抗生素(Antibiotics)

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1、第11章 抗生素（Antibiotics）制药工程教研室制药工程教研室抗感染药物抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌真菌/病毒病毒/寄生虫等）引起的感染疾病的药物。寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：二、分类：细细 菌：菌：-内酰胺类、大环内酯类内酰胺类、大环内酯类真真 菌：咪康唑、酮康唑菌：咪康唑、酮康唑病病 毒：阿昔洛韦毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物、按病原性微生物2、根据来源、根据来源天然：天然：大蒜中大蒜素大蒜中大蒜素黄连中的黄连素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素海洋鱼中的鱼素人工合成

2、：人工合成：微生物发酵微生物发酵半合成半合成阿莫西林等阿莫西林等全合成全合成氯霉素、喹诺酮类氯霉素、喹诺酮类动植物提取动植物提取三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病影响人类健康的三大疾病2、感染药物临床应用、感染药物临床应用术后预防术后预防感染疾病治疗感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额、药物研发及市场份额 9100年全球上市新药年全球上市新药441个个 其中抗感染药其中抗感染药103个，占个，占23%；心血

3、管；心血管68个，占个，占15%；抗肿瘤及辅助药；抗肿瘤及辅助药57个，占个，占13%；神经、精神；神经、精神系统系统54个；消化系统个；消化系统30个。个。1 1、抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）是指由各种微生物（细）是指由各种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合成的，成的，在小剂量的情况下在小剂量的情况下对各种病原微生物有强对各种病原微生物有强烈的杀灭、抑制作用，烈的杀灭、抑制作用，对宿主不会产生严重的毒对宿主不会产生严重的毒性。性。2、特点：由生物体产生或人工合成、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度

4、低浓度 有机物质有机物质 对他种生物体有抑制作用对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素、名称演变：抗生素抗菌素抗菌素抗生素抗生素 60-70年年 80年后年后4、作用、作用抗抗 菌：真菌、细菌菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀他汀类美伐他汀桔青霉菌中产生桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素刺激植物生长：赤霉素5 5、分类、分类按抗生素的抗菌谱按抗生素的抗菌谱-适合临床用药适合临床

5、用药按抗生素的化学结构按抗生素的化学结构-内酰胺抗生素内酰胺抗生素大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类氯霉素类作用机制抑制细菌抑制细菌细胞壁细胞壁干扰蛋白质干扰蛋白质合成合成作用机制作用机制 干扰核干扰核酸酸的复制的复制作用细菌作用细菌细胞膜细胞膜氨基糖苷类氨基糖苷类/四环素类四环素类多烯类、多粘菌素多烯类、多粘菌素利福霉素利福霉素/博来霉素博来霉素-内酰胺类内酰胺类11.1-内酰胺类抗生素(-Lactam Antibiotics)11.1.1 -内酰胺抗生素的分类内酰胺抗生素的分类基本结构：分子中含有由四个原子组成基本结构：分子

6、中含有由四个原子组成-内酰胺环内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团是该类抗生素发挥生物活性的必需基团和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。抑制细菌的生长。因因-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。性质不稳定易发生开环导致失活。N HON H2C H2C H2C O O H-内酰胺抗生素的结构特点内酰胺抗生素的结构特点分类：经典结构药物青霉素类青霉素类(Penicillins)头孢菌素头孢菌素(Cephalosporins)ORCH2CON HHH

7、NSCOOHNSHXACOOHRCONHOCephalosporinsX=H-or CH3COO-34567812两者结构特征及性质比较均含均含COOHCOOH，酸性、与碱可成盐，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解均含内酰胺环，张力大、易水解oC C6 6 氨基侧链氨基侧链R R改变，改变，活性不同活性不同五元氢化噻唑环五元氢化噻唑环抗菌谱窄抗菌谱窄六元部分氢化噻嗪环六元部分氢化噻嗪环C C7 7氨基侧链及氨基侧链及 C C3 3 R R改变，改变，活性不同、药代不同活性不同、药代不同抗菌谱广抗菌谱广ORCH2CON HHHNSCOOHNSHXACOOHRCONHOCephalosp

8、orinsX=H-or CH3COO-34567812非典型结构药物NO1234M o n o b a c ta mNOO1234567Oxypenam碳青霉烯碳青霉烯(Carbapenem)NO1234567Carbapenem青霉烯青霉烯(Penem(Penem)NSO1234567Penem单环的单环的-内酰胺内酰胺(Monobactam(Monobactam)氧青霉烷氧青霉烷(Oxypenam(Oxypenam)亚胺培南（泰能）亚胺培南（泰能）克拉维酸克拉维酸氨曲南氨曲南-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制NSOCH3CH3COOHHHHNORCH2OH-lactamaseHNSOCH3C

9、H3COOHHHHNORCH2O-lactamaseH2OHNSOCH3CH3COOHHHHNOROHCH2OH-lactamase+-内酰胺环水解开环过敏反应-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自外源性过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分

10、子蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。聚合物。青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。应，严重时会导致死亡。使用前应进行皮试使用前应进行皮试11.1.2青霉素类抗生素 A：6-位酰基侧链 B：6-氨基青霉烷酸青霉素类结构组成6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanic acid）ORCH2CONHHHNSCOOH四氢噻唑环四氢噻唑环-内酰胺环内酰胺环6-酰胺侧链酰胺侧链11.1.2.1天然青霉素 来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取 天然青霉素有天然青霉素有7

11、种种G、V、N、K、X、F等等构型：构型：2S2S，5R5R，6R6ROHHNSCOOHCH2CONH1234567NHOSHOOHHNHO24561青霉素 Benzylpenicillin 化学名：化学名：(2S，5R，6R)-3，3-二甲基二甲基-6-(2-苯乙酰氨基苯乙酰氨基)-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.0庚烷庚烷-2-甲酸甲酸(2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo3.2.0 heptane-2-carboxylic acid)。青霉素青霉素G(Penic

12、illin G)。NSOCH3CH3COOHHHHNOPenicillins的性质的性质PenicillinsPenicillins类化合物母核由类化合物母核由-内酰胺环和内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大力都比较大 结构中结构中-内酰胺环内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使剂的进攻，使-内酰胺环破裂内酰胺环破裂青霉素的化学性质及特点 NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHO

13、COOHSHNH2OH-or EnzymePenicillonic AcidPenilloic AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+or EnzymePenicilloic acidHgCl2OH-CO2对稀酸不稳定，发生重排NHOSHOOHHNHOH+H+NSOHHNHHOSOHNHOOONPenillic AcidH+pH=4.0HOOCNHOCHOCOOHSHNH2Penilloaldehyde+Penicillamine对羰基亲核反应对羰基亲核反应分解分解重排重排PH=4PH=4青霉二酸青霉二酸青霉醛青霉醛青霉胺青霉胺-CO2对强酸不稳定，重排PH=

14、2 or HgClPH=2 or HgCl2 2青霉酸青霉酸+青霉醛酸青霉醛酸 青霉醛青霉醛NHOSHOOHHNHONHOSOHHNHHONHOCH ONHOCH OHOO C-CO2Penilloic AcidPenilloaldehyde+H+or HgCl2Penaldic Acda a-环开裂环开裂,-CO,-CO2 2aHOOCbb-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，胺不稳定，-环开裂、活性降低或消失环开裂、活性降低或消失遇胺醇不稳定11.1.2.1半合成青霉素(semi-synthetic penicilin analogues)

15、天然青霉素中青霉素天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素它的结构与青霉素G的差别是的差别是6位酰胺基上位酰胺基上是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基是苯氧甲基，为吸电子基团，可降低羟基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基位引入位引入O、N、

16、X等电负性原子的衍生物。等电负性原子的衍生物。1、耐酸青霉素结构特点：天然青霉素天然青霉素V V对酸稳定对酸稳定因因C C6 6侧链含吸电子基团侧链含吸电子基团-O-O-降低侧链羰基上氧的电子降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素青霉素V VR R构型构型氨苄西林氨苄西林阿莫西林阿莫西林R R构型构型R=HO-CHCO-NH-CHCO-NHR=2、耐酶青霉素结构特点及设计原理 发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定 人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化

17、合物与 酶活性中心结合酶活性中心结合 又因空间阻碍限制酰胺侧链又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性而降低分子与酶活性中心作用的适应性 加之加之R基比较靠近基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林苯唑西林C-6C-6侧链含大基团侧链含大基团,空空间位阻作用。间位阻作用。苯唑西林苯唑西林,氯唑西林等氯唑西林等（P265P265）(Oxacillin Sodium)苯唑西林系列NSOCH3CH3COOHHHHNOONCH3R1R2苯唑西林 R1=H R2=H氯唑西林 R1=H R2=Cl氟氯西林 R1=F

18、 R2=Cl双氯西林 R1=Cl R2=Cl半合成的广谱青霉素NSOCH3CH3COOHHHNHOHOHNH2NSOCH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2HONH2OCH3青霉素青霉素N 氨苄西林氨苄西林 阿莫西林阿莫西林NSOCH3CH3COOHHHNHONSOCH3CH3COOHHHNHOHO2CHO3S羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林阿莫西林Amoxicillin 化学名为化学名为(2S，5R，6R)-3，3-二甲基二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基氨基2-(4-羟基苯基羟基苯基)乙酰氨基乙酰氨基-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3.2.

19、0庚烷庚烷-2-甲酸三水合物甲酸三水合物(2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(R)-(-)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetamido-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo 3.2.0heptane-2-carboxylic acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。又名羟氨苄青霉素。NSOCH3CH3COOHHHHNO,3H2OHH2NHO半合成青霉素典型药物側链为对羟基苯甘氨酸，側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为临床用其右旋体，其构型为R-R-构型构型共含共含4 4个手性个

20、手性C C 阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应NHOSHOOHHNHOOHHNH2NHOSHOOHHNHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHH2NNHOSHOOHHNHHOOHHHNNHOSHOOHHNHOOHHHNn青霉素的构效关系NHOSHOOHHNHO2位的羧基是保持活性的必需基团，当羧基被酯化后，可提高生物利用度起到前药作用。6-6-位的位的-H-H被被-OCH-OCH3 3取代取代增加对增加对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性R基的不同影响活基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收性、肠道的吸收3个手性中心构个手性中心构型是必须

21、基团型是必须基团3位二甲基为位二甲基为非活性基团非活性基团11.1.2.4半合成青霉素衍生物的合成方法6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸NSOCH3CH3COOHHHH2N1.酰氯法：ClNH2.HClO6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH2NSOCH3CH3COONaHHNHOHNH2H3CONaCH3O2.酸酐法 NSOCH3COOHHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH3OHNHNNOOH3CH2COOHOHNHNNOOH3CH2COOOCH3OClCOOCH2CH3N(CH2CH3)36-APANaOHNSOCH3COONaHHNHOHNHNNOOH3CH2COCH33.

22、DCC法法 4.固相酶法固相酶法 用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，用具有催化活性的酶，将其固定在一定的空间内，催化侧链与催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收直接缩合，此法工艺简单，收率高。但保证酶的催化活性是关键问题率高。但保证酶的催化活性是关键问题 OHNH2ODCC6-APANSOCH3CH3COOHHHNHOHNH211.1.3头孢菌素类(Cephalosporins)A：6-位酰基侧链 B：7-氨基头孢烷酸结构特点 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有真菌中分离出含有-内内酰胺环并氢化噻嗪

23、环的抗生素，天然的头酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有三种化合物，即头孢菌素孢菌素有三种化合物，即头孢菌素C、N和和P。头孢菌素。头孢菌素P抗菌活性中等，但耐药性强。抗菌活性中等，但耐药性强。头孢菌素头孢菌素N抗菌活性较低，而头孢菌素抗菌活性较低，而头孢菌素C的的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床上几乎没有应用在临床上几乎没有应用。头孢菌素稳定性NSHHOHNROOCH3OOHOHO-NSHHOHNROCH2OOHHONSHHOHNROOCH3OOHONSHHOHNRO

24、OHOOHNSHHOHNROOO3-HydroxycephalosporinCephalosporin Lactone头孢菌素类抗生素的结构改造NSOCOOHCOHNCH2OCOCH3H HR抗菌谱的决定基团抗菌活性药物代谢-内酰胺 酶稳定性抗菌活性7-ACA的制备亚硝酰氯法亚硝酰氯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-NSHHOHNOOCH3OOHO+N2COOHNSHHONOOCH3OOHOCOOHNSHHOH2NOCH3OOHONOClHCOOHH2O-N2硅酯法硅酯法:NSHHOHNOOCH3OOHOH3+NCOO-(CH3)3SiClNSHHOHNOOCH3OOSi(C

25、H3)3OH2NCOOSi(CH3)3PCl5NSHHOH2NOCH3OOHOH2ONSHHONClOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3NSHHONC4H9OOCH3OOSi(CH3)3OH2NCOOSi(CH3)3C4H9OH青霉素扩环法青霉素扩环法：NSOCH3CH3COOKHHHNOClCOOCH2CCl3NSOCH3CH3COOCH2CCl3HHHNOH2O2NSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OHH2O7-ADCA头孢氨苄(Cefalexin)构型：构型：6R，7R；7位侧链为位侧链为R构型构型 作用：一代头孢，

26、作用：一代头孢，G+；口服效果好；口服效果好 意义：意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物位取代基的改变，得到好的药物结构：结构：NSOCOOHHHCH3CONHHNH2头孢噻肟(Cefotaxime Sodium)结构NSOHNOONaOOONONSH2N甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力HH 顺式顺式OCH3，增加了对酶的稳定性，增加了对酶的稳定性 2-氨基噻唑增加了与氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活的结合，抗菌活性提高性提高 故耐酶、广谱故耐酶、广谱 顺式活性顺式活性 反式反式40-100倍，光照构型转换，倍，光照构型转换，

27、故注射时应避光、快速滴注故注射时应避光、快速滴注SNH2NCNO CH3COC-7C-7侧链侧链半合成头孢菌素分类半合成头孢菌素分类第四代 3 3位含有带正电荷的季铵基团，增加了位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。第二代第二代 对对G G+抗菌效能与第一代相近或较低，对抗菌效能与第一代相近或较低，对G G-的作用的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代第三代 对对G G+的抗菌效能普遍低于第一代的抗菌效能普遍低于第一代(个别品个别品种相近种相近)，对，对G G-的作用较第二代更

28、为优越。的作用较第二代更为优越。第一代第一代对对G G-的的-内酰胺酶抵抗力较弱，较内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。易产生耐药性。11.1.4非经典的-内酰胺抗生素和酶抑制剂(Nonclassical Lactam Antibiotics and Lactamase Inhibitors)-内酰胺类抗生素疗效降低的原因内酰胺类抗生素疗效降低的原因80%80%因产因产-内酰胺酶内酰胺酶8%8%因靶蛋白亲和力改变因靶蛋白亲和力改变12%12%因外膜通透障碍因外膜通透障碍文献：中国临床药理学杂志文献：中国临床药理学杂志.1998；14（1）：）：53-内酰胺类抗生素疗效降低的原因内酰胺类抗生素疗

29、效降低的原因产生产生-内酰胺酶，灭活内酰胺酶，灭活-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入 菌体发挥抗菌作用菌体发挥抗菌作用改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用 流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药克拉维酸钾/棒酸(Clavulanic Acid)构型：构型：2R；5R；3Z式式;和异噁唑环并合和异噁唑环并合 性质：易吸潮、不稳定、分解变色性质：易吸潮、不稳定、分

30、解变色 作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。本身无抗菌活性。是第一个用于临床的是第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂NOCOOKOOHHNOOOHOHOH1 15 54 43 32 2结构结构乙烯基醚结构的存在使乙烯基醚结构的存在使-内酰胺环更不稳定内酰胺环更不稳定克拉维酸的作用机制 克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂用于治疗耐阿莫西林所引起的感染NOHOOHCOOHHEnz-SerOHHNOHOHCOOHHEnz-SerOONOOHCOOHHEnz-SerOOH2+NOOHCOO-HEnz-SerOOH2+NOOH

31、COO-HEnz-SerOONuEnzEnz-SerOONuEnz舒巴坦(Sulbactam)（青霉烷砜）舒巴坦舒巴坦(Sulbactam(Sulbactam)（青霉烷砜）（青霉烷砜）口服吸收差口服吸收差NSCOONaOHOOSOOHHNHOOO1234567NSCOONaOHOONNN他唑巴坦他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱抑酶活性及抑酶谱最强最强阿莫西林阿莫西林/克拉维酸：克拉维酸：5/1 5/1 力百汀力百汀替卡西林替卡西林/克拉维酸：克拉维酸：15/1 15/1 特美汀特美汀氨苄西林氨苄西林/舒巴坦：舒巴坦：2/1 2/1 优立新优立新头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦：舒巴坦：

32、1/1 1/1 舒普深舒普深哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦：他唑巴坦：8/1 8/1 特治星特治星 含含内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂11.1.4.2单环-内酰胺类氨曲南氨曲南(Aztreonam(Aztreonam)第一个全合成单环第一个全合成单环-内酰内酰胺类抗生素胺类抗生素对需氧对需氧G G-有很强的活性（包括有很强的活性（包括绿脓杆菌）绿脓杆菌）对需氧对需氧G G+和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定可透过血脑屏障可透过血脑屏障副反应少副反应少NOSOHOOHHHNONOHOONSH2N11.2 四环素类抗生素（Tetracyclin

33、e Antibiotics）四环素四环素Tetracycline 6-甲基甲基-4-(二甲氨基二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基五羟基-1,11-二氧代二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢八氢-2-并四苯甲酰胺并四苯甲酰胺(6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide。OHOHN(CH3)2OHCONH2OOH3COHHHOH 在四环素类抗生素结构中都含有酸性的酚在四环素

34、类抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为二性化合物，具有三个药物均为二性化合物，具有三个pKa值，值，分别为分别为2.83.4、7.27.8、9.19.7。四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较四环素类抗生素在干燥条件下固体都比较稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条稳定，但遇日光可变色。在酸性及碱性条件都不够稳定，易发生水解。件都不够稳定，易发生水解。四环素 的化学性质 酸性条件下：酸性条件下：在酸性条件下，四环素类抗生素在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟基和上的羟基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水上氢发生

35、消除反应，生成无活性橙黄色脱水物物(Anhydrotetracycline)。由于。由于C-6上的羟基与上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有上的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。利于发生消除反应。在在pH2-6条件下，条件下，C-4二甲胺基很易发生可逆反应二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成差向异构体（的差向异构化，生成差向异构体（4-Epitetracycline）。某些阴离子如磷酸根、枸椽）。某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。应的进行。4位差向异构化产物在酸性条件

36、也还位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减类药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒弱或消失。差向异构体的活性不仅减弱，而且毒性为四环素的性为四环素的23倍，主要毒性为可引起倍，主要毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、综合征，肾小管的在吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中度。四环素与其和酸中度。四环素与其4-差向异构体在一定的条

37、差向异构体在一定的条件下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对件下以动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其含量进行不程度的控制。其含量进行不程度的控制。碱性条件下：碱性条件下：在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内酯结构的异构体(isotetracycline)。OOH3CHHOHOOH3CHOisotetracycline 与金属离子的反应：与金属离子的反应：四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子羟基及羰基，在近中

38、性条件下能与多种金属离子形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离子形成黄色络合物。子形成黄色络合物。OOH3CHHOHHMOOH3CHHOHMM=di or trivalent metal ion半合成四环素类抗生素 盐酸多西环素盐酸多西环素Doxycycline,又名强力霉素，由于又名强力霉素，由于脱去脱去6-位羟基，增加四环素的稳定性。本品为广位羟基，增加四环素的稳定性。本品为广谱抗菌素，比四环素强谱抗菌素，比四环素强10倍，对四环素耐药菌有倍，对四环素耐药菌有效

39、。效。OHOHN(CH3)2OHCONH2OOCH3OHHHOH,HCl,1/2H2O,1/2CH3CH2OH四环素类抗生素的构效关系四环素类抗生素的构效关系 1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活四环素类抗生素结构中的四环是生物活性所必须的结构，性所必须的结构，A环中环中1-4位的取代基是位的取代基是抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性质的前药修饰。质的前药修饰。2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性位的双酮系统结构对抗菌活性至关重要。至关重要。3.5-9位的取代基为非活性必须

40、基团，对其改造可位的取代基为非活性必须基团，对其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。改变其抗菌活性、化学稳定性和药代动力学性质。4.6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的环素，并具有长效、抗菌谱广、口服后有较高的浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为浓度的特点。但其作用机制与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄干扰细胞质膜功能，由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而积，引起细胞膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环硫四环素的毒副作用比较大。素的毒副作用比较大。

41、四环素类抗生素的作用机制和耐药性 四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子中。11.3 11.3 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 (Aminoglycoside Antibiotics)氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌氨基糖苷类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和

42、细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生和细菌所产生的具有氨基糖苷结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由素，这类抗生素的化学结构通常由1，3-二二氨基肌醇部分氨基肌醇部分链霉胺（链霉胺（Streptamine）2-脱氧链霉胺（脱氧链霉胺（2-Deoxystreptamine），放），放线菌胺（线菌胺（Spectinamine）与某些特定的氨与某些特定的氨基糖通过苷键相连而成。基糖通过苷键相连而成。这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，构中均有氨基或其他碱性

43、基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。抗菌谱：抗菌谱：G G+、G G-、霉菌、霉菌抗菌机制：干扰蛋白质的合成抗菌机制：干扰蛋白质的合成临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等11.3.111.3.1链霉素(Aminoglycoside Antibiotics)HNH2NNHHOHOOOHHNNH2HNCH3OHOOOHHNCH3HOHOHOOHC链霉素.性质：性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐盐 2)水解

44、：甙键。水解：甙键。PH=5-7.5稳定稳定 3)氧化还原性：氧化还原性：-CHO基团基团.性质：性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐盐 2)水解：甙键。水解：甙键。PH=5-7.5稳定稳定 3)氧化还原性：氧化还原性：-CHO基团基团 副作用：肾毒性、耳毒性副作用：肾毒性、耳毒性 耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶 作用：抗结核、尿路等感染作用：抗结核、尿路等感染OO链霉酸链霉酸 无活性无活性HH双氢链霉素双氢链霉素 仍有活性仍有活性11.3.2 11.3.2 庆大霉素C及其衍生物(Gentamicin and its

45、Derivatives)氨基糖苷类的抗菌机制 抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。主要包括五个方面：用。主要包括五个方面：1.于细菌核蛋白于细菌核蛋白体体30S亚基结合，使其不能形成亚基结合，使其不能形成30S始动复始动复合物；合物；2.引起辨认三联密码错误：引起辨认三联密码错误：3.抑制抑制70S始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质始动复合物的形成，从而抑制了蛋白质合成的始动；合成的始动；4.抑制肽链延长，并使第抑制肽链延长，并使第1个个tRNA自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序自核蛋白体脱落，肽链中氨基酸顺序排错，导致错误蛋白质合成；排错，导致错误蛋白质

46、合成；5.抑制抑制70S复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。复合物解离，使核蛋白循环不能继续进行。细菌对氨基糖苷类抗生素产生耐药性机制 为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，为通过产生灭火酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通使其失去抗菌活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗透性而发生非特异性耐药。氨基糖苷类抗生素之间有交叉耐药性。生素之间有交叉耐药性。11.4 11.4 大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics)大环内酯类开发历程大环内酯类开发历程 5050年代年代:红霉素红霉素 80年代年代:罗红霉素罗红霉素,阿奇霉素阿奇霉素,

47、克拉霉素克拉霉素70年代年代:螺旋霉素螺旋霉素,交沙霉素交沙霉素,琥乙红霉素琥乙红霉素结构特点结构特点 为为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的元环的大环内酯结构，酯环上的-OH 与一些糖类以甙键相连。与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数抗菌谱：多数G+、少数、少数G-、支原体、衣原体、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小与其他抗生素交叉耐药小OOOHOOHOHOOOOOCH3OHHON1234567891011121314 作用机理作用机理 大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的大环内酯类抗生素作用于敏感细胞的50S核核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和糖体亚单位，通过阻断转肽作用和mRNA转位而抑

48、制细菌的蛋白质合成。临床上细转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原因是菌对大环内酯类产生耐药的原因是50S核糖核糖体体RNA的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，的一个腺嘌呤残基转录后的甲基化，导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯导致细菌对大环内酯耐药。由于大环内酯类抗生素的化学结构有一定的近似性，故类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。交叉耐药关系较为密切。1 1、19521952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：红霉素红霉素A A：活性

49、强：活性强 B:B:活性小活性小,毒性大毒性大 C:C:活性小于活性小于A A红霉素红霉素A A为活性代表；为活性代表；B B及及C C为杂质为杂质 2、性质：、性质：碱性：含叔按结构，显弱碱性碱性：含叔按结构，显弱碱性 水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，水解：内酯及甙键，对酸及碱不稳定，PH=7稳定稳定 脱水环合：脱水环合：H+下下C9=O和和C6-OH发生脱水反应发生脱水反应 3、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感、作用：耐药的金葡菌、溶血性链球菌敏感 4、缺点：、缺点：水溶性差，只能口服水溶性差，只能口服 与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）与乳糖醛酸成盐为乳糖酸红霉素（注射用）因易

50、在胃中破坏因易在胃中破坏将红霉素脱氧氨基糖将红霉素脱氧氨基糖-OH成成酯：酯：如琥乙红霉素（利君沙），可口服如琥乙红霉素（利君沙），可口服11.5 氯霉素类抗生素氯霉素类抗生素 一、氯霉素及其衍生物一、氯霉素及其衍生物(Chloramphenicol and its Derivatives)CH2OHO2NHHOHNHCOCHCl2CH2OHH3CO2SHHOHNHCOCHCl2CH2OCOCH2CH2CO2HO2NHHOHNHCOCHCl2CH2OCOC15H31O2NHHOHNHCOCHCl2氯霉素 甲砜霉素琥珀氯霉素 棕榈氯霉素氯霉素的作用机理 抑制细菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它抑制细

51、菌的蛋白合成而引起抑菌作用，它能与细菌的能与细菌的70S核糖体的核糖体的50S亚基可逆性结亚基可逆性结合，从而特异性地阻断氨酰合，从而特异性地阻断氨酰tRNA与核糖体与核糖体上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些上受体结合，抑制肽链的延长，人的某些细胞线粒体中的细胞线粒体中的70S核糖体与细菌相同，因核糖体与细菌相同，因此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起此氯霉素可通过抑制其蛋白合成供能引起骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐骨髓抑制和灰婴综合症。细菌对氯霉素耐药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转药机制主要通过质粒介导，产生的乙酰转移酶是氯霉素转化为乙酰化衍生物而灭活。移酶是氯霉素转化为乙酰化衍

52、生物而灭活。氯霉素构效关系 1.苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均苯环上对位硝基是必要活性基团，邻位、间位取代时均无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜无效。以吸电子基团取代时，有较好的抗菌活性，如甲砜霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注霉素，不仅抗菌活性与氯霉素相同，而且水溶性高、可注射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉射给药、无刺激性。若用乙酰基替代硝基，称为乙酰氯霉素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以素，其作用与甲砜霉素相似，但硝基以-CN、-CONH-2、-NH2、-NHR、-OH等取代时，则活性消失。等取代时，则活性消失。2.苯环是

53、必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力苯环是必要基团，若以其他杂环、脂环取代时抗菌效力均下降。均下降。3.氯霉素具有高度的立体专属性，只有氯霉素具有高度的立体专属性，只有1R,2R-D(-)异构体异构体才显示抗菌活性。才显示抗菌活性。4.二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活二氯乙酰胺基为侧链时活性最强，其他取代基均减小活性。性。氯霉素ChloramphenicolCH2OHO2NHHOHNHCOCHCl2 化学名为D-苏式-(-)-N-a-(羟基甲基)-b-羟基对硝基苯乙基-2,2-二氯乙酰胺(D-Threo-(-)-N-a-(hydroxymethyl)-b-hydroxy-

54、p-nitrophenethyl-2,2-dichloro acetamine)。氯霉素结构氯霉素结构 O2NCHCHCH2OHNHCOCHCl2OH 含含2 2个个 C C O2NOHHHHOHNOClClH123(R)(R)本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素本品为天然抗生素中可全人工合成的抗生素氯霉素的立体结构NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHHNHCOCHCl2NO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNHNO2CCCH2OHHOHCl2HCCOHNH1R2R1S2S1S2R1R2SD-(-)-ThreoL-(+)-ThreoL-(-)-Eryt

55、hroD-(+)-ErythroOHHH OHCHOHHOHOHCHOHOOHHHHOHHOHCHOCHOD D（-）L L（+）D D（-）L L（+）苏阿糖苏阿糖 苏阿糖苏阿糖 赤鲜糖赤鲜糖 赤鲜糖赤鲜糖氯霉素的合成O2NCH3OC6H5ClO2NCH2OBrC6H5ClO2NCH2OBr.C2H5OHHCl,H2OBr2(CH2)6N4(CH2)6N4O2NCH2ONH2.HClAcONaO2NCH2ONHCOCH3HCHOO2NCHONHCOCH3OHAc2OO2NCHOHNHCOCH3OHthreo()HClH2OO2NCHOHNH2.HClOHthreo()NaOHO2NCHOHNH2OHthreo()AlOCH(CH3)23(CH3)2CHOHResolutionCH2OHO2NHHOHNH2D-(-)-threoCH3OHCH2OHO2NHHOHNHCOCHCl2Cl2CHCOOCH3