第十七章多基因遗传病ppt课件

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1、Polygenic disordersMultifactorial inherited disordersComplex diseases第十七章第十七章 多基因遗传病多基因遗传病一、概述一、概述二、多基因遗传的模型及特点二、多基因遗传的模型及特点三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点四、多基因遗传病易感基因定位四、多基因遗传病易感基因定位的战略和方法的战略和方法一、概述：一、概述：1、二种性状、二种性状1质量性状质量性状(qualitative characters)交替性状，特征性状，不延续，交替性状，特征性状，不延续，有或无有或无例如：单基因遗传病例如：单基因遗传病2数量性

2、状数量性状(quantitative characters)延续性状延续性状例如：多基因遗传病例如：多基因遗传病2、影响多基因遗传的要素、影响多基因遗传的要素1遗传要素遗传要素2环境要素环境要素3、基因特点、基因特点1等显性等显性(co-dominant)2微效基因微效基因(minor gene)3累加效应累加效应(additive effect)4主基因主基因(major gene)BRCA1 BRCA24、涉及的疾病种类、涉及的疾病种类1先天畸形先天畸形 唇裂、腭裂、唇裂、腭裂、无脑儿无脑儿.2常见病常见病 高血压、糖尿高血压、糖尿病、哮喘、病、哮喘、精分症、冠心病、精分症、冠心病、消化性

3、溃疡消化性溃疡.3肿瘤肿瘤 胃癌、肝癌、胃癌、肝癌、乳腺癌乳腺癌.单侧唇裂单侧唇裂双侧唇裂、腭裂双侧唇裂、腭裂先天性脊柱裂先天性脊柱裂无脑儿无脑儿二、多基因遗传的模型及特点二、多基因遗传的模型及特点一身高与多基因遗传一身高与多基因遗传1、身体发育的遗传机理、身体发育的遗传机理假设三对不连锁的等位基因决议身体假设三对不连锁的等位基因决议身体发育发育|：A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2每一对基因的表现行为符合分别律，每一对基因的表现行为符合分别律，三对基因之间的组合符合自在组合律。三对基因之间的组合符合自在组合律。A1 A2 ;B1 B2 ;C1 C2的基因频率都的基因频率都是是1/2假设标

4、号假设标号1的基因使身体偏矮，而标号的基因使身体偏矮，而标号2的基因使身体偏高。的基因使身体偏高。精子A1B1C1A1B1C2A1B2C1A1B2C2A2B1C1A2B1C2A2B2C1A2B2C2A1B1C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B2B1C1 C1A1 A1B2B1C2C1A2A1B1 B1C1 C1A2A1B1 B1C2C1A2A1B2B1C1 C1A2A1B2B1C2C1A1B1C2A1 A1B1 B1C1 C2A1 A1B1 B1C2C2A1 A1B2B1C1 C2A1 A1B2B1C2C2A2A1B1 B1C1 C2A2A1B1 B1C

5、2C2A2A1B2 B1C1 C2A2A1B2B1C2C2A1B2C1A1 A1B1 B2C1 C1A1 A1B1 B2C2C1A1 A1B1 B1C1 C1A1 A1B2B2C1 C1A2A1B1 B2C1 C1A2A1B1 B2C2C1A2A1B2 B2C1 C1A2A1B2 B2C2 C1A1B2C2A1 A1B1 B2C1 C2A1 A1B1 B2C2C2A1 A1B2B2C1 C2A1 A1B2B2C2C2A2A1B1 B2C1 C2A2A1B1 B2C2C2A2A1B2B2C1 C2A2A1B2B2C2C2A2B1C1A1 A2B1 B1C1 C1A1 A2B1 B1C2C1A1

6、A2B2 B1C1 C1A1 A2B2B1C2C1A2A2B1 B1C1 C1A2A2B1 B1C2C1A2A2B2B1C1 C1A2A2B2B1C2C1A2B1C2A1 A2B1 B1C1 C2A1 A2B1 B1C2C2A1 A2B2B1C1 C2A1 A2B2B1C2C2A2A2B1 B1C1 C2A2A2B1 B1C2C2A2A2B2 B1C1 C2A2A2B2B1C2C2A2B2C1A1 A2B1 B2C1 C1A1 A2B1 B2C2C1A1 A2B2B2C1 C1A1 A2B2B2C2C1A2A2B1 B2C1 C1A2A2B1 B2C2C1A2A2B2B2C1 C1A2A2B2

7、B2C2C1卵子A2B2C2A1 A2B1 B2C1 C2A1 A2B1 B2C2 C2A1 A2B2B2C1 C2A1 A2B2 B2C2C2A2A2B1 B2C1 C2A2A2B1 B2C2C2A2A2B2B2C1 C2A2A2B2B2C2C22 2、影响身体发育的环境要素、影响身体发育的环境要素如营养好坏、阳光充足与否、如营养好坏、阳光充足与否、能否进展体育锻炼。这三对环境要能否进展体育锻炼。这三对环境要素随机组合的结果，其相应频数组素随机组合的结果，其相应频数组成柱形图，同样可连成一条接近正成柱形图，同样可连成一条接近正态分布的曲线。态分布的曲线。遗传要素和环境条件二者组合遗传要素和环

8、境条件二者组合，使数量性状的表现型出现数量级，使数量性状的表现型出现数量级差，其分布接近于正态分布曲线。差，其分布接近于正态分布曲线。回归景象回归景象(regression)二正态分布二正态分布1、均数、均数2、规范差、规范差3、面积与均数、规范差的关系、面积与均数、规范差的关系三多基因遗传病的易感性、易三多基因遗传病的易感性、易患性和发病阈值患性和发病阈值四个概念：四个概念：1、易感性、易感性(susceptibility)：由遗传素质决议一个个体得多基因由遗传素质决议一个个体得多基因遗传病的风险。遗传病的风险。2、易患性、易患性(liability)：一个个体由遗传素质和环境条件共一个个体

9、由遗传素质和环境条件共同作用所决议得多基因遗传病的同作用所决议得多基因遗传病的风险。风险。3、阈值、阈值(threshold)由易患性所导致的多基因遗传病由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限制。的最低发病限制。4、遗传度、遗传度(heritability)1定义：遗传要素即致病基因在决议某定义：遗传要素即致病基因在决议某种疾病表现型中所起作用的大小，被称种疾病表现型中所起作用的大小，被称为遗传度或遗传力。为遗传度或遗传力。2遗传度的计算方法遗传度的计算方法aFalconer 公式公式1965b对照组公式：对照组公式：cHolzinger 公式公式1929遗传度的遗传度的计算方法计算方法aF

10、alconer 公式1965h2 =b/k b =(Xg-Xr)/ag例：先天性房间隔缺损例：先天性房间隔缺损(congenital auricular spect defect),群体发病率为群体发病率为1/1 000(0.1%)。调查。调查100个患者的家个患者的家系，患者的一级亲属双亲、同胞、系，患者的一级亲属双亲、同胞、子女共有子女共有669人，其中发病人，其中发病22人，人，患者一级亲属的发病率为患者一级亲属的发病率为 0.033(3.3%)。然后查正态分布表。然后查正态分布表。按照群体发病率查按照群体发病率查Xg和和ag,按照患者按照患者一级亲属发病率查一级亲属发病率查Xr，一级亲

11、属亲，一级亲属亲缘系数缘系数k=0.5,因此有因此有h2 =(Xg-Xr)/agk=3.090-1.838)/(3.367)(0.5)=0.74b对照组公式：对照组公式：b =p(Xc -Xr)/accHolzinger 公式公式1929H =一卵双生一致率一卵双生一致率-二卵双生二卵双生一致率一致率/1-二卵双生一致率二卵双生一致率例：躁狂抑郁性精神病例：躁狂抑郁性精神病(manic-depressive psychosis)，调查了一，调查了一卵双生卵双生15对，一致率对，一致率67%；二卵；二卵双生双生40对，一致率对，一致率5%。代入公式。代入公式H=0.67-0.05)/(1-0.0

12、5)=0.62/0.95=0.6526h2=70%-80%遗传度高h2=30%-40%遗传度低疾病和畸形疾病和畸形群体发病率群体发病率%患者一级亲属发病率患者一级亲属发病率%遗传度遗传度%哮喘哮喘4.02080精神分裂症精神分裂症1.01080早发型糖尿病早发型糖尿病0.22-575迟发型糖尿病迟发型糖尿病2-3353遗传度的意义遗传度的意义a仅阐明多基因遗传病中遗传仅阐明多基因遗传病中遗传要素作用的相对大小。要素作用的相对大小。b是一个群体概念，对个人是是一个群体概念，对个人是没有意义的。没有意义的。c是针对特定人群，特定的环是针对特定人群，特定的环境来说的对其他环境和人群是没境来说的对其他

13、环境和人群是没有意义的。有意义的。1、发病率与亲缘级数有关。、发病率与亲缘级数有关。三、多基因遗传病的遗传特点三、多基因遗传病的遗传特点2 2、利用群体发病率可估计一级亲、利用群体发病率可估计一级亲属发病率。属发病率。3、患者亲属的再显危险率与亲属、患者亲属的再显危险率与亲属受累人数有关。受累人数有关。例：唇裂、腭裂例：唇裂、腭裂父母正常：父母正常：第一胎发病风险为群体发病第一胎发病风险为群体发病0.17%)第一胎为患儿，第二胎风险为第一胎为患儿，第二胎风险为4%第一、第二胎均为患儿，第三胎第一、第二胎均为患儿，第三胎风险为风险为10%4、患者亲属的再显危险率与疾病的、患者亲属的再显危险率与疾

14、病的严重程度有关。严重程度有关。例：先天畸形例：先天畸形患儿严重程度患儿严重程度 同胞复发风同胞复发风险险单侧唇裂，无腭裂单侧唇裂，无腭裂 2.46%单侧唇裂单侧唇裂+腭裂腭裂 4.2%双侧唇裂双侧唇裂+腭裂腭裂 5.6%5、群体发病率存在两性差别时，、群体发病率存在两性差别时，亲属再显危险率与性别有关。亲属再显危险率与性别有关。例：先天性幽门狭窄例：先天性幽门狭窄 发病率发病率 儿子儿子 女儿女儿男性男性 0.5%5.5%2.4%女性女性 0.1%9.4%7.3%6.近亲婚配比随机婚配出生多基因近亲婚配比随机婚配出生多基因病患儿的风险要高。病患儿的风险要高。四、多基因遗传病易感基因定位四、多

15、基因遗传病易感基因定位的战略和方法的战略和方法一多基因遗传病易感基因定位的战略一多基因遗传病易感基因定位的战略1 1、候选基因法、候选基因法(1)(1)确定待研讨的候选基因确定待研讨的候选基因(2)(2)候选基因的遗传标志与多基因病进展候选基因的遗传标志与多基因病进展连锁分析连锁分析(3)(3)比较候选基因在疾病和正常人群之间比较候选基因在疾病和正常人群之间的频率差别的频率差别2 2、全基因组扫描、全基因组扫描(二二)方法方法1、连锁分析法、连锁分析法2、受累同胞对分析法和受累家系成员分析、受累同胞对分析法和受累家系成员分析法法3、关联研讨和连锁不平衡、关联研讨和连锁不平衡4、动物模型的多基因

16、分析、动物模型的多基因分析三研讨现状三研讨现状1、糖尿病、糖尿病11型糖尿病的易感基因的研讨型糖尿病的易感基因的研讨22型糖尿病的易感基因的研讨型糖尿病的易感基因的研讨2、原发性高血压、原发性高血压1血管紧张素基因血管紧张素基因(AGT)位点的突变位点的突变2血管紧张素血管紧张素I转化酶转化酶(ACE)基因多态基因多态性与原发性高血压的相关性性与原发性高血压的相关性3血管紧张素血管紧张素II(AngII)受体与原发性高受体与原发性高血压的相关性血压的相关性4全基因组扫描全基因组扫描3、支气管哮喘、支气管哮喘1哮喘的侯选基因及其在染哮喘的侯选基因及其在染色体上的定位色体上的定位2全基因组扫描寻觅

17、易感基全基因组扫描寻觅易感基因因复习思索题复习思索题 名词解释：名词解释：1.易感性易感性 2.易患性易患性 3.阈值阈值 4.遗传度遗传度复习思索题复习思索题 问答题：问答题：1.简述多基因遗传病的遗传特点。简述多基因遗传病的遗传特点。2.某种疾病群体发病率为某种疾病群体发病率为0.17%，现调查，现调查75名名 患者的亲属，他们的发病情况如下：患者的亲属，他们的发病情况如下：患者亲属患者亲属 人数人数 发病人数发病人数 父母父母 150 5 同胞同胞 238 8 子女子女 37 5 1请问此症是单基因遗传病？还是多基因遗传请问此症是单基因遗传病？还是多基因遗传 病？理由是什么？病？理由是什么？2)假设是多基因遗传病，请计算此症的遗传度。假设是多基因遗传病，请计算此症的遗传度。