酶抑制剂共识 5月10日

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1、-内酰胺酶抑制剂合剂专家共识浅读浙江省新华医院呼吸科 江劲革兰阴性菌分离率70%66.968.265.769.57171.671.571.97372.670.271.62005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016CHINET 2005-2016肠杆菌科细菌耐药现状2016CHINET非发酵菌耐药现状2016CHINET-内酰胺酶是最重要的耐药机制N Engl J Med.2008;358:1271-81.Current Opinion in Microbiology.2010,13:558-64p19441944年首次报

2、导葡萄球菌可产生年首次报导葡萄球菌可产生-内酰胺酶内酰胺酶，而现，而现知超过知超过90%90%金葡菌株可产生金葡菌株可产生-内酰胺酶内酰胺酶p19651965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-1TEM-1p19701970年发现年发现TEM-1TEM-1和和TEM-2TEM-2可通过质粒介导扩散至肠可通过质粒介导扩散至肠杆菌和假单胞菌杆菌和假单胞菌属属p此后此后-内酰胺酶的种类和数量不断增加内酰胺酶的种类和数量不断增加-内酰胺酶发现简史超广谱-内酰胺酶（ESBLs）p ESBLsESBLs是由质粒介导的是由质粒介导的-内酰胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰内酰

3、胺酶，能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等胺类等-内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。内酰胺类抗生素，对碳青霉烯类和头霉素类不能水解。p ESBLsESBLs多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见多由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌最为常见-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识真实伪装头孢菌素酶（AmpC)p AmpCAmpC酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据酶通常是由染色体介导，优先底物是头孢菌素，根据能否被能否被-内酰胺类抗生素诱导，以诱导酶和非诱导酶分内酰胺类抗生素诱导，以诱导

4、酶和非诱导酶分布于不同细菌中布于不同细菌中p 诱导性诱导性AmpCAmpC酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登酶存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、菌属、不动杆菌属、粘质沙雷菌、小肠结肠炎耶尔森菌、摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等摩根菌属、吲哚阳性变形杆菌以及铜绿假单胞菌等p 非诱导性非诱导性AmpCAmpC酶酶常由质粒携带，常由质粒携带，存在于大肠埃希菌、志贺存在于大肠埃希菌、志贺菌属、克雷伯菌属等，其表达不受菌属、克雷伯菌属等，其表达不受-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素等等诱导诱导AmpC酶流行现状p全国全国1010家教学医

5、院肠杆菌科细菌的流行病学调家教学医院肠杆菌科细菌的流行病学调查显示，查显示，AmpCAmpC酶阳性为酶阳性为13.3%13.3%p其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯其中以阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯阳性率较高阳性率较高pAmpCAmpC阳性菌株对阳性菌株对-内酰胺类药物耐药率超过内酰胺类药物耐药率超过50%50%，显著高于非产酶株。，显著高于非产酶株。-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识碳青霉烯酶流行现状p 产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药产碳青霉烯水解酶是革兰阴性杆菌对碳青霉烯类耐药的重要机制。该类酶包括的重

6、要机制。该类酶包括A A类类KPCKPC酶，和酶，和B B类金属酶类金属酶IMPIMP及及VIMVIM，NDM-1NDM-1，以及，以及D D类的类的OXA-23OXA-23和和OXA-48OXA-48p 中国中国CRECRE产生产生最主要的碳青霉烯水解酶为最主要的碳青霉烯水解酶为KPC-2KPC-2，在大，在大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆肠埃希菌、肺炎克雷伯菌，粘质沙雷菌、奇异变形杆菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、菌等肠杆菌科细菌中均有发现，流行地区包括浙江、上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江上海、江苏、湖南、北京、山东等多省市，其中长江三角洲地区

7、发生率达三角洲地区发生率达30%30%左右左右-内酰胺类内酰胺类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识共识blaKPC菌株分布及基因型菌株分布及基因型blaKPC基因型基因型KPC-1/2菌菌 株株 分分 布布KPC-22KPC-3KPC-4肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌沙门菌沙门菌产酸克雷伯菌产酸克雷伯菌枸橼酸杆菌枸橼酸杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌大肠大肠埃埃希希菌菌鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌肠肠杆菌科杆菌科阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌非发酵菌非发酵菌http:/www.lahey.org/studies/2005-2016 CHINETCarbapenem resista

8、nce rate of K.pneumoniae（%）ime应对-内酰胺抗生素耐药策略p开发对开发对-内酰胺酶更稳定的抗生素内酰胺酶更稳定的抗生素 头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）头孢菌素一代到四代（四代半甚至五代）碳青霉烯类碳青霉烯类 p开发开发-内酰胺酶抑制剂的复合制剂内酰胺酶抑制剂的复合制剂 p开发其他抗菌药物（替加环素等）开发其他抗菌药物（替加环素等）p利用抗菌药物的利用抗菌药物的PK/PDPK/PD参数设计给药方案参数设计给药方案-内酰胺酶抑制剂p抑制耐药菌产生的抑制耐药菌产生的-内酰胺酶内酰胺酶p常与常与-内酰胺类抗生素联合使用内酰胺类抗生素联合使用p能使抗生素中的能使抗生素中

9、的-内酰胺环免遭水解，保护抗内酰胺环免遭水解，保护抗生素的抗菌作用生素的抗菌作用p根据根据-内酰胺酶抑制剂的结构内酰胺酶抑制剂的结构分为含有分为含有-内酰胺环结构的抑制剂内酰胺环结构的抑制剂不含不含-内酰胺环结构的抑制剂内酰胺环结构的抑制剂中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809主要的-内酰胺酶抑制剂p 常用的常用的-内酰胺内酰胺酶抑制剂主要有酶抑制剂主要有：克拉维酸克拉维酸、舒巴坦、三唑巴、舒巴坦、三唑巴坦坦p 三三者均者均含有含有-内酰胺环结构内酰胺环结构，为不可逆竞争性化学合成，为不可逆竞争性化学合成抑制剂抑制剂常用的-内酰胺酶抑制剂氧青霉烷类克拉维酸 青霉类 舒巴坦 他唑

10、巴坦中国抗生素杂志.2013;38(11):805-809克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦的特性比较3种酶抑制剂的特性比较酶抑制剂抑酶谱抑酶强度稳定性诱导酶产生他唑巴坦+克拉维酸+舒巴坦+中国临床药学杂志中国临床药学杂志.1999;8:77-79.1999;8:77-79.p 舒巴坦与他唑巴坦的抑菌谱相同p 他唑巴坦的抑酶强度、稳定性较好p 克拉维酸易诱导产酶，舒巴坦诱导产酶作用较小FEMS Microbiol Lett.1999 Jul 1;176(1):11-5.30424365615411.5179大肠(产TEM-1)大肠(产K-1)肺克(产TEM-1)肺克(产K-1)膜穿透系数*：膜通透系数

11、值越低表明通过外膜的能力越强酶抑制剂穿透细菌外膜能力区别舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦被被抑抑制制不不动动杆杆菌菌累累计计%舒巴坦的浓度g/mlFASS RJ,et al.AAC 1990;34(11):2256-2259.舒巴坦具有内源性抗菌活性，抑制不动杆菌p 微弱微弱的抗菌作用的抗菌作用，对多数质粒介导的和部分染色体介，对多数质粒介导的和部分染色体介导的导的-内酰胺酶有强大的内酰胺酶有强大的抑制作用抑制作用p 舒巴坦对不动杆菌属具良好舒巴坦对不动杆菌属具良好抗菌活性抗菌活性p 抑抑酶作用：他唑巴坦酶作用：他唑巴坦 克拉维酸克拉维酸 舒巴坦舒巴坦p 抗菌抗菌作用主要取决于作用主要取决于内酰胺

12、类药物的抗菌谱及抗菌内酰胺类药物的抗菌谱及抗菌活性活性p 不不增加增加不良反应不良反应三种常用-内酰胺酶抑制剂作用特点-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂需要考虑的组成原则1.1.-内酰胺类本身具有较强的内酰胺类本身具有较强的抗菌活性、特殊抗菌活性、特殊的的抗菌谱抗菌谱2.2.-内酰胺类已在临床广泛内酰胺类已在临床广泛应用，细菌应用，细菌耐药机制主要由耐药机制主要由于产生于产生-内酰胺内酰胺酶酶3.3.-内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化内酰胺类与酶抑制剂的配伍比例需要科学优化4.4.-内酰胺类内酰胺类与酶抑制与酶抑制剂的药代动力学特征基本吻合剂的药代动力学特征基本吻合5.5.药物相互作用

13、与安全性药物相互作用与安全性临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂p 临床常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂酶抑制剂-内酰胺药物商品名剂型舒巴坦头孢哌酮舒普深IV克拉维酸替卡西林特美汀IV舒巴坦氨苄西林优立新PO,IV克拉维酸阿莫西林力百汀PO,IV他唑巴坦哌拉西林特治星IVp 常用-内酰胺酶抑制剂复合制剂的适应症适应症头孢哌酮/舒巴坦氨苄西林/舒巴坦替卡西林/克拉维酸阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦上呼吸道感染 下呼吸道感染 尿路感染 腹腔感染 妇科感染 皮肤及软组织感染 骨及关节感染 败血症 -内酰胺酶抑制剂复合制剂的抗菌作用细菌氨苄西林/舒巴坦阿莫西林/克拉维酸替卡西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴

14、坦头孢哌酮/舒巴坦链球菌+甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌+卡他莫拉菌+流感嗜血杆菌+大肠埃希菌+肺炎克雷伯菌+肠杆菌属-+铜绿假单胞菌-+嗜麦芽窄食单胞菌-+-+-内酰胺酶抑制剂复合制剂药代动力学参数药物药物剂量（剂量（g g）血峰浓度血峰浓度（gg/ml/ml）清除半衰期清除半衰期（h h）蛋白结合率蛋白结合率（%）肾清除率肾清除率（%）氨苄西林氨苄西林/舒巴坦舒巴坦2/12/1109-150/109-150/48-8848-880.75/10.75/121/2321/2375-85/75-85/75-85(8h)75-85(8h)哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦4/0.54/0.5298/3

15、4298/340.7-1.2/0.7-1.2/0.7-1.20.7-1.230/3030/3069/8069/80替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸3/0.13/0.1330/8330/81.1/1.11.1/1.145/2545/2560-70/60-70/35-4535-45阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸2/12/142.6/-42.6/-1.3/11.3/118/2518/2560/50(8h)60/50(8h)头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦1/11/188-109/88-109/34-4034-401.18/11.18/187/4087/4025/8425/8424-内酰胺酶抑制剂

16、合剂的临床适应证p产产内酰胺酶细菌感染内酰胺酶细菌感染p轻、中、重度感染的经验治疗轻、中、重度感染的经验治疗p需氧菌与厌氧菌的混合感染需氧菌与厌氧菌的混合感染p口服制剂也可用于社区常见感染的治疗口服制剂也可用于社区常见感染的治疗BLICs在社区获得性肺炎的应用p阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、氨苄西林克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦可以联舒巴坦可以联合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性合大环内酯类作为没有高危因素的社区获得性肺炎的抗菌治疗方案肺炎的抗菌治疗方案p 阿莫西林阿莫西林/克拉维酸的口服剂型可以作为轻症克拉维酸的口服剂型可以作为轻症社区获得性肺炎的初始治疗选择，亦可作为静社区获得性肺炎的初始

17、治疗选择，亦可作为静脉治疗后的序贯脉治疗后的序贯p 对于对于早发性医院获得性肺炎早发性医院获得性肺炎，肠杆菌科，肠杆菌科细菌、流感嗜细菌、流感嗜血杆菌、肺链为血杆菌、肺链为最常见病原菌，最常见病原菌，阿莫西林阿莫西林/克拉维酸、克拉维酸、氨苄西林氨苄西林/舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；舒巴坦等可以作为经验性治疗的选择；p 晚发性医院获得性肺炎晚发性医院获得性肺炎，经验性治疗常需覆盖假单胞经验性治疗常需覆盖假单胞菌菌、不动杆菌、不动杆菌，头孢哌酮，头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他唑巴他唑巴坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重要坦单药或联合氨基糖苷类或喹诺酮类抗菌药物是重

18、要的选择的选择BLICs在医院获得性肺炎感染的应用p 根据根据20102010版版IDSAIDSA复杂腹腔感染诊指南及国家抗微复杂腹腔感染诊指南及国家抗微生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，生物治疗指南推荐，对于轻、中症腹腔感染，一般推一般推荐荐代头孢菌素联合甲硝唑，或代头孢菌素联合甲硝唑，或内酰胺酶抑制剂复合内酰胺酶抑制剂复合制剂，制剂，重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或重症腹腔感染推荐首选碳青霉烯类抗生素或内内酰胺酶抑制剂复合制剂。酰胺酶抑制剂复合制剂。p 哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦对原发及继发性舒巴坦对原发及继发性腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染

19、（胰腺感染、胆囊炎腹膜炎、腹腔脓肿及腹腔脏器感染（胰腺感染、胆囊炎、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社、胆管炎）等均具有较好的治疗效果，临床上可作为社区获得性及院内腹腔感染的首选用药。区获得性及院内腹腔感染的首选用药。BLICs在腹腔感染的应用-内酰胺酶类内酰胺酶类/-/-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识BLICs在粒缺伴发热的应用p 低危患者：口服阿莫西林低危患者：口服阿莫西林-克拉维酸或喹诺酮，不能耐克拉维酸或喹诺酮，不能耐受者静脉受者静脉p 高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：高危患者：静脉使用覆盖假单胞菌的药物：头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦

20、、舒巴坦、哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯他唑巴坦或碳青霉烯p 初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌初始治疗不常规覆盖耐药阳性菌中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南.中华血液学杂志 2012BLICs在尿路感染的应用静脉：头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉维酸口服：阿莫西林克拉维酸林泉，等.成人尿路感染的病原菌调查与耐药性分析.中华医院感染学杂志.2014;24(5):1107-110970.20%45%10.10%8.60%0.00%10.00%20.00%30.00%40.00%50.00%60.00%70.00%80.00%门急诊住院大肠埃希菌肺炎克雷伯菌病原菌构成比

21、（%）BLICs在盆腔感染的应用75%90%61.70%82.90%7.50%5.00%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%头孢他啶头孢他啶头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦有效率有效率细菌清除率细菌清除率药物不良反应药物不良反应比例（%）中华医院感染学杂志.2014;15根据药敏选根据药敏选含舒巴坦合剂含舒巴坦合剂或碳青霉烯类或碳青霉烯类多重耐药多重耐药(MDR)敏感的敏感的内酰胺类或其他抗菌内酰胺类或其他抗菌药，药，如舒普深如舒普深 非多重耐药非多重耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的单药治疗选择舒巴坦或舒巴坦或含舒巴坦合剂含舒巴坦

22、合剂、多粘菌素或替加环素、多粘菌素或替加环素为基础的联合治疗为基础的联合治疗XDR/PDRAB2011年年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识BLICs在不动杆菌治疗的应用CRRAB感染：常采用联合治疗方案高高剂量舒巴坦制剂剂量舒巴坦制剂是是基础基础 （头孢哌酮（头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 1 1：1 2gq6h1 2gq6h）根据感染部位联合不同的药物根据感染部位联合不同的药物 （中枢感染、血流感染：优先联合多粘菌素；（中枢感染、血流感染：优先联合多粘菌素；腹腔感染：可以联合替加环素）腹腔感染：可以联合替加环素）人工材料去除是治疗成功的重要措施人工材料去除

23、是治疗成功的重要措施选自第五届阴性菌感染诊治高峰论坛俞云松教授PPTBLICs在铜绿假单胞菌治疗的应用p 青霉素类：青霉素类：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林哌拉西林、美洛西林、阿洛西林p 头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟头孢菌素类：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟p 酶抑制剂合剂：酶抑制剂合剂：头孢哌酮头孢哌酮-舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林-他唑巴坦他唑巴坦 替卡西林替卡西林-克拉维酸克拉维酸p 碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南p 氟喹诺酮类：环丙沙星氟喹诺酮类：环丙沙星p 氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素氨基糖苷类：阿米卡星、庆大霉素pTMP

24、-SMZTMP-SMZp左氧氟沙星左氧氟沙星p米诺环素米诺环素p头孢哌酮头孢哌酮/舒巴坦舒巴坦p替卡西林替卡西林/克拉维酸克拉维酸p替加环素替加环素p黏菌素黏菌素p莫西沙星莫西沙星BLICs在嗜麦芽的临床应用联合治疗p常以常以SMZ-TMPSMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、舒巴坦、氟喹诺酮类、替卡西林氟喹诺酮类、替卡西林/克拉维酸克拉维酸p重症患者可选择头孢哌酮重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮舒巴坦联合喹诺酮p不能耐受不能耐受SMZ-TMPSMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌患者最常用联合药物头孢哌酮酮/舒巴坦、氟喹诺酮类舒巴坦、氟喹诺酮类BLICs在产

25、ESBLs肠杆菌科细菌中的应用p尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的内内酰胺类酰胺类/内酰胺酶抑制剂合剂内酰胺酶抑制剂合剂，疗效不佳时疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素改用碳青霉烯类抗生素p重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者重症感染患者（重症脓毒症和脓毒性休克患者）首选碳青霉烯类抗生素）首选碳青霉烯类抗生素舒普深舒普深亚胺培南亚胺培南美罗培南美罗培南哌拉西林哌拉西林/他唑巴坦他唑巴坦头孢吡肟头孢吡肟

26、头孢他啶头孢他啶替加环素替加环素大肠埃希菌大肠埃希菌5.71.31.8427.226.20.4肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌21.115.417.918.926.531.56.1肠杆菌属肠杆菌属8.44.23.88.710.228.25.1肠杆菌科肠杆菌科10.977.29.423.426.43.3铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌17.528.725.313.815.716.8CLSI无推荐无推荐不动杆菌不动杆菌4367.47166.969.170.76.6嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌19.6CLSI无推荐无推荐CLSI无推荐无推荐CLSI无推荐无推荐CLSI无推无推荐荐31.6非发酵菌非发酵菌29.8

27、52.747.838.547.442.4院内常见G-菌耐药率排名2016年CHINET绿色表示耐药率30%CLSI（Clinical and Laboratory Standards Institute）美国【临床实验室标准化协会】卫生部卫生部84号令：超过号令：超过30%，应当及时预警；超过，应当及时预警；超过40%，应慎重经验用药；，应慎重经验用药；超过超过50%，应参照药敏结果选用；超过，应参照药敏结果选用；超过75%，暂停针对此目标细菌的临床应用。，暂停针对此目标细菌的临床应用。总结p BLICsBLICs是有效是有效的对抗的对抗-内酰胺酶介导耐药的内酰胺酶介导耐药的策略策略p BLICsBLICs组方应符合相应的原则组方应符合相应的原则p BLICsBLICs对对临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用临床常见革兰阴性菌具良好抗菌作用p BLICsBLICs是是耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、耐药革兰阴性菌引起呼吸系统、腹腔、盆腔、泌尿系统等多部位感染的重要选择药物泌尿系统等多部位感染的重要选择药物