细胞增殖和凋亡异常与疾病

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1、1 1病理生理学病理生理学（第十一章 细胞增殖和凋亡异常与疾病2 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学3 增殖 分化分化 凋亡 细胞4第一节第一节 细胞增殖异常与疾病细胞增殖异常与疾病 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学5主要内容主要内容 细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学6细胞增殖细胞增殖 多阶段、多因素参与有序的调节过程 1953年Havard和Palw：细胞周期 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学7细胞周期细胞周期 概念概念：增殖细胞从上一次分裂

2、结束到下一次分裂终了的间隔时间（细胞增殖周期）分期分期（时相特点）G1期（first gap phase，DNA合成前期）S期（synthetic phase，DNA合成期）G2期（second gap phase，DNA合成后期）M期（mitotic phase，有丝分裂期）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学8细胞周期分期细胞周期分期 M-期期 有丝分裂有丝分裂 胞质分裂胞质分裂 间期间期 G1=M和和S期间的间隔期间的间隔 S=DNA和中心体复制和中心体复制 G2=S和和M期间的间隔期间的间隔9分裂间期分裂间期 前期前期 前中期前中期 中期中期 后期后期末期末期 胞质分裂期

3、胞质分裂期 有丝分裂有丝分裂10细胞周期细胞周期 分类分类（增殖特性）周期性细胞（连续分裂细胞）：表皮、骨髓细胞 （洗发水广告去头屑？小肠微绒毛）G0期细胞（休眠细胞）：肝、肾细胞 终端分化细胞（不分裂细胞）：神经、心肌细胞 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学11细胞周期细胞周期 特点特点 单向性：细胞沿G1SG2M方向推进 检查点(Checkpoint)：各时相交叉处决定细胞周期是否继续（Arrest）阶段性：细胞可因某种原因而在某时相停滞待条件合适后重新活跃到下一时相 细胞微环境：细胞外信号、条件等 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学12主要内容主要内容 细

4、胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学13“for their discoveries of key regulators of the cell cycle”人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Leland H.Hartwell R.Timothy(Tim)Hunt Sir Paul M.Nurse USA United Kingdom United Kingdom Fred Hutchinson Cancer Research Center Seattle,WA,USA Imperia

5、l Cancer Research Fund London,United Kingdom Imperial Cancer Research Fund London,United Kingdom b.1939b.1943b.194914细胞周期的调控细胞周期的调控 细胞周期自身调控细胞周期自身调控 细胞外信号对细胞周期的调控细胞外信号对细胞周期的调控 诱导增殖信号：GFcyclin/CDK，CKI细胞增殖 抑制增殖信号：TGF-cyclin/CDK，CKI细胞增殖 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学15细胞周期的调控细胞周期的调控 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理

6、学16细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学17周期素（周期素（cyclin）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学各时相各时相cyclincyclin的表达和相对浓度的表达和相对浓度G0G1SG2MG1SG2MG0DEAB18周期素（周期素（cyclin）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 cyclincyclinCDKCDK19细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点 人民卫

7、生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学20细胞周期素依赖性激酶（细胞周期素依赖性激酶（CDK）CDK 丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶 CDK家族：CDK l9 CDK的调控的调控 活化：Cyclin CDK活化激酶（CAK）CDK自身的磷酸化 灭活：CKI/泛素化（ubiquitin）降解 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学21CDK的活化的活化 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学22 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学cyclinCKICDK竞争性结合竞争性结合CDK的灭活的灭活 23CDK的灭活的灭活 人民卫生出版社人民卫生出

8、版社 病理生理学病理生理学24细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学25细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）Ink4（Inhibitors of kinase 4）Kip（kinase inhibitory protein，Kip）Cip（cdk-interacting protein1）Waf（wild-type p53 activated fragment1）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学26Ink4 CDK4的抑制蛋白

9、 p16Ink4a、p15Ink4b、p18Ink4c、p19Ink4d等 抑制抑制CDK4活性活性 特异地与CDK4/6结合 防止CDK4/6与cyclin再结合 降低cyclin/CDK复合物的稳定性 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学27细胞周期素依赖性激酶抑制因子细胞周期素依赖性激酶抑制因子（CKI）Ink4（Inhibitors of kinase4）Kip（kinase inhibitory protein，Kip）Cip（cdk-interacting protein1）Waf（wild-type p53 activated fragment1）人民卫生出版社人民

10、卫生出版社 病理生理学病理生理学28Kip CDK的抑制蛋白 p21kip1、p27kip1和p57kip2等 抑制抑制CDKN端保守序列-非共价键-cyclin/CDK复合物结合 三元体或四元体 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学29细胞周期自身调控细胞周期自身调控 周期素 细胞周期素依赖性激酶 细胞周期素依赖性激酶抑制因子 细胞周期检查点29 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学30检查点分类和功能检查点分类和功能 DNA复制检查点：G1/S交界处 G1期细胞 DNA修复 DNA复制 DNA损伤检查点：S/G2交界处 检查DNA复制进度 纺锤体组装检查点 染色

11、体分离检查点 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学31DNA损伤检查点损伤检查点 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学启动凋亡程序启动凋亡程序结合结合PCNADNA复制复制p53 p21CyclinE/CDK2复合物活性复合物活性GADD45DNA损伤（射线）损伤（射线）pRb-P游离的游离的E2FpRb-E2FG1期阻滞期阻滞DNA合成、细胞进入合成、细胞进入S期期G G1 1/S/S期交界调控示意图期交界调控示意图32S期检查点期检查点 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Cdk 2cyc Ecyc ACdk 2cyc Ecyc A S phase

12、 progressionCdk 2 P Pcyc Ecyc A(T-160)Cdk7/cyc HCdc25A phosphataseCdk 2P P(T-160)P P P P(Y-15)(T-14)Wee1 kinase familycyc Ecyc AS phase arrestDNA DamageDNA DamageChk1 kinase(sensors)33主要内容主要内容 细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学34细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷 人民

13、卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学癌症癌症:导致人类死亡的一个主要原因：导致人类死亡的一个主要原因：每年新发：每年新发：1400万万 死亡：死亡：820万万 约人约人/分钟分钟 中中 国国每年新发：每年新发：309309万万，每天：，每天：84658465人，约人人，约人/分钟分钟 死亡：死亡：196196万，万，每天：每天：53705370人，约人人，约人/分钟分钟38细胞增殖过度与疾病细胞增殖过度与疾病 增殖过度：肿瘤增殖过度：肿瘤、肝肺肾纤维化、前列腺肥大、类风湿性关节炎 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 Cyclin增多：cyclin D、E 乳腺癌、B细胞淋巴瘤、胃肠

14、癌、食道癌 机制：机制：基因扩增、染色体倒位、染色体易位 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学39细胞增殖过度与疾病细胞增殖过度与疾病 细胞增殖过度与肿瘤细胞增殖过度与肿瘤 CDK增多：CDK1、2、4、6 CKI表达不足和突变：InK4失活和Kip（p16/p21/p27）检查点功能障碍：p53基因突变 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞周期调控异常与疾病细胞周期调控异常与疾病 细胞增殖过度 细胞增殖缺陷40 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学41细胞增殖缺陷与疾病细胞增殖缺陷与疾病 增殖缺陷：糖尿病肾病、神经退行性变 增殖缺陷与糖尿病肾病

15、增殖缺陷的机制：CKI过表达：p27 pRb：低磷酸化状态 Cyclin/CDK2/CDK4（-）（糖尿病实验模型）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学主要内容主要内容 细胞周期的概述 细胞周期的调控 细胞周期调控异常与疾病 调控细胞周期与疾病的防治42 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学43调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治 合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号单抗EGF乳腺癌增殖NGF神经细胞增殖 调控调控cyclin 或和或和 CDK 的表达和活性的表达和活性 单抗/RNAi/反义寡核苷酸cyclin/CDK表达和活性转染基因 cyclin

16、/CDK表达和活性 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学44调控细胞周期与疾病的防治调控细胞周期与疾病的防治 调控调控CKI的表达或和活性的表达或和活性转染基因/放疗/化疗CKI表达和活性单抗/RNAi/反义寡核苷酸CKI表达和活性 修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点 p53 修复缺陷的细胞周期检查点放疗/化疗DNA损伤缺陷周期检查点DNA损伤细胞 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学45第二节第二节 细胞凋亡异常与疾病细胞凋亡异常与疾病 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学主要内容主要内容 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细

17、胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治46 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学一一 .细胞凋亡的研究历史细胞凋亡的研究历史 1.1.凋亡概念的形成和形态学的研究凋亡概念的形成和形态学的研究(1972）1972年Kerr等在癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apoptosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。2 2DNADNA的降解和内源性核酸内切酶的参与。的降解和内源性核酸内切酶的参与。(1987）3.3.蛋白质水解酶活化的研究蛋白质水解酶活化的研究(1995)4.4.细胞膜的变化细胞膜的变化(1997)5.5.线粒体的变化和分子生物学的研究线粒体的变化和分

18、子生物学的研究(1998-)1)相关基因及调控 2）信号转导 3）各种分子及其相互作用及相互关系 4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。细胞凋亡概述细胞凋亡概述48 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 二.概念 细胞凋亡是能量依赖的细胞内死亡程序活化而致的细胞自杀，由基因控制的细胞自主有序的主动死亡过程。细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）PCD最初是1956年发育生物学中提出的概念，是个功能性概念，强调的是其分子生物学和生理功能，一般指生理性细胞死亡。描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组

19、成部分。细胞凋亡与坏死的比较细胞凋亡与坏死的比较50 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学51细胞凋亡与坏死的比较细胞凋亡与坏死的比较 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 坏死 凋亡 性质 病理性，非特异性 生理性或病理性，特异性诱导因素 强烈刺激，随机发生 较弱刺激，非随机发生生化特点 被动过程，无新蛋白合成，不耗能 主动过程，有新蛋白合成，耗能形态变化 细胞肿胀，细胞结构全面溶解破坏 细胞皱缩，核固缩细胞结构完整DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化，电泳呈梯状条带炎症反应 溶酶体破裂，局部炎症反应 溶酶体完整，局部无炎症反应凋亡小体 无

20、有基因调控 无 有 细胞凋亡的改变细胞凋亡的改变 细胞凋亡的形态学改变细胞凋亡的形态学改变 微绒毛的消失 空泡化（blebbing）固缩（condensation）出芽（budding）染色质边集（margination）凋亡小体（apoptosis body）52 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学53细胞凋亡的改变细胞凋亡的改变 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Normal CellNormal CellApoptotic CellApoptotic Cell54细胞凋亡的改变细胞凋亡的改变 细胞凋亡的生化改变细胞凋亡的生化改变 DNA的片段化（梯形条带）

21、内源性核酸内切酶激活 caspase的激活 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学主要内容主要内容 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治55 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学56细胞凋亡调控相关的信号细胞凋亡调控相关的信号 生理性凋亡信号 某些激素的和细胞因子的直接作用糖皮质激素淋巴细胞凋亡甲状腺素蝌蚪变青蛙兴奋性神经递质神经元凋亡 某些激素的和细胞因子的间接作用睾丸组织睾丸酮前列腺上皮细胞凋亡 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡调控相关的信号细胞凋亡调控相关的信号 病理性凋亡信号 诱导性的因素：

22、生物及化学毒素 应激 病毒感染 射线化疗药物 高温 抑制性的因素：化学促癌物 某些病毒（EB、乳头状瘤）57 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡的过程细胞凋亡的过程 诱导期：诱导期：凋亡的相关因素启动信号转导 效应期：效应期：死亡信号基因合成各种酶 （核酸内切酶，caspase等）降解期：降解期：底物降解核酸内切酶破坏基因caspase细胞结构的解体58 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡调控相关的信号转导通路细胞凋亡调控相关的信号转导通路 死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路（死亡受体非依赖凋亡通路）59 人民卫生出版社人民卫生出版社

23、病理生理学病理生理学60四.细胞凋亡的过程及机理 接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的级联反应61细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路TNF超家族的死亡配体和受体超家族的死亡配体和受体 死亡死亡配体：配体：FasL、TNF-、TWEAK和TRAIL 死亡受体：死亡受体：Fas、TNFR和DR3-5 62 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学63死亡受体介导的凋亡通路：死亡受体介导的凋亡通路：Fas 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学64死亡受体介导的凋亡通路：死亡受体介

24、导的凋亡通路：TNF 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学65膜受体的信号转导参与死亡受体信号转导的接头蛋白：参与死亡受体信号转导的接头蛋白：死亡结构域蛋白死亡结构域蛋白death domain proteinTRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白受体相关死亡结构域蛋白TNF+TNFR（死亡结构域）（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡细胞凋亡FADD：Fas相关死亡结构域蛋白相关死亡结构域蛋白FasL+Fas（死亡结构域）（死亡结构域）+FADD 细胞凋亡细胞凋亡RIP：受体相互作用蛋白：受体相互作用蛋白CRADD：含有死亡结构域的：含有死亡结构域的caspase和和RIP接头蛋

25、白接头蛋白MADD：活化：活化MAP激酶的死亡结构域蛋白激酶的死亡结构域蛋白66(一)细胞凋亡的膜受体通路 FASL+FAS +FADD 凋亡诱导复合物(DISC:Death-Inducing Signaling Complex）胞质中游离的pro-caspase8聚集到这个复合物上 活化足够caspase8 细胞活化caspase8浓度不够 细胞凋亡 切割Bid tBid从胞质到线粒体 CtyC 释放6768线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 氧化应激 m 钙稳态失衡 通透性转换孔开放 膜通透性 凋亡启动因子 Smac/Diablo

26、(Cyto-C、AIF、Apaf-1）细胞凋亡69线粒体介导的凋亡通路线粒体介导的凋亡通路 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学70线粒体与细胞凋亡 线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径线粒体参与细胞凋亡或坏死的途径 激活激活Caspase活化因子活化因子 细胞色素细胞色素C：细胞色素细胞色素C+Apaf-1+caspase9C+Apaf-1+caspase9凋亡体凋亡体(Apoptosome)(Apoptosome)Apaf-1 Apaf-1：凋亡蛋白酶活化因子：凋亡蛋白酶活化因子(apoptosis protein activating factor-1)(apoptosis pr

27、otein activating factor-1)AIF（凋亡诱导因子）（凋亡诱导因子）Caspase-371 Cyto-CApaf-1procaspase-9caspase-9 AIFCyto-C凋亡的信号核酸内切酶 Smac/Diablo凋亡抑制蛋白 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学线粒体介导凋亡的机制线粒体介导凋亡的机制72 Bcl-2家族 P53 其他：C-myc72 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡调控相关的基因细胞凋亡调控相关的基因73六.细胞凋亡的调节 1.Bcl-21.Bcl-2家族家族 (B cell lymphoma/leuke

28、mia-2(B cell lymphoma/leukemia-2）B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤/白血病白血病-2)Bcl-2家族已发现15个成员，所有Bcl-2家族成员均含有1个或多个BH结构域。蛋白含有4个Bcl-2同源结构域，依次命名为BHl、BH2、BH3和BH4。可分为3个亚族：74TheBcl-2family75 Bcl-2Bcl-2亚家族亚家族：Bc1-2亚家族亚家族是一种原癌基因。和一般的癌基因不同，Bc1-2 延长细胞 的生存，能抑制细胞凋亡,而不是促进细胞的增殖。Bcl-2亚家族成员：Bcl-2 Bcl-xl Bcl-w、Mcl-1、A1。对细胞凋亡起抑制作用 BaxBax亚家

29、族：亚家族：Bax、Bak、Bok，它们的作用与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。BH3BH3亚家族：亚家族：Bik、Blk、Hrk、BNIP3、Bim-l、Bad、Bid；仅有BH3结构域。它们的作用也与Bcl-2亚家族的作用相反，可促进细胞凋亡。作用机制作用机制：影响APAF1的功能 影响线粒体的结构与功能76 分布：分布：线粒体内膜、细胞膜内表面、内质网和核膜 抗调亡作用的证据：抗调亡作用的证据：NGF神经细胞细胞凋亡 转染Bcl-2神经细胞凋亡 淋巴细胞性白血病病人：Bcl-2阳性2076 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Bcl-2抗凋亡的作用及机制抗凋亡的

30、作用及机制77 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白（Cyto-C/AIF）抑制促凋亡性调节蛋白（Bax、Bak）作用 抑制凋亡蛋白酶（caspases）的激活 维持细胞钙稳态77 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Bcl-2抗凋亡的机制抗凋亡的机制78 P53P53与细胞凋亡与细胞凋亡 P53P53是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。是肿瘤抑制基因，其产物主要存在于细胞核内。P53P53基因基因是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖是人类肿瘤有关基因中突变频率最高的基因。在依赖P53P53蛋蛋白的细胞凋亡中，白的细胞凋亡中，P53P53基因是通过调节基因是通过调

31、节Bc1-2Bc1-2和和BaxBax基因的表基因的表达来影响细胞凋亡的。达来影响细胞凋亡的。P53P53蛋白能特异地抑制蛋白能特异地抑制Bc1-2Bc1-2的表达，相反对的表达，相反对BaxBax的表达则有的表达则有明显的促进作用明显的促进作用。研究表明，。研究表明，P53P53蛋白是蛋白是BaxBax基因的直接的转基因的直接的转录活化因子。在这些细胞中，录活化因子。在这些细胞中，P53P53蛋白的积累和活动引起了蛋白的积累和活动引起了细胞凋亡。细胞凋亡。79 野生型p53（wt p53）wt p53型：具有诱导细胞凋亡的功能 突变型p53（mut p53）突变p53型：促进细胞凋亡 促进细

32、胞增殖 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学p53对凋亡的调控对凋亡的调控80C-myc是癌基因，具有双向的调节作用 细胞增殖（GF）C-myc 细胞凋亡（GF）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学C-myc对凋亡的调控对凋亡的调控81 Caspase 内源性核酸内切酶 其他：组织型转谷氨酰胺酶 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡调控相关的酶细胞凋亡调控相关的酶82 Caspase Caspase（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着（半胱天冬蛋白酶）在凋亡过程中是起着必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是必不可少的作用，细胞凋亡的过程实际上是

33、Caspase Caspase 不可逆有序水解底物的级联放大反应过程。不可逆有序水解底物的级联放大反应过程。半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸半胱天冬蛋白水解酶，水解底物天冬氨酸C C端肽端肽 键，因此又称之为键，因此又称之为Caspases(Caspases(取英文取英文C:C:C Cysteineysteine；Asp:Asp:aspaspartic acid;ases:proteartic acid;ases:proteasesases的词头的词头)Caspase8384 Caspase Caspase家族的结构与分类家族的结构与分类 凋亡启动亚类凋亡启动亚类CaspaseCaspas

34、e蛋白酶蛋白酶：Caspase8 Caspase8，Caspase2Caspase2，Caspase 9Caspase 9，Caspase10Caspase10。凋亡效应亚类凋亡效应亚类CaspaseCaspase蛋白酶蛋白酶：Caspase3 Caspase3，Caspase6Caspase6，Caspase7Caspase7 ICEICE亚类亚类CaspaseCaspase蛋白酶蛋白酶 ICEICE是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与是单核细胞来源的参与成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用；凋亡但不起主要作用；Caspase1Caspase1，Caspase4Caspase4，C

35、aspase5Caspase5，Caspase11 Caspase12Caspase11 Caspase12，Caspase13Caspase13，Caspase14Caspase14。85 CaspaseCaspase家族的特点家族的特点 以酶原的形式存在，需要活化：同源活化以酶原的形式存在，需要活化：同源活化和异源活化和异源活化,活化后形成四聚体的蛋白水解活化后形成四聚体的蛋白水解酶，发挥生物学作用酶，发挥生物学作用 C C端同源区存在半胱氨酸激活位点端同源区存在半胱氨酸激活位点86 Caspase活化机制：CaspaseCaspase的活化是有顺序的多步水解的过程，的活化是有顺序的多步水

36、解的过程，虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。虽然分子各异，但是它们活化的过程相似。首先在首先在caspasecaspase前体的前体的N-N-端前肽和大亚基之间端前肽和大亚基之间的特定位点被水解去除的特定位点被水解去除N-N-端前肽，然后再在端前肽，然后再在大小亚基之间切割释放大小亚基，并进而形大小亚基之间切割释放大小亚基，并进而形成两两组成的有活性的四聚体成两两组成的有活性的四聚体。8788 灭活凋亡抑制蛋白 直接破坏细胞结构 分解与细胞骨架构成相关的蛋白 瓦解核结构成核碎片 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学Caspase功能功能89 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理

37、生理学病理生理学内源性核酸内切酶的作用内源性核酸内切酶的作用 DNA在连接区断裂 核酸电泳出现特征性梯状图谱 （180200bp的整数倍片段）染色质的基本结构核小体核小体核小体核染色质DNA裂解90 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学内源性核酸内切酶的作用内源性核酸内切酶的作用91 组织型转谷氨酰胺酶 谷氨酰赖氨基稳定的构架凋亡小体 胞浆Ca2+Calpains酶膜再塑凋亡 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学组织型转谷氨酰胺酶组织型转谷氨酰胺酶 92主要内容主要内容 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治 人民卫生出版社

38、人民卫生出版社 病理生理学病理生理学93细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病 凋亡的生理意义凋亡的生理意义 确保正常生长发育（指/趾）维持内环境稳定（受损，突变，衰老）发挥防御功能（清除HIV-CD4+）凋亡的病理意义凋亡的病理意义 细胞凋亡不足与疾病（肿瘤）细胞凋亡过度与疾病（AIDS）凋亡不足和过度共存与疾病（AS）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学94细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病 细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学9596细胞凋亡不足与相关疾病细胞凋亡不足

39、与相关疾病 细胞凋亡不足与肿瘤 细胞凋亡不足与病毒感染性疾病 EB、HIV病毒感染 细胞凋亡不足与自身免疫病 系统性红斑狼疮（针对自身抗原免疫细胞）人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学97凋亡不足与肿瘤相关的证据凋亡不足与肿瘤相关的证据 细胞凋亡不足与肿瘤的发生细胞凋亡不足与肿瘤的发生 Bcl-2：过表达，且预后不良 P53基因：突变或缺失（非小细胞肺癌突变50%）细胞凋亡不足与肿瘤的发展细胞凋亡不足与肿瘤的发展 细胞增殖 细胞凋亡 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学98细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制细胞凋亡不足与肿瘤相关的机制 抗凋亡或和促凋亡的信号失衡：EGF/

40、TNF 抗凋亡或和促凋亡的受体失衡：EGFR/TNFR 抗凋亡或和促凋亡的转导因子失衡 Bcl-2，Bcl-XL/p53，p27，p57 or Bak，Bax 介导细胞凋亡的通路异常 PI3K-Akt，Ras-MAPK 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学99细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病 细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病99 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学100细胞凋亡过度与相关疾病细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡过度与 AIDS 细胞凋亡过度与心脏疾病 细胞凋亡过度与神经退行性疾病 人民卫生出版社人

41、民卫生出版社 病理生理学病理生理学101细胞凋亡过度与细胞凋亡过度与AIDSCD4+淋巴细胞过度凋亡的机制淋巴细胞过度凋亡的机制 HIV-CD4+产物的过表达 CD4+凋亡（gp120/Fas/TNF/ROS)gp120糖蛋白过表达 线粒体通路 HIVFas基因表达 死亡受体（DR）通路 MC/CD4+TNF/氧自由基DR/ESR 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学102细胞凋亡过度与细胞凋亡过度与AIDSCD4+淋巴细胞过度凋亡的机制淋巴细胞过度凋亡的机制 激活的T细胞促HIV感染CD4+淋巴细胞反常凋亡 某些生长因子的低表达T增殖 HIV淋巴细胞因子T/MC凋亡 多核巨细胞

42、(合胞体)形成 CD4+凋亡 HIV阳性CD4+的凋亡诱导作用 TatInfected CD4+uninfected CD4+apoptosis 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学103 细胞凋亡不足与相关疾病 细胞凋亡过度与相关疾病 细胞凋亡不足和过度共存与疾病 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病104 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 氧化型LDL Ag 血小板激活 高血压 内皮细胞 平滑肌细胞 凋亡过度 凋亡不足 凋亡不足和过度共存与疾病凋亡不足和过度共存与疾病105主

43、要内容主要内容 细胞凋亡的概述 细胞凋亡的调控 细胞凋亡调控异常与疾病 调控细胞凋亡与疾病的防治 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学106调控细胞凋亡与疾病的防治调控细胞凋亡与疾病的防治 合理利用细胞凋亡相关的信号 干预细胞凋亡相关的信号转导通路 调控细胞凋亡相关的基因 调控细胞凋亡相关的酶 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学107合理利用细胞凋亡相关的信号合理利用细胞凋亡相关的信号 提高促凋亡/抗凋亡的信号 低剂量照射Apo急性T细胞性白血病 TNF-Apo白血病细胞株U937 高温（43）Apo肿瘤 NGFApo老年性痴呆 降低促凋亡/抗凋亡的信号 单抗/R

44、NAiROSApo衰老 撤除雄激素癌细胞Apo前列腺癌 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学108干预细胞凋亡相关的信号转导通路干预细胞凋亡相关的信号转导通路 阿霉素Fas/FasL表达死亡受体介导通路 凋亡不足：肿瘤等 环胞霉素 m、PTP开放、膜通透 CytoC线粒体介导通路 凋亡过度：AIDS、老年性痴呆 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学109调控细胞凋亡相关的基因调控细胞凋亡相关的基因 基因激活基因激活p53apoptosis/treat cancer 基因封闭基因封闭 RNAiBcl-2apoptosis/treat cancer 人民卫生出版社人民卫

45、生出版社 病理生理学病理生理学110调控细胞凋亡相关的酶调控细胞凋亡相关的酶内源性核酸内切酶和caspases：tumor 内源性核酸内切酶和caspases：PD、AD Ca2载体/阻断剂核酸内切酶活性/Ca2，Mg2/Zn2caspases活性/人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学111111 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学发生机制发生机制EGF EGFR（Her2/neu）PI3KAktp53p27细胞增殖分化凋亡112112 人民卫生出版社人民卫生出版社 病理生理学病理生理学防治环节防治环节EGF EGFR（Her2/neu）PI3KAktp53p27细胞增殖分化凋亡113113Enjoy Pathophysiology!