类癌、不典型类癌课件

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1、肺类癌、不典型类癌诊治进展肺类癌、不典型类癌诊治进展胸部肿瘤内科胸部肿瘤内科安彤同安彤同历史背景历史背景nTheodor Langhans(1839 1915)在在1867年首次描述类年首次描述类癌的组织学特征。癌的组织学特征。nOtto Lubarsch(1860 1933)在在1888最早报道两例尸检最早报道两例尸检发现回肠类癌。发现回肠类癌。n在在1907,Siegfried Obendorfer(1876 1944),德国病理德国病理学家首次定义类癌为一种特殊的肿瘤类型学家首次定义类癌为一种特殊的肿瘤类型，生物学行为，生物学行为像良性肿瘤而镜下诊断为癌。像良性肿瘤而镜下诊断为癌。n在在

2、1948,Rapport 和同事分离出和同事分离出5-羟色胺，最初认为是血羟色胺，最初认为是血清中的血管活性物质。清中的血管活性物质。n1952年，年，Rapport发现发现 5-羟色胺来源于羟色胺来源于Kulchitsky细胞。细胞。n1953年年,Lembeck 在回肠类癌中发现在回肠类癌中发现5-羟色胺羟色胺，且发现，且发现其与类癌综合症有关。其与类癌综合症有关。The Oncologist 2008;13:12551269类癌的定义类癌的定义类癌（类癌（carcinoid）又称类癌瘤（）又称类癌瘤（carcinoidtumor），），是一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物，其临是

3、一组发生于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物，其临床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种床、组织化学和生化特征可因其发生部位不同而异。此种肿瘤能分泌肿瘤能分泌5-羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物羟色胺（血清素）、激肽类、组织胺等生物学活性因子，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部学活性因子，引起血管运动障碍、胃肠症状、心脏和肺部病变等，称为类癌综合征（病变等，称为类癌综合征（carcinoid syndrome）。）。这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤，现已确认是恶性肿瘤，这种肿瘤以往误认为是良性肿瘤，现已确认是恶性肿瘤，但生长缓慢，病程一般为但生长缓慢，病程一般为10101515

4、年，即使已有转移，病人年，即使已有转移，病人仍能存活较长时间，故沿用仍能存活较长时间，故沿用类癌类癌这一名词这一名词生物学行为生物学行为n类癌是一种少见的神经内分泌癌类癌是一种少见的神经内分泌癌n起源于嗜银细胞起源于嗜银细胞(Kultschitzky细胞，细胞，K细胞细胞)。K细胞最初被细胞最初被认为起源于胚胎的神经嵴，但近年来研究发现它可能来源于认为起源于胚胎的神经嵴，但近年来研究发现它可能来源于内胚层或具有多潜能分化的支气管上皮干细胞内胚层或具有多潜能分化的支气管上皮干细胞n类癌可发生于几乎身体各个部位，而这与类癌可发生于几乎身体各个部位，而这与K细胞的广泛分布细胞的广泛分布相关相关n类癌

5、综合征系由于血清素和多种血管活性物质，使肺动脉和类癌综合征系由于血清素和多种血管活性物质，使肺动脉和心内膜下纤维组织增生，约半数病例伴有右心瓣膜病变，心心内膜下纤维组织增生，约半数病例伴有右心瓣膜病变，心内膜和腱索可发生纤维增厚，引起肺动脉瓣狭窄，三尖瓣闭内膜和腱索可发生纤维增厚，引起肺动脉瓣狭窄，三尖瓣闭锁不全等。左心内膜下弹性纤维内层有局灶性或弥漫性纤维锁不全等。左心内膜下弹性纤维内层有局灶性或弥漫性纤维增生，尤以支气管类癌发生左心、肺动脉、三尖瓣、主动脉增生，尤以支气管类癌发生左心、肺动脉、三尖瓣、主动脉瓣纤维化更为多见瓣纤维化更为多见The Oncologist 2008;13:125

6、51269类癌综合征类癌综合征n类癌综合征（类癌综合征（carcinoidcarcinoid syndrome syndrome）好发于胃肠道的类癌）好发于胃肠道的类癌（嗜银细胞瘤）引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临（嗜银细胞瘤）引起的以发作性皮肤潮红和腹泻为主要临床表现的综合征床表现的综合征n血清素（血清素（5-5-羟色胺）对周围血管和肺血管均有直接收缩作羟色胺）对周围血管和肺血管均有直接收缩作用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经用，对支气管也有强烈收缩作用，对胃肠道节前迷走神经和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增强，分泌增多和神经节细胞有刺激作用，使胃肠道蠕动增强，分泌增

7、多 n缓激肽有强烈的扩血管作用，有些类癌瘤尤其是胃类癌可缓激肽有强烈的扩血管作用，有些类癌瘤尤其是胃类癌可产生大量的缓激肽、组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红。产生大量的缓激肽、组胺等血管活性物质而引起皮肤潮红。循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化循环中血清素增高还可引起心内膜纤维化神经内分泌肿瘤分布神经内分泌肿瘤分布n卵巢、睾丸卵巢、睾丸 n宫颈宫颈 n膀胱膀胱 n其他部位其他部位n混合性混合性WHOWHO肺癌的组织学类型肺癌的组织学类型 鳞状细胞癌鳞状细胞癌 变型：梭形细胞癌变型：梭形细胞癌 腺癌腺癌 1 支气管源性支气管源性 a、腺泡型、腺泡型 b、乳头状型、乳头状型 2 细支气管腺泡性细

8、支气管腺泡性 3 有黏液形成的实性癌有黏液形成的实性癌 小细胞癌小细胞癌 1 雀麦细胞型雀麦细胞型 2 中间细胞型中间细胞型 3 混合型混合型 大细胞癌大细胞癌 1 透明细胞癌透明细胞癌 2 巨细胞癌巨细胞癌 腺鳞癌腺鳞癌 类癌类癌 其它其它肺癌分化表型分类肺癌分化表型分类1 类癌类癌 2 不典型类癌不典型类癌 肺类癌概述肺类癌概述n起源于支气管粘膜上皮及粘膜下腺体中的起源于支气管粘膜上皮及粘膜下腺体中的Kultschitsky 细胞细胞(库尔吉茨基细胞库尔吉茨基细胞)n占原发肺肿瘤占原发肺肿瘤1-2n低度恶性低度恶性n中心型多见中心型多见n局部淋巴结转移率约局部淋巴结转移率约5n远处转移罕见

9、远处转移罕见n预后好：术后预后好：术后10年生存率年生存率70肺非典型类癌概述肺非典型类癌概述n约占所有类癌的约占所有类癌的10%n多数是周围型（多数是周围型（50%-100%)n有吸烟史（有吸烟史（83-94%）n容易发生在男性（容易发生在男性（2：1）和中老年人群（）和中老年人群（50-60岁）岁）n生物学行为介于类癌与小细胞未分化癌之间生物学行为介于类癌与小细胞未分化癌之间n淋巴结转移率约大于淋巴结转移率约大于50n5年生存率：年生存率：40-75%肺类癌病理及免疫组化肺类癌病理及免疫组化n大体：息肉样肿物，切面实性，灰黄色大体：息肉样肿物，切面实性，灰黄色n镜下表现：细胞小，形态一致，

10、核圆或椭圆镜下表现：细胞小，形态一致，核圆或椭圆居中，胞浆少，核分裂难见，瘤细胞嗜银染居中，胞浆少，核分裂难见，瘤细胞嗜银染色阳性色阳性n电镜：形态不一致神经内分泌颗粒电镜：形态不一致神经内分泌颗粒n免疫组化：免疫组化：NSE、嗜铬粒蛋白、嗜铬粒蛋白A(CgA)、突、突触蛋白（触蛋白（Syn）、）、Leu7阳性阳性非典型类癌的组织病理学非典型类癌的组织病理学n有丝分裂的增加（平均有丝分裂的增加（平均10/HPF）n细胞学多形性更多：大的泡状核、细胞学多形性更多：大的泡状核、大的多核细胞和核质比增加大的多核细胞和核质比增加 n形态多变和结构异常形态多变和结构异常 n肿块可发生坏死肿块可发生坏死

11、肺类癌临床表现肺类癌临床表现n类癌综合症：肝转移者常见类癌综合症：肝转移者常见肺类癌（典型肺类癌（典型/非典型）非典型）放射影像学特点放射影像学特点Case 1（胸片）（胸片）Case 2Case 2Case 2诊断方法诊断方法n气管镜：气管镜：75%75%可见，易出血可见，易出血n经支气管针吸活检：粘膜下肿物经支气管针吸活检：粘膜下肿物n经皮肺穿刺：标本少经皮肺穿刺：标本少nPET：类癌阳性率低，类癌阳性率低，易漏诊易漏诊肺类癌治疗肺类癌治疗n手术首选：对于小于手术首选：对于小于2cm的周围型病变可的周围型病变可以采取楔形切除或局段切除，以采取楔形切除或局段切除，对于广泛的对于广泛的病灶或不

12、典型类癌可采取叶切除或全肺切病灶或不典型类癌可采取叶切除或全肺切除。除。n淋巴结清扫有助于生存期延长淋巴结清扫有助于生存期延长n内镜下切除：部分患者内镜下切除：部分患者The Oncologist 2008;13:12551269放疗放疗n放疗多用于淋巴结阳性的患者放疗多用于淋巴结阳性的患者n目前资料，单独放疗不能延长患者的生存期目前资料，单独放疗不能延长患者的生存期n姑息性放疗在不可切除的患者中仍有一定地位姑息性放疗在不可切除的患者中仍有一定地位n放疗的地位仍有待进一步研究放疗的地位仍有待进一步研究肺类癌术后辅助化疗肺类癌术后辅助化疗n无指南规定无指南规定n不典型类癌：不典型类癌：无随机研究

13、，但应该接受术后辅化无随机研究，但应该接受术后辅化肺类癌（转移性）治疗肺类癌（转移性）治疗-系统治疗系统治疗治疗方法治疗方法n化疗化疗n干扰素干扰素n放射性同位素放射性同位素n生长抑素生长抑素n肝栓塞肝栓塞肺类癌化疗肺类癌化疗n适用于不可切除的或转移性的肺类癌适用于不可切除的或转移性的肺类癌n阿霉素（阿霉素（adriamycin）或）或5-Fu均各有均各有20%左右的有效率。左右的有效率。链脲霉素（链脲霉素（streptozotocin）与）与5-Fu的联合应用，可取得的联合应用，可取得33%的有效率。中数有效维持期为的有效率。中数有效维持期为7个月个月n其他药物：顺铂、依托泊苷、伊立替康、其

14、他药物：顺铂、依托泊苷、伊立替康、IFO、NVBn回顾性研究结果：回顾性研究结果：EP方案（方案（8例），例），2/8例类癌例类癌 缓解缓解6-8月，月，1/8例不典型类癌例不典型类癌 稳定稳定7个月个月n链脲霉素链脲霉素+5FU：1/7例稳定例稳定8个月个月n肺类癌（典型肺类癌（典型/不典型）化疗疗效劣于其它部位神经内分不典型）化疗疗效劣于其它部位神经内分泌肿瘤泌肿瘤ninterferon-+octreotide：4/27例中位缓解期达例中位缓解期达15个月个月血清素合成抑制剂血清素合成抑制剂n对氨苯基丙氨酸（对氨苯基丙氨酸（ParachlorophenylanineParachloroph

15、enylanine）能抑制色胺）能抑制色胺酸羟化酶的活力，阻断血清素的合成，剂量每日酸羟化酶的活力，阻断血清素的合成，剂量每日2 24g4g，分分4 4次口服。使腹泻完全缓解，并可减轻皮肤潮红的发作。次口服。使腹泻完全缓解，并可减轻皮肤潮红的发作。n5-5-氟色氨酸（氟色氨酸（5-Flurotryptophan5-Flurotryptophan），作用与前者相似，），作用与前者相似，但副作用少。剂量但副作用少。剂量600mg600mg，分，分3 3次口服，次口服，6 68 8周时尿内周时尿内5-5-HIAAHIAA明显减少。明显减少。n甲基多巴及盐酸甲基多巴及盐酸4-4-脱氧吡哆醇（脱氧吡哆醇

16、（4-Deoxy-pyridoxine4-Deoxy-pyridoxineHClHCl）抑制）抑制5-5-羟色胺的脱羟作用，从而阻断血清素的合成，羟色胺的脱羟作用，从而阻断血清素的合成，对缓解腹痛、腹泻有一定效果，尤其对胃的类癌综合征所对缓解腹痛、腹泻有一定效果，尤其对胃的类癌综合征所致的症状，剂量每次致的症状，剂量每次250250500mg500mg，3 34 4次次/日。但对产生日。但对产生血清素的多数类癌无效，其副作用易产生血压下降血清素的多数类癌无效，其副作用易产生血压下降血清素拮抗剂血清素拮抗剂n甲基麦角酰胺（甲基麦角酰胺（methysergide）：）：5-HT拮抗剂，每天拮抗剂，

17、每天624mg口服。急性发作时，可予口服。急性发作时，可予14mg一次静注，或一次静注，或用用1020mg加于加于100200ml生理盐水中在生理盐水中在12小时内小时内静脉滴注，能较好地控制潮红、哮喘发作和腹泻。其控制静脉滴注，能较好地控制潮红、哮喘发作和腹泻。其控制腹泻作用强于赛庚定。副作用有低血压、晕厥、倦怠。腹泻作用强于赛庚定。副作用有低血压、晕厥、倦怠。n赛庚定（赛庚定（cyproheptadine，periactin）：抗组胺药，）：抗组胺药，630mg/d口服。如为了缓解急性症状，可予口服。如为了缓解急性症状，可予5075mg加加于于100200ml生理盐水中静滴，疗效与甲基麦角

18、酰胺相生理盐水中静滴，疗效与甲基麦角酰胺相似，但控制潮红比后者为优。副作用与甲基麦角酰胺相似，似，但控制潮红比后者为优。副作用与甲基麦角酰胺相似，但不会引起纤维化性病变。但不会引起纤维化性病变。nnoznam：可分解：可分解5-HT，常用，常用2.5g静脉注射。静脉注射。激肽释放酶抑制剂激肽释放酶抑制剂n抑肽酶（抑肽酶（trasylol）：屈来赛多，可抑制激肽释放酶，作）：屈来赛多，可抑制激肽释放酶，作用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压得以缓解。用最快最强，可使血中缓激肽迅速破坏，低血压得以缓解。常用常用2.512.5万万u静脉注射，静脉注射，24小时内可用小时内可用250万万un6氨

19、基己酸（氨基己酸（6-aminocaproicacid）：能对抗激肽释）：能对抗激肽释放酶。先以放酶。先以5g静脉滴入，继以静脉滴入，继以1g/hr维持维持 niniprol（Cy66）：也能抑制激肽释放酶。可用）：也能抑制激肽释放酶。可用100万万u静静脉注入，必要时可加大剂量。脉注入，必要时可加大剂量。n苯氧苄胺（苯氧苄胺（phenoxybenzamine）：酚苄明，予）：酚苄明，予1030mg/d。可抑制激肽释放酶的释放。可抑制激肽释放酶的释放其他药物的应用其他药物的应用n抗组织类药物：在少数组织胺升高者有助于控制潮红。抗组织类药物：在少数组织胺升高者有助于控制潮红。n皮质类固醇：可予强

20、的松皮质类固醇：可予强的松1540mg/d，对伴有类癌综合征，对伴有类癌综合征者有明显效果者有明显效果n甲哌氯丙嗪（甲哌氯丙嗪（prochlorperazine）：丙氯拉嗪，）：丙氯拉嗪，10mg每每日日34次，偶有助于控制潮红。酚噻嗪（次，偶有助于控制潮红。酚噻嗪（phenothiazine）对缓解前肠型类癌内分泌症状，有一定疗效。对缓解前肠型类癌内分泌症状，有一定疗效。n甲基多巴（甲基多巴（methyldopa，aldome）：）：250500mg，每，每68小时一次，有助于缓解腹泻小时一次，有助于缓解腹泻 n生长抑素制剂生长抑素制剂 善得定（善得定（Sandostatin）：近年文献报告

21、善）：近年文献报告善得定能有效控制类癌综合征的症状，并使肿瘤缩小。每次得定能有效控制类癌综合征的症状，并使肿瘤缩小。每次250g，皮下注射，每日，皮下注射，每日23次，可使皮肤潮红及腹泻在次，可使皮肤潮红及腹泻在短时内迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效短时内迅速控制，血清素迅速下降，具有较好的姑息疗效预后预后n总体预后较好总体预后较好n5年生存率（年生存率（YSR）78-95%，10-YSR 77-90%n典型优于不典型典型优于不典型n不典型类癌不典型类癌5-YSR 40-60%，10-YSR 31-60%n无论病理类型，术后存在淋巴结转移无论病理类型，术后存在淋巴结转移5-YSR

22、37-80%，10-YSR 22-80%n对于无淋巴结、远处转移者，是否合并类癌综合对于无淋巴结、远处转移者，是否合并类癌综合症或副癌综合症不影响预后症或副癌综合症不影响预后n晚期患者晚期患者5-YSR 22%转移性类癌的治疗原则转移性类癌的治疗原则n手术减瘤手术减瘤n生物治疗：干扰素、生长抑素类似物生物治疗：干扰素、生长抑素类似物n系统化疗：顺铂、链脲霉素系统化疗：顺铂、链脲霉素（Streptozotocin）The Oncologist 2008;13:12551269类癌治疗的进展类癌治疗的进展The Oncologist 2008;13:12551269生长抑素治疗生长抑素治疗n虽然长

23、效生长抑素可以改善类癌症状，但是影像虽然长效生长抑素可以改善类癌症状，但是影像学上的肿瘤缓解却少见（学上的肿瘤缓解却少见（4%)4%)nAparacio 报道生长抑素治疗使近报道生长抑素治疗使近60%患者的肿瘤患者的肿瘤稳定时间超过稳定时间超过11个月个月n治疗中位缓解期治疗中位缓解期12个月个月The Oncologist 2008;13:12551269Bevacizumabn处于处于2期临床研究（与干扰素合用）期临床研究（与干扰素合用）n该研究入组该研究入组 了了44 例转移性类癌患者（只有例转移性类癌患者（只有4例原例原发于肺）发于肺）n分为两组，分为两组，18 周单药周单药 beva

24、cizumab or PEG interferonn结果结果bevacizumab组组;21（22）例）例PR或或SD,干扰干扰素组素组16（21）SDn全组全组PFS 63 周周.RAD001n依维莫司依维莫司是西罗莫司（是西罗莫司（sirolimus，又称雷帕霉素，即，又称雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物）的衍生物n一种口服的一种口服的mTOR阻断剂阻断剂，在癌症细胞中，依维莫司，在癌症细胞中，依维莫司阻断阻断mTOR，mTOR是一种蛋白，作用于肿瘤细胞分是一种蛋白，作用于肿瘤细胞分裂、细胞新陈代谢以及血管生长的中心调控器。依维裂、细胞新陈代谢以及血管生长的中心调控器。依维莫司每天

25、口服一次能提供持续性地对莫司每天口服一次能提供持续性地对mTOR的阻断的阻断。n已批准用于晚期肾癌已批准用于晚期肾癌n除了肾细胞癌，依维莫司目前正在进行对神经内分泌除了肾细胞癌，依维莫司目前正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用2-methoxyestradiolSOM230(pasireotide)为生长激素抑制素为生长激素抑制素类似物类似物,适应症适应症:肢端肥大症、肢端肥大症、GEP肿瘤、肿瘤、神神经内分泌瘤经内分泌瘤、库欣病、库欣

26、病,正在进行正在进行期临床试期临床试验验Temsirolimus(CCI-779)nTemsirolimus是一种是一种mTOR（一种哺乳类动物的雷（一种哺乳类动物的雷帕霉素靶蛋白）抑制剂，阻止癌细胞分裂帕霉素靶蛋白）抑制剂，阻止癌细胞分裂n2007年年5月，月，FDA批准批准Toriset（Temsirolimus）进）进入快速审批通道，用于治疗晚期肾细胞癌（入快速审批通道，用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）预后状况不佳的患者预后状况不佳的患者n由德国拜耳公司研发，是一种新型信号转导抑制由德国拜耳公司研发，是一种新型信号转导抑制剂，综合两种抗癌途径剂，综合两种抗癌途径Raf/MEK/ERK信号通

27、路和信号通路和VEGFR、PDGFR，达到抑制肿瘤细胞增殖、抗，达到抑制肿瘤细胞增殖、抗血管生成目的。血管生成目的。n目前用于治疗：晚期肾癌、转移性黑色素瘤、肝目前用于治疗：晚期肾癌、转移性黑色素瘤、肝癌、非小细胞肺癌癌、非小细胞肺癌病例特点病例特点n82岁，男性岁，男性n咳嗽、胸闷，发现肺部阴影咳嗽、胸闷，发现肺部阴影n非吸烟者非吸烟者n查体：左肺呼吸音减低查体：左肺呼吸音减低胸片胸片病理病理n胸腔镜检查：壁层胸膜多发结胸腔镜检查：壁层胸膜多发结节，局部活检节，局部活检n病理：不典型类癌病理：不典型类癌免疫组化免疫组化突触蛋白（突触蛋白（Synaptophysin）+嗜铬颗粒蛋白嗜铬颗粒蛋白（chromogranin）+最终诊断最终诊断肺不典型类癌肺不典型类癌 IVIV期期 骨、肝、双肺转移骨、肝、双肺转移治疗及预后治疗及预后n腔内化疗：顺铂腔内化疗：顺铂10mg+10mg+米诺环素米诺环素100mg100mg效果差效果差n治疗后治疗后1717天，无效死亡天，无效死亡总结总结n类癌以胃肠道发病为主类癌以胃肠道发病为主n肺类癌（典型肺类癌（典型/不典型）不典型）发病率低发病率低生物学行为相对惰性（典型）生物学行为相对惰性（典型）手术治疗为主手术治疗为主放化疗不敏感放化疗不敏感预后较好预后较好