医学交流课件：环境暴露对哮喘的影响

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1、环境暴露对哮喘的影响环境暴露对哮喘的影响20172017年哮喘及过敏性疾病诊疗新进展学习班年哮喘及过敏性疾病诊疗新进展学习班全国第十八届标准化变应原特异性免疫治疗培训班全国第十八届标准化变应原特异性免疫治疗培训班2017-07-21u中国经济发展飞速，生活方式和居住环境的巨大改变对哮喘的影响值得探讨u本系列研究就哮喘发病的规律和影响因素进行了研究，并对中国家居环境粉尘的过敏原含量进行的分析u比较城市和农村家居粉尘过敏原和微生物代谢物的含量u对尘螨过敏原进行了基因组学的深入研究u对尘螨引起气道的反应特点进行研究u对农村和城市的屋尘进行了系列研究支气管哮喘支气管哮喘哮喘的流行病学研究与影响因素分析

2、哮喘的流行病学研究与影响因素分析1994n=38552001n=35162009n=6928p for trend%(95%CI)%(95%CI)%(95%CI)Written questionnaire Asthma ever3.9(3.2-4.5)4.6(3.9-5.3)6.9(6.5-7.2)0.001 Wheeze ever6.2(5.4-7.0)8.6(7.6-9.5)14.6(14.1-15.0)0.001 Current wheeze3.4(2.8-3.9)4.8(4.1-5.5)6.1(5.8-6.4)0.001 Current sleep-disturbing wheeze1

3、.1(0.8-1.4)1.7(1.3-2.1)1.4(1.3-1.5)0.097 Current speech-limiting wheeze0.5(0.3-0.8)0.8(0.5-1.1)1.2(1.1-1.3)0.01 Current exercise-induced wheeze17.4(16.2-18.6)23.4(22.0-24.8)27.5(26.9-28)0.001 Current night waking with cough 18.9(17.7-20.1)19.2(17.9-20.5)21.0(20.5-21.4)0.017Video questionnaire Wheeze

4、 at rest ever 3.2(2.6-3.8)5.9(5.1-6.7)7.9(7.6-8.2)0.001 Current wheeze at rest2.0(1.6-2.4)3.8(3.2-4.4)4.9(4.6-5.2)0.001 Wheeze after exercise ever9.2(8.3-10.1)14.1(13.0-15.3)18.4(17.9-18.8)0.001 Current wheeze after exercise 6.9(6.1-7.7)11.3(10.3-12.3)13.7(13.3-14.1)0.001 Wheeze at night ever1.5(1.1

5、-1.9)1.9(1.4-2.4)2.4(2.2-2.6)0.006 Current wheeze at night 0.7(0.4-1.0)0.8(0.5-1.1)1.0(0.9-1.2)0.220 Cough at night ever11.7(10.7-12.7)10.2(9.2-11.2)15.5(15.1-15.9)0.001 Current cough at night5.4(4.7-6.1)5.3(4.6-6.0)9.0(8.6-9.3)0.001 Severe wheeze attack ever2.2(1.7-2.7)2.7(2.2-2.3)5.3(4.6-5.9)0.001

6、 Current severe wheeze attack1.1(0.8-1.4)1.6(1.2-2.0)3.0(2.8-3.2)100Specific IgE（KU/L）0-0.35 0.35-0.7 0.7-3.5 3.5-17.5 17.5-50 50-100 100Specific IgE（KU/L）2=20.34,p=0.3132=21.07,p=0.351屋尘螨粉尘螨2=489.94,p0.0012=407.43,p Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis儿童哮喘与环境暴露从化从化RuralRural广州广州

7、UrbanUrban Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir DisCase指医生诊断哮喘或同时存在喘息和气道高反应性Control指无哮喘或过敏性疾病研究流程图研究流程图Feng M,et al.Chest.2015.12.028.Epub ahead of print Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis初筛问卷初筛问卷 Guangzhou N=7164 Conghua N=6087 P value Subjects,Response rate(n,

8、%)6928,96.7 5841,96.0 Ethnicity(n,%)Han Chinese 6928(100)5841(100)-Gender(n,%)Boys 3504(50.6)3434(50.6)Girls 2953(49.4)2888(49.4)0.999 Age(years)13.30.64 14.20.83 0.001 Written questionnaire Doctor-diagnosed-asthma 475,6.9(6.5-7.2)198,3.4(3.0-3.8)0.001 Wheeze ever 1012,14.6(14.1-15.0)248,4.2(3.8-4.7

9、)0.001 Current wheeze 423,6.1(5.8-6.4)89,1.5(1.3-1.8)0.001 Current sleep-disturbing wheeze 97,1.4(1.3-1.5)42,0.7(0.5-0.9)0.001 Current speech-limiting wheeze 84,1.2(1.1-1.3)25,0.4(0.3-06)0.001 Current exercise-induce wheeze 1903,27.5(26.9-28)1375,23.5(22.6-24.5)0.001 Current night waking with cough

10、1451,21.0(20.5-21.4)907,15.5(14.7-16.3)Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis 0.020.040.060.080.0100.0Grading of Skin Re sponse%123*Atopy Inde xDer-pDer-fBlo-tCatDogCockroachGZ:CaseCH:CaseGZ:Control*:GZ vs CH*:Case vs ControlCH:ControlDer-pDer-fCo ckro achDer-p+Der-fDer-p+Der-f+Coc

11、kroach020406080Positive Skin Re spo nse%GZ:CaseCH:CaseGZ:ControlCH:Control*:GZ vs CH*:Case vs ControlABl病例组过敏指数高于对照组，城市高于农村；l屋尘螨、粉尘螨和热带螨为主要过敏原；l农村蟑螂过敏高于城市，并且以螨和蟑螂同时过敏为主 过敏指数：阳性过敏原个数+指数（1,4mm,2,4mm）皮肤点刺实验皮肤点刺实验Feng M,et al.Chest.2015.12.028.Epub ahead of print Guangzhou Institute of Respiratory Disea

12、seSKL Respir DisVariables Guangzhou Conghua p value Subjects(n)76 80 Cases(%)42.1 1.3 Endotoxin(EU/m2)478.3(226.3-1185.1)2267.8(846.3-4895.1)0.001 Der p 1(g/m2)0.02(0.002-0.14)0.7(0.3-1.4)0.001 Der f 1(g/m2)1.6(0.8-5.9)0.02(0.004-0.08)0.001 Cockroach(U/m2)30.5(6.3-109.4)109.4(44.3-313.2)Guangzhou In

13、stitute of Respiratory DiseaseSKL Respir Disp 单因素逻辑回归分析具有相关性的变量：家族史（父母及子女过敏体质、父母高教育）、人口学资料（超重和肥胖）、过敏、早期环境暴露（母乳、托儿所、肺部感染、抗生素、井水、课外锻炼、养狗）、室内环境（石油天然气烹饪）、农业与动物暴露、饮食习惯（奶制品、水果和肉）、屋尘内毒素和过敏原等变量。p 单因素分析未发现相关的变量：吸烟、以往感染（沙门氏菌、幽门螺旋杆菌和HAV）、养猫等统计分析统计分析Feng M,et al.Chest.2015.12.028.Epub ahead of print Guangzhou I

14、nstitute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis多因素逻辑回归分析多因素逻辑回归分析Feng M,et al.Chest.2015.12.028.Epub ahead of print Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis小小 结结 从化儿童哮喘患病率低于广州（6.9%vs.3.4%）过敏性体质，父母有过敏性疾病，3岁前因肺部感染住院，高频率进食牛奶产品以及屋尘中Der p 1水平与哮喘正相关；1岁前家里有农业耕种背景和屋尘内毒素水平与哮喘负相关 生命早期暴露于农业种植环境以及

15、高水平内毒素有可能保护中国儿童避免哮喘疾病发生Feng M,et al.Chest.2015.12.028.Epub ahead of print Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis尘螨与气道炎症 首次探明了粉尘螨的基因组，进一步明确和丰富了首次探明了粉尘螨的基因组，进一步明确和丰富了D1-23尘螨过尘螨过敏原的相关信息敏原的相关信息，发现并证实新过敏发现并证实新过敏Der24 Li J,Zhong N,Liu Z.2015,135(2):539-48.(IF:11.476)并并首次发现在尘螨体内有首次发现在尘螨体内

16、有100余种肠道细菌微生物，为尘螨的致余种肠道细菌微生物，为尘螨的致病机制以及过敏性疾病的诊断和免疫治疗提供理论据病机制以及过敏性疾病的诊断和免疫治疗提供理论据 112a Li J,Zhong N,Liu Z.2015,135(2):539-48.(IF:11.476)Evaluation of NR by Evaluation of NR by rhinomanometryrhinomanometryNasal provocation with Nasal provocation with DerDer P PNasal Nasal lavagelavageInduce sputumIndu

17、ce sputumBaseline 6 hrs after NPTBaseline 6 hrs after NPTWang W,.Li J.Allergy 2015Wang W,.Li J.Allergy 2016u 屋尘螨过敏的鼻炎患者（无哮喘症状但存在AHR）在标准化屋尘螨变应原鼻激发诱发和加重下呼吸道的炎症反应u 变应原的气道激发对研究气道接触外源性过敏原后发生的一系列免疫和生理反应提供了有价值的方法和手段 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis儿童食物过敏与表观遗传 Guangzhou Institute of

18、Respiratory DiseaseSKL Respir DisUrbanGuangzhou childrenAge 7-12N=5878Doctor-diagnosed Food allergy+n=190Doctor-diagnosed Food allergy-n=212Doctor-diagnosed Food allergy+n=116Doctor-diagnosed Food allergy-n=233RuralShaoguan childrenAge 7-12N=5598History,Serum IgE determination,Diet avoidance,Food fr

19、equency questionnaire(33 food items)Data analysisFrequency of food groups and risk of allergic diseases研究方案研究方案Yang Z,et al.Clin Exp Allergy.2015;45,1823-1832.Stage IIllumine 450K Illumine 450K Chip|Whole BloodChip|Whole BloodFood allergyFood allergyControlControlUrban99Rural99Total1818Criteria:p Gu

20、angzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis儿童哮喘与调节性T细胞 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis国家自然科学基金国际（地区）合作与交流项目广州（从化地区）、香港、德国、芬兰 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis中芬德项目流行病学调查 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis（数据截至2016年6月5日）

21、从化儿童从化儿童数量数量对照组|AHR-31对照组|AHR+13病例组|AHR-9病例组|AHR+14总数:67（实验人员：杨朝崴，冯木林，苏秋娟）临床标本收集分析进度临床标本收集分析进度 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir DisMediaCD3/CD28LPS0.00.51.01.5Treg/lymphocyte cell%AsthmaControlp=0.161p=0.167p=0.057Regulatory T cell:CD4+CD25upper20%Foxp3+cellAsthma:n=20,Control:n=

22、41（数据截至2016年6月5日）从化儿童PBMC刺激后调节性T细胞流式细胞术分析从化儿童外周血调节性从化儿童外周血调节性T T细胞细胞 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis 经CD3/CD28及LPS刺激，Treg细胞数量比值上升，对照组儿童有更高的趋势，但尚未发现统计显著性；后续结果将同香港、芬兰和德国儿童数据比较，同时完成细胞因子检测及屋尘刺激后的功能分析实验小小 结结 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis屋尘脂质组学分析 Guangzh

23、ou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis城乡儿童环境微生物的脂质组成不同，利用脂质组学分析差异脂质分子研究假设与方案研究假设与方案 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis脂质组学脂质组学 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir DisA、屋尘典型样本色谱图；B、负离子模式样本PLS-DA结果得分图（两组样本可以通过脂质组分析区分开）；C、负离子模式载荷图（离原点越远的点对分类的贡献越大，对这些点进一

24、步用 二级质谱鉴定）研究结果（研究结果（1 1）Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir DisA、差异脂质分子在城乡儿童床尘中的分布差异B、按类型分：包括Sphingolipids（鞘脂类）、Fatty Acyls、Glycerophospholipids（甘油磷脂）、Glycerolipids（甘油糖脂）等研究结果（研究结果（3 3）Cer(d18:0/14:0)OleamideMG(0:0/18:3/0:0)PA(16:0e/18:0)Cer(t18:0/16:0)PC(O-16:0/17:2(9Z,12Z)PC(O-14:

25、0/18:2(9Z,12Z)PG(P-16:0/14:1(9Z)PG(O-20:0/22:1(11Z)PA(O-20:0/22:0)DG(18:3/18:4)PC(14:0/18:1(11Z)Juniperic acidPhytomonic Acid-6 0 6 12Log2(Fold Change)RuralUrban Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis小小 结结 建立床尘脂质组学分析方法，尚未见相关报道 城乡儿童卧室床尘脂质组学存在差异，正负离子模式下分别获得 8986 和 4742 个脂质分子 进一步鉴定获得1

26、4个有差异的脂质分析，主要为鞘脂类、甘油磷脂、甘油糖脂和Fatty Acyls 差异脂质分子的临床意义还需要后续设计动物实验进行分析和验证 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis结论与展望结论与展望 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis 城市儿童哮喘患者率逐年增高，尘螨过敏是主要危险因素 农村哮喘患病率低可能与生命早期农业耕种环境以及内毒素暴露有关 城乡屋尘脂质组成存在差异，并鉴定14个脂质分子 Guangzhou Institute of Respiratory DiseaseSKL Respir Dis展展 望望 通过比较从化、香港、德国和芬兰等不同地区儿童调节性T细胞的数量和功能，可能从细胞学机制上解释哮喘患病率的增长 通过屋尘暴露干预的哮喘动物模型，可以进一步在细胞学和分子水平上解释环境暴露导致哮喘耐受的内在机制钟南山院士香港中文大学Gary WK Wong呼吸疾病国家重点实验室的研究平台广州医科大学附属第一医院变态反应科临床和实验部全体同事全国呼吸过敏性疾病科研及流调协作组