常染色体结构异常病 5p综合征(猫叫综合征，cri du chat syndrome, cat cry syndrome)1. 主要临床特征：(1)最主要特征是婴幼儿期猫叫样哭声，原因是喉肌发育不良，音质单调，随年龄增长而消失。(2)智力发育缓慢，出生时满月脸，后渐消瘦成长脸。小头，眼距宽，外眼角下斜，内眦赘皮；腭弓高，下颌小。发病率1/50000。2. 核型：46,XX(XY),del(5)(5p15) 二、 性染色体病 (Sex chromosome disease)性染色体病是由于X和Y染色体先天性数目或结构异常所引起的疾病。(一)Klinefelter综合征 于1942年由Kline

41、felter首先报道，故名。又称先天性睾丸发育不全或小睾丸综合征；1959年由Jacob和Strong证实患者的细胞中多一条X染色体，又称47，XXY综合征。1. 发病率：发病率占男性的1/10002/1000, 占不育男性的1/10。2. 临床病症：(1)主要特征：睾丸发育障碍，不育。睾丸小或隐睾，生精小管萎缩，呈玻璃样变性，无精子生成，故不育。(2)患者体征女性化倾向。无胡须，无喉结，体毛稀少，阴毛女性化分布，皮下脂肪丰富，皮肤细腻，25%有乳房发育。2. 核型：主要：47，XXY。还有48，XXXY；49，XXXXY等，X染色体越多，其病症越严重。(二) XYY综合征 XYY综合征：又称

42、超Y综合征。1. 病症：患者多是男性表型正常，少数可见外生殖器发育不良，有生育能力或不育，智力正常，但性格暴躁，行为过火，常发生攻击性犯罪行为。2. 核型主要47, XYY；少数患者为48, XXYY；48, XYYY及嵌合体等。患者多余的Y染色体来自父亲Y染色体不别离，也有来自47, XYY的父亲。(三)Turner综合征 1938年由Turner首先报导，又称性腺发育不全综合征。发病率约为女性的1/5000。1. 病症：患者外表女性，身材矮小(120140cm)，原发闭经，卵巢无滤泡，子宫小，外阴幼稚，乳房不发育，体毛稀少或缺如。蹼颈，后发际低，肘外翻。2. 核型：主要: 45，X0；有嵌

43、合体：45, X0/46, XX；X等臂染色体：46, X, i(Xq)(四) X 三体综合征 1. 病症：外表女性，但常见智力低下甚至精神异常。乳腺发育不良，卵巢功能异常，月经失调或或闭经，有生育能力或不育。在女性新生儿中的发病率为1/1000，在女性精神病患者中，发病率为4/1000。2. 核型：47，XXX； 46, XX/47, XXX。还有48，XXXX；49，XXXXX，病症与47，XXX相似，但X染色体越多，病症越严重，智力可严重低下。?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromos

44、ome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先额外的X染色体几乎都来自减数分裂的不别离。 (五) 脆性X染色体综合征 1. 脆性部位(fragile site)：当外周血淋巴细胞在缺乏叶酸或胸腺嘧啶核苷的培养基中培养时，某些染色体的某些部位容易出现断裂或裂隙，称脆性部位。2. 脆性X染色体(fragile X chromosome)指在Xq

45、27.3处有脆性部位的X染色体。该部位染色体呈细丝样，使其相连的末端呈随体样结构。 这一部位是1969年由Lubs在一个以X连锁的智力低下家庭中发现的。这种疾病即是脆性X染色体综合征(fragile X syndrome)。3. 脆性X染色体综合征病症：患者中度(IQ=3549)智力低下，表现在语言障碍和算术能力差，性情孤僻。头大，方额，长脸、下颌大而突起，大耳朵；巨大睾丸是青春期以后出现的典型特征。睾丸功能正常，故患者有正常生育能力。4. 核型：46，fra (X) Y5. 发病率：脆性X综合征主要男性发病，发病率为1/1250。有的女性“携带者有轻度智力低下，原因是其正常X染色体失活，异常

46、X染色体有活性。7. 脆性X基因：1991年Verkerk等用定位克隆方法在Xq27.3附近发现了脆性X智力低下基因FMR-1 (fragile X mental retardation 1)，在脑、睾丸及卵巢中高表达。FMR-1的5端是编码Arg的(CGG)三核苷酸重复，(CGG)n存在多态性，正常为n=646(平均29) 动态突变。动态突变的遗传效应：假设n52，减数分裂时呈不稳定状态，其重复次数可大幅度增加。假设n=52200，称前突变，该个体为携带者。全突变：携带者在减数分裂时重复次数可继续增加至n200，并使相邻区域异常甲基化，称全突变。全突变个体有临床病症。但全突变只能在前突变根底

47、上发生。(六) 两性畸形 两性畸形：指患者的性腺、内、外生殖器及第二性征具有不同程度的两性特征称为两性畸形(hermaphroditism)。两性畸形产生的原因：由u性染色体异常，v单基因突变及w环境因素影响性激素的分泌与代谢，导致两性畸形。 1. 真两性畸形 真两性畸形是指内外生殖器都具有两性特征的个体，第二性征可为男性或女性。如性腺可为一侧为卵巢，一侧为睾丸；或一侧为睾丸或卵巢，一侧为卵巢睾；或两侧均为卵巢睾。 真两性畸形的核型：46，XX，最常见的类型。患者无Y染色体，但Y染色体的SRY基因易位到常染色体或X染色体上，导致疾病发生。46, XX/46, XY嵌合型：双受精的结果: 含X的

48、精子和具含Y的精子同时与2个卵子结合成2个合子，2个合子又融合，形成具有两种细胞系的个体。异源嵌合体(chimaera, chi)：这种起源于两种合子的嵌合体称异源嵌合体。?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病?医学遗传学?第四章 人类染色体和染色体病第四章 人类染色体和染色体病The human chromosome and chromosome disease第一节 人类染色体的根本特征 染色质和染色体人类染色体的数目、结构和形态性染色体和性别决定染色体的研究方法真核生物的基因大部烛熏雁压册晋才酒乏杠沦蛊政阉牢交象叁剃挖驮寂液横倪舞邀章缮凤遗邑茎侗下似假憎火培彤甄讨嘛崭炯弱土虽表川辕茁恋玻碴友村芦译强挂啄先其它嵌合型：46,XX/47,XXY、46,XY/45,X2. 假两性畸形 假两性畸形指核型、性腺只有一种，但外生殖器及副性征具有两性特征或畸形。产生原因：是性激素水平异常导致性发育异常。 (1) 男性假两性畸形 特发性男性假两性畸形，AR患者雄性激素合成缺乏。 雄激素不敏感综合征，XR亦称睾丸女性化(testicular feminization)，患者雄性激素受体基因突变，故对雄性激素不敏感。(2) 女性假两性畸形 肾上腺性征异常综合征(adrenogenital syndrome)，AR患者核型46，XX。性腺为卵巢。