热分析法测定固体药物多晶型

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1、热分析法测定固体药物的多晶型一、实验目的1. 熟悉热分析的大体原理与实验方式及其在药学研究中的要紧应用2. 把握热谱图的分析与多晶型确信的方式3. 了解热分析仪的要紧结构二、大体原理热分析是在程序控温条件下，测量物质物理化学性质随温度转变的函数关 系的一种技术。程序控温可采纳线性、对数或倒数程序。热分析法依照所测样 品物理性质的不同有以下几种：差热分析法，差示扫描量热法，热重分析法， 热膨胀分析及热力分析法等，在药物研究中前三种技术应用普遍。(一)差热分析差热分析(differen tial t hermal analysis, DTA)法是在程序控温下， 测量物质与参比物之间温度差随温度或时

2、刻转变的一种技术。依照国际热分析 协会(international confederation for thermal analysis, ICTA) 规定， DTA曲线放热峰向上，吸热峰向下，灵敏度单位为微伏(口V)。如图1-1为苦可见，体系在程序控温下，不断加热或冷却降温，物质将依照它固有的运 动规律而发生量变或质变，从而产生吸热或放热，依照吸热或放热即可判定物 质内在性质的转变。如：晶型转变、熔化、升华、挥发、还原、分解、脱水或 降解等。差热分析测量原理如图 1-2 所示。图 1-2 差热分析仪工作原理示用意1测按时将试样与参比物（经常使用a -Al O ）别离放在两只坩埚中，置于23

3、样品杆的托盘上（底部装有一对热电偶，并接成差接形式），然后使加热 炉按必然速度升温（如10C min-i）。若是试样在升温进程中没有热反映（吸热或放热），那么其与参比物之间的温差AT = O；若是试样产生相变 或气化那么吸热，产生氧化分解那么放热，从而产生温差将AT所对 应的电势差（电位）放大并记录，便取得差热曲线。各类物质因物理特性 不同，因此表现出其特有的差热曲线。大展机电技术研究所 专业生产差热分析仪DTA（DZ332OA）差示扫描量热仪 DSC（DZ3335）联系方式：周艺光（二）差示扫描量热法（差动热分析法）差示扫描量热法（differential scanning calorime

4、ter, DSC ）是在程序控温下，测量物质与参比物之间能量差随温度转变的一种技术。其测定原理如图 1-3。TT熱量补 偿器补偿加熱垒记录可4T微伏放犬器图 1-3 差动热分析仪工作原理示用意DSC 原理与 DTA 相似，所不同的是在试样和参比物的容器下面，设置了 组补偿加热丝，在加热进程中，当试样由于热反映而显现温差AT时，通过 微伏放大器和热量补偿器，使流入补偿加热丝的电流发生转变。试样吸热时， 温度 Ts 下降，热量补偿放大器使电流 Is 增大。反之试样放热时，那么参比物 ss边的温度 Tr 下降，热量补偿放大器使电流 Ir 增大，直至试样与参比物的温 rr度达到平稳，温差 T0。由此可

5、知，试样的热量转变（吸热或放热）由输入电功率来补偿，因此只要测得功率的大小，就可测得试样吸热或放热的多少。吸（放）热量与功率补偿之间的关系式为：(11)(12)AT 二 C（W - W ）SCW 二 KATC式中:C为热容量；W为吸（放）热量（即样品产生的热量转变的电功率）；SW为电功率补偿量；K为放大器放大倍数。C将式（ 11）代入式（ 12）可取得下式移项整理W 二 KC(W - W )(13)CSC1(W)=C 亠-1(14)K(W丿()C若K1,那么(W)C1 沁 01W丿C式中K值越大越好，从而使W沁即电功率补偿量约等于试样吸（放）cs热的热量。依照ICTA规定:DSC曲线的纵轴为热

6、流速度dQ/dt，横轴为温度或时刻。 表示当维持试样和参比物的温度相等时输给二者的功率之差，曲线的吸热峰朝 上，放热峰朝下，灵敏度单位为mJ s-i。如扑热息痛的DSC曲线，测得熔点 为170.5C,存在一个吸热峰，如图1-4。图 1-4 扑热息痛的 DSC 曲线DSC比DTA易于定量，可测定样品在发生转变时热量的转变，其热函转 变值AH与吸热或放热峰的面积A成比例，即：AH=KA(15)式中A为吸热或放热峰的峰面积；K为校正系数，与样品的导热系数和 测定池的种类、气氛有关。K值可由已知焓的标准物测得的热谱图的峰面积求 出。物质如表 11。表1-1校正测定温度与系数K的标准物质标准物质熔点/c

7、熔化焓Jg-1偶氮苯硬脂酸 菲 铟 锡 铅 锌 铝397三） 热重分析热重分析（thermogravimetric analysis,TG ）是在程序控温下，则量物质的 质量随温度和时刻转变的一种技术，只适用于加热进程中有脱溶剂化（脱水）、 升华、蒸发与分解等量转变的物质。TG曲线以质量减少百分率和质量减少速 度为纵轴，温度或时刻为横轴，其仪器设备和TG曲线如图1-5，1-6。图 1-5 热重分析仪示用意图1-6 热重（TG）曲线例 1 ：氨苄青霉素三水合物的水合质量分数的测定，如图 1-7。50.0125.07J.0100.0温M/C图 1-7 氨苄青霉素三水合物的 TG 曲线试样名称：氨苄

8、青霉素三水合物；试样量；升温速度20C.测试结果：失水min-1例2 : CuSO4.5H2O脱水的TG曲线，图1-8。120%备质100 -80 -60 -40 -20 -CuSO4.5H2OCuSO4.3H2O CuSO4. h2oCuSO4III100200300温度/C图 1-8 硫酸铜脱水分解图CuSO4. 5H2O 在约 85 - 105C脱去二份结晶水成 CuSO4. 3H2O ;在约 105 - 115C 又脱去二份结晶水成CuSO4.H2O;在225 - 250C脱去一份结晶水成CuSO4，三次 脱水为 2:2:1例3 : CaC2O4H2O脱水分解的TG曲线，图1-9。Ca

9、C2O0(200,1232%)”H2汎0J19.1 缺)200400600500 1-?草灘钙脱水分解CaC2O4H2O约在150 - 200弋脱一份结晶水成CaC2O4 ;在380 - 490C时放出CO 形成CaCO3 ；在670 -750C时放出CO2形成CaO,三次失重比为9:14:22（四） 阻碍热分析测量的实验因素1.升温速度升温速度对热分析实验结果有阻碍专门大,整体来讲,可归纳为以下几点:关于以TG、DTA（或 DSC）曲线表示的试样的某种反映（如热分解反 映)，提高升温速度通常使反映的温度Tj,峰温Tp和终止温度Te增高。因为 快速升温，使得反映尚以后得及进行，便进入更高的温度

10、，造成反映滞后。如 FeCO 3在氮气中升温失去CO 2的反映，当升温速度从1C. min-1提高到20C. min-1时，那么-从400C升高到480C,Te从500C升高到610C。(2) 快速升温是将反映推向高温区,使其以更快的速度进行,即不仅使DTA曲线的峰温Tp升高，而且峰幅变窄，呈针尖状。(3) 对多阶反映，慢速升温有利于时期反映的彼此分离，使DTA曲线呈 分离的多重峰，TG曲线由本来快速升温时的转折，转而呈现平台。(4) DTA曲线的峰面积随升温速度的降低而略有减小的趋势，但一样来讲 相差不大，如高岭土在大约600C的脱水吸热反映，当升温速度范围为5_20C. min-1时，峰面

11、积最大相差在3%之内。(5) 升温速度阻碍试样内各部位的温度散布，如厚度为1mm的低密度聚 乙烯的DSC测定说明，升温速度为2C. min-1时，试样内外温差不大；而为 80- mir-1时，温差可达10C以上。关于结晶高聚物,慢速升温熔融进程中可能伴有重结晶,而快速升温易产 生过热,这是两个彼此矛盾的进程。故实验时应选择适当的升温速度,如无特 殊要求和说明，通常选取10C. mirM或5C. min-1。2气氛热分析实验常需变换气氛,借以辨析热分析曲线热效应的物理化学归属 如在空气中测定的热分析曲线呈现放热峰，而在惰性气氛中测定依不同的反映 可分为几种情形：如放热峰大小不变，那么为结晶或固化

12、反映；如为吸热效应， 那么是分解燃烧反映；如无峰或呈现超级小的放热峰，那么为金属氧化之类的 反映。借此可观测有机聚合物等物质热裂解与热氧化裂解之间的不同。关于形成气体产物的反映，如不将气体产物及时排出，或通过其它方式提 高气氛中气体产物的分压，那么会使反映向高温方向移动。如水气使含水硫酸 钙 CaSO4. 2H2O 失水反映受到抑制，与在空气中测定的结果相较，反映温度移 向了高温区，呈双重峰及分步脱水进程。气氛中气体的导热性良好，有利于向体系提供更充分的能量，提高分解反 映速度。例如氩、氮和氦这 3种惰性气体导热系数与温度的关系是依次递增的， 因此碳酸钙CaCO3的热分解速度在氦气中最快，第二

13、是氮气，再次为氩气。3试样用量与粒度由于试样的吸、放热效应，少量试样有利于气体产物的扩散和试样内温度 的均衡，减少温度梯度，降低试样温度与环境线性升温的误差。一样来讲，表面反映或多或少要受到试样粒度的阻碍，这要比化学分解反 映的阻碍加倍明显；而相转变受粒度的阻碍较小。为便于彼此比较，应尽可能 采纳粒度相近的试样，如通过必然筛孔的细粉。试样质量不仅对热分析曲线的 峰温和峰面积有阻碍，还对其形态特点有阻碍。有些物质由于质量的减少而使 形态特点发生全然的转变，这就为用热分析的方式来鉴定物质形态特点带来困 难。另外，堆砌松散的试样颗粒之间的间隙可使试样导热性变差，而颗粒越小， 堆得越紧密，导热越好。不

14、管试样的粒度如何，堆砌密度不是很容易重复的， 这也会阻碍TG曲线的形貌特点。4坩埚材料与形状坩埚的材料有由非金属氧化铝、石英等低热传导材料制成的；也有由金 属，铝、银或铂等高热传导材料制成的。形状有微量平底、常量块体、杯形、 压盖等。测按时依照DTA、DSC、TG的测量目的与试样性质进行选择。一样 经常使用铝杯与陶瓷杯，测按时要选用相同的坩埚。(五) 热分析技术对药物熔融与结晶温度的测定1. 熔融和结晶温度的测定由试样 DTA 或 DSC 曲线的熔融吸热峰和结晶放热峰可确信各自的转变 温度。为排除升、降温进程的阻碍，并考虑到升、降温进程中过热、过冷和 再结晶等作用，实验可按如下进程进行。(1)

15、 测定前将试样于温度为232工、相对湿度为505%条件下放置24 小时以上，使样品状态稳固。(2) 称约10mg试样(称准到。注意试样中含有大量填充剂时，被测物质量 应含有5 10mg。另外，所取试样应具有代表性。(3) 将经状态调剂后的试样放入DSC或DTA装置的容器中，升温到比熔 融峰终止时高约30工的温度下熔融，维持该温度10分钟后，以59口说-1或 lOPmin-i的降温速度冷却到比显现转变峰至少低约50C的温度。(4) 熔融温度测定第一要在比熔融温度低约100 C的温度下使装置维持稳固以后，以10Cmin-i的升温速度加热到比熔融终止时的温度高约30C记录DTA或DSC 曲线。按(五

16、)中(3)测定熔融温度时，在进行状态调剂后应当即便装置稳固 下来，以10Cmin-i的升温速度加热到熔融峰以上约30C的温度，记录DTA 或 DSC 曲线。(5) 结晶温度测定按上述操作加热到比熔融峰终止时高约30C的温度，在该温度下维持10 分钟后，以5Cmin-1或10Cmin-1的降温速度冷却至U比结晶峰终止时温度低 约50C的温度，记录DTA或DSC曲线。另外，当结晶缓慢持续进行，结晶 峰低温侧的基线难于决按时，可终止实验。仪器灵敏度调剂到可记录整个DTA或DSC曲线，峰高要居记录纸满刻度 25%以上。氮气流量在1050mLmin- 1 范围内适当设定，并维持不变。(6) 熔融温度和结

17、晶温度的读取方式见图 1-10， 1-11。*溫度兀温度图 1-10 熔融温度求法（a）呈单一峰；（b）存在两个以上重叠峰图 1-11 结晶温度求法（a）呈单一峰；（b）存在两个以上重叠峰2. 峰温度的校正国际热分析协会（ICTA ）和美国标准局于1971年一起批准十种物质作为DTA的温度校准物。表 1-2 校准物的 DTA 温度参数物质平衡温度*/艾初熔温度/c峰温度/ckno312851356In15715461596Sn23052376KClO329963098Ag2SO443042474337SiO257357155745K2SO45832458275886K2CrO466524665

18、76736BaCO381080888198SrCO392592879389*平稳温度即校准物的熔点(1) 熔融温度的求法熔融峰温(Tpm)取熔融峰顶温度；外推熔融起始温度(Tim )是取低温侧基线 向高温侧延长的直线和通过熔融峰低温侧曲线斜率最大点所引切线的交点的 温度；外推熔融终止温度(丁述)是取高温侧基线向低温侧延长的直线和通过熔 融峰高温侧曲线斜率最大点所引切线的交点温度。关于呈现两个以上独立的熔融峰时，求出各自的Tpm、Tim和Tem。另外，熔融缓慢发生，熔融峰低温侧的 基线难于决按时，也可不求出 Tim。im(2) 结晶温度的求法结晶峰温(Tpc)取结晶峰顶温度;外推结晶起始温度(T

19、ic)取高温侧基线向低 温侧延长的直线和通过结晶线高温侧曲线斜率最大点所引的切线的交点温度； 外推结晶终止温度(Tec)取低温侧基线向高温侧延长的直线和通过结晶峰低温 侧曲线斜率最大点所引的切线的交点温度。呈现两个以上的独立结晶峰时，那 么求出各自峰的Tpc、Tic和几。另外，存在两个以上重叠峰时，那么求出Tic， 假设干个Tpc、T,再有，当结晶缓慢持续发生，结晶峰低温侧的基线难于决 按时，也可不求出 T 。ec吲哚拉新(indolacin )是非甾体类消炎镇痛药物，熔点为170-172工。其结构式如下：H3COCH 2COOHCH3HC CH经研究发觉该药物存在多晶型，其DTA与DSC图谱

20、中，不同晶型的初熔温度与峰温度不同，据此可应用热分析法确信其晶型。三、仪器与药品差热分析仪( DZ3320A 型差热分析仪器 采购联系：周艺光 ) 铝用坩 埚 镊子 样品匙 分析天平吲哚拉新A12O3金属铟（mpl56.4OC,AH=）四、操作步骤（一）吲哚拉新的多晶型制备吲哚拉新以丙酮为溶剂重结晶取得a晶型，也是市售产品的晶型；以苯为 溶剂重结晶取得P型；以乙醚为溶剂重结晶取得Y型，以氯仿为溶剂重结晶取 得5型。（二）仪器装置DZ3320A差动热分析仪对 DSC 仪器几个问题的说明：1 基线漂移在进行DSC分析时，若是升温时样品没有热效应产生，温差T=0，温差 热电势始终为零，热功率差 W=

21、0,现在DSC曲线是一条水平直线，称为基线。 但由于基准物和样品这两边热电偶的热电势及其容量，坩埚形状位置等不可能 完全对称，因此即便样品没有热效应产生，仅当温度发生转变时，仍有不对称 电势产生，此电势随温度的升高而转变造成基线的偏离（对水平方向而言）或 弯曲，称此现象为基线漂移。若是不加以克服，将会降低仪器的灵敏度，专门 是小的差热峰有可能被掩蔽掉。一样来讲温度愈高或利历时刻愈长，基线的漂 移就愈明显。 DSC 仪器在设计中应尽可能注意基准物、样品两方面的对称性 和一致性（包括热电偶、坩埚形状及位置等）。（三）测定操作1预备工作 打开仪器加热炉盖。 在两只铝坩埚中，暂不放样品和参考物，别离放

22、在样品杆上部的两只 托盘上，盖上炉盖。假设需要的话，可将必然气流的氮气通入通气管。 按下 run 键，开始运行。4差动测量 预备工作同前，开启电源，使整机预热约 20 分钟。将样品称重后放入坩埚（样品重约10mg ），在另一只坩埚中放入重量 相等的参考物，如a-ai2o3。然后将样品坩埚放在样品支架的右边托盘上，参 考物坩埚放在左侧的托盘上。 将“差动”、“差热”开关置于“差动”位置。微伏放大器量程开关置于1OOpV处（注意：不论热量补偿的量程选择在哪一档，作差动测量时，微 伏放大器的量程都应放在士 loop V档）。 将热量补偿放大单元的量程开关放在适当的位置。本实验可放在 5mcal/s

23、（相当于21J/s）。一样若是无法估量确切的量程，那么可放在量程较大 的位置，先预试一次。将温度程序操纵单元的“程序方式”放在“升温”,“速度C/min”放 在 10 。接通电炉电源，并按下温度程序操纵单元的“工作”旋钮，让炉温按 预定要求转变。 开启记录仪，选择走纸速度为 5mm/min (或 300mm/h) 。 吸热反映时，蓝笔曲线偏离基线，向左侧倾斜，放热反映时，那么向 右边倾斜。曲线偏离基线的距离，即为吸(放)热速度，而波峰或波谷的面积， 即为样品吸(放)的热量。五、吲哚拉新DSC图谱分析1从吲哚拉新 DSC 曲线求出各晶型的初熔温度、峰温度与终熔温度(注 意以标准物的温度校准)。2比较各晶型初熔温度的不同，并对测定结果加以说明。参考文献2 金光洙 . 沈阳药科大学学报 , 1992, 9(3):1573 赵会英 . 沈阳药科大学学报 , 2000, 17(2):1014 徐莉英 . 中国药化杂志 , 1995, 5(4):2665 大展机电技术研究所 专业生产差热分析仪 DTA( DZ3320A ) 差示扫描量热仪 DSC(DZ3335)6 联系方式：周艺光