抗凝药物新进展

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1、抗凝药物新进展作者:李为民目前应用的华法林是维生素 K 拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是 40 年来唯一被 批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、 需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可 能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的 疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。凝血酶（凝血因子IIa）在凝血反应中起核心作用，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的 交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。新型抗凝药物的主要是针对凝血酶 （凝血因子 II a）和Xa因子

2、的抑制剂。一、 凝血酶抑制剂目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急 性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能 会导致出血风险增加。低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝 素。间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且 可产生药物间相互作用。直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年 龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。 随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深 入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其

3、他动脉栓塞性疾 病、PCI后预防再发缺血。该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定（Bivalirudin）是2000年12月FDA批准上市的 直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20 个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑 制剂。它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合 ，从而直 接抑制凝血酶的活性。在 2008 年的 ACC 会议中公布的 ISAR-REACT3 临床研究对比了比伐卢定和肝素作为 PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg 氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢

4、定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急 诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微 出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。比 伐卢定药理学上克服了肝素、低分子肝素及水蛭素的缺点 ，可替代肝素安全，有效地用于 PCI、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死溶栓辅助治疗，且在外周动脉介入治疗、心肺移植手 术及肾功能不全患者抗栓治疗中亦显示出良好的作用 ，是临床应用前景较好的药物。口服直接凝血酶抑制剂达比加群酯（Dabigatran）,在体内转化为有活性的达比加群，后 者通过直接抑制凝血酶而发挥抗凝血效应。达比加群酯具

5、有口服生物利用度高、强效、无需 特殊监测、药物相互作用少等优点。房颤转归临床试验RE-LY（达比加群酯长期抗凝治疗的随机评价）研究的结果显示，与 华法林组相比，应用达比加群酯150 毫克和110毫克(每日两次)都可以显著减少出血性卒 中的发生率，达比加群酯150 毫克(每日两次)可减少死亡发生率。就安全性而言，达比加 群酯两个剂量组的致命性出血、颅内出血和总的出血发生率均显著下降，同时无肝脏毒性。二、Xa因子抑制剂Xa因子抑制剂可选择性抑制Xa因子，延长凝血时间，减少凝血酶生成而达到抗血栓作 用，与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控。Xa因子抑制剂可分 为间接 Xa 因子抑

6、制剂和直接 Xa 因子抑制剂。口服直接 Xa 因子抑制剂有利伐沙班 (Rivaroxaban)、阿哌沙班(Apixaban)、依杜沙班(Edoxaban)、奥米沙班(Otamixaban),间 接Xa因子抑制剂为皮下注射的磺达肝葵钠(Fondaparinux)和艾卓肝素(Idraparinux)。利伐沙班和Xa因子的活性位点结合后进而直接阻断Xa因子与底物的相互作用，对Xa 因子具有高度的选择性，除可抑制呈游离状态的Xa因子外还可抑制结合状态的Xa因子。 在170例中国受试者中进行的利伐沙班I期临床试验证实了利伐沙班有较好的耐受性与安全 性，利伐沙班的药代动力学参数比较显示中国人与高加索人相比

7、无种族差异，且利伐沙班对 Xa因子抑制率也无种族间差异。在骨科关节置换术后患者利伐沙班递增剂量的4个II期临 床研究(N=2857),结果显示，骨科关节置换术后静脉血栓的预防疗效与依诺肝素类似。且 与依诺肝素组相比，利伐沙班组大出血事件无显著差别。在全球11， 000 的人群中，进行 了多个III期临床试验(RECORD 14),比较利伐沙班与依诺肝素预防骨科大手术后患者 静脉血栓的疗效与安全性，RECORD试验结果表明，利伐沙班10 mgQD预防骨科大手术 患者静脉血栓优于依诺肝素标准治疗，用药两周时症状性静脉血栓和全因死亡的相对危险度 较依诺肝素下降 56%，出血性风险与依诺肝素相当。利伐

8、沙班对非瓣膜性房颤预防栓塞的 临床试验正在进行，中国参与利伐沙班的全球同步研发。阿哌沙班(Apixaban)属于氨基苯并噁唑类化合物。是新型、高选择性、可逆的直接口 服Xa因子直接抑制剂，抗凝活性为直接结合于Xa因子的活性部位，因此该药物在晚期血 栓的治疗上仍有较好疗效。近期公布了阿哌沙班II期临床试验的结果，给予固定口服剂量的 阿哌沙班与传统的低分子量肝素及华法林治疗相比有相似的疗效且出血发生率较低，有较好 的安全性，不必进行抗凝活性监测，更大规模静脉血栓的预防和治疗、非瓣膜性房颤血栓预 防(ARISTOTLE)以及急性冠脉综合症的治疗等多个III期临床试验正在进行中。依杜沙班(Edoxab

9、an)也是一种口服的直接Xa因子抑制剂，目前，共有约4，000多 名受试者参加了或正在参加I期试验、静脉血栓的预防、非瓣膜性房颤血栓预防的II期、 III期临床研究。另外的一种高选择性，可逆的凝血因子Xa抑制剂为奥米沙班(Otamixaban),目前处于III 期临床阶段。和其他药物比较，奥米沙班是静脉给药，耐受良好，不受性别年龄限制。静脉 给药后药物充分暴露在血浆中，因而带有靶向作用，清除迅速，与其他药物的相互作用较少， 可协同用药。奥米沙班经肾脏排泄的药量不足 25%，因此用于肾功能损害患者时无需调整 剂量。SEPIA-ACS1/ TIMI-42II期临床试验显示：中等剂量奥米沙班使得死亡、复发性心肌 梗死或其他缺血性并发症的发生率相对于标准抗凝治疗下降了 40%。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加 ，希望新 型抗凝血药物将给患者带来更多获益。