药物致QT延长及恶室心律失常的易患因素评价

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1、药物致药物致Q-TQ-T延长及恶性室性心延长及恶性室性心律失常的易患因素评价律失常的易患因素评价北京大学第三医院心内科北京大学第三医院心内科 张媛张媛常用引起尖端扭转室速的药物常用引起尖端扭转室速的药物特非那丁阿斯米唑西沙必利格帕沙星药物诱发的药物诱发的Tdpsu 原发因素:药理作用(IKr block)u 继发因素:作用放大u未检测到基因变异（IKr or Iks）u代谢酶抑制剂(PK)u同用 IKr 阻滞剂(PD)u大剂量u女性u低血钾u心动过缓u基础心脏疾病u房颤一、原发因素一、原发因素:药理作用药理作用(IKr block)Yan&Antzelevitch Circulation.19

2、98;98:1928-1936Torsades de PointesEPIMENDOQT 延长后引起膜电位震荡延长后引起膜电位震荡早后除极早后除极尖端扭转型室速均由尖端扭转型室速均由R-on-T 室早诱发室早诱发R-on-TR-on-TR-on-TR-on-T动作电位动作电位2相形相形成早后除极，成早后除极，传导至动作电传导至动作电位时程更短的位时程更短的心肌，产生一心肌，产生一个新的动作电个新的动作电位，表现为心位，表现为心电图上的电图上的R-on-T 室早室早ECG(lead II)and transmural MAP recordings obtained in(A)a control

3、dog and(B)an amiodarone-treated dog(group III)at a cycle length of 1500 ms in control conditions(thin lines)an after sotalol infusion(thick lines).Merot J et al.Cardiovasc Res 1999;44:303-314Sotalol 和和amiodarone 对狗不同部位心肌动作电位的影响对狗不同部位心肌动作电位的影响TdP 高危药物(1%)u 奎尼丁 u 双异丙比胺u 索他洛尔Sotalolu 伊布特利Ibutilide u 多非

4、特利Dofetilideu胺碘酮Amiodarone 0.340.7%TdP 低危药物(0.1%)u抗组胺Antihistaminesu 抗菌素Antibioticsu 抗病毒Antiviral agentsu 精神Psychotropicsu 其他Many others1 hERG 基因的多态性二、继发因素:作用放大内向电流的增加，外向电流的减少都能内向电流的增加，外向电流的减少都能导致导致QT 延长延长hERG:the human Ether-go-go Related GeneEther a-go-go gene(eag)hERG:the human Ether-go-go Relate

5、d GeneIkr离子通道离子通道|S5,S6Tyr652Phe656HERG 基因的变异种类基因的变异种类正常人群正常人群遗传疾病遗传疾病药物诱导药物诱导2 肝脏P450 酶活性CYP 3A4 属于属于1 4族，大约族，大约5 10种种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 有些有些P450酶酶(如如CYP2D6和和CYP2C19)的活性存的活性存在二态性分布，即遗传多态性在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型酶活性表型(phenotype)强代谢者强代谢者(extensive metabolisers,EM，代谢比，代

6、谢比12)酶的基因型酶的基因型(genotype)PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传部分部分P450酶代表底物、酶代表底物、诱导剂、抑制剂诱导剂、抑制剂胺碘酮CYP3A40%CYP2C20%CYP1A213%CYP2E17%CYP2A64%CYP2D62%其他其他14%药物 电生理作用 代谢特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate西沙必利Cisapride IKr blocker3A4 substrate米贝地尔Mibefradil（）IKr blocker3A4 inhibitor红霉素Erythromycin IKr

7、blocker 3A4 inhibitor阿斯米唑Astemizole IKr blocker3A4 substrate夺非特利Dofetilide IKr blockerRenal excretion索他洛尔Sotalol IKr blockerRenal excretion诱发TdPs 药物酮康唑（Ketoconazole）对特非那丁（Terfenadine）导致的QTc 改变的影响0102030405060708090TerfenadineTerfen&KetoChangeIn QTc(msec)合并用药CYP3A4 抑制剂的作用特非那丁特非那丁 60 mg BID 处方分析处方分析*P

8、ratt CM,et al.Am Heart J 1996;131:472-480*Pratt CM,et al.Am J Cardiol 1994;73:346-352*Hanrahan JP,et al.Ann Epidem 1995;5:201-209*Honig PK,et al.JAMA 1993;269:1513-1518 100 million 处方处方QTc (msec)6-8 msec*average across dosing interval18 msec one hour post doseNo evidence of increasedmortality in pre

9、scription-based studies N180,000(COMPASS)*N20,000(HCHP)*82 msec(non-peak)*(more than twenty-foldincrease in concentration)变化变化安全性安全性增加死亡导致撤药无代谢抑无代谢抑制剂制剂合并应用代合并应用代谢抑制剂谢抑制剂 西沙必利 Cisapride 胃肠动力药(GERD)IKr 阻滞(modest QT effect)CYP 3A4 底物 克拉霉素-3X 增加浓度 酮康唑-8X 增加浓度 1993-1999:报告FDA 270 例严重心律失常(70 死亡)同种类不同药物选择

10、 大环内酯1416元环的内酯化合物，cyp3a4 同用乙胺碘肤酮，地尔硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，维拉帕米，华法令 14元环红霉素、克拉cyp3a4罗红和16元环交沙、螺旋15元环阿奇和14元环的地红3 血钾的影响血钾的影响血钾浓度对药物诱导的血钾浓度对药物诱导的IKr 阻滞的影响阻滞的影响Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T,Roden DM 4 性别差异 703067.232.80255075Antiarrhythmics Non-Antiarrhythmics(N=332)(N=189)FemaleMale药物诱导的药物诱导的 TdP

11、 性别差异性别差异Makkar et al JAMA 1993;270:2590-2597.Bednar&Ruskin(personal communication)药物诱导的尖端扭转室速的危险因素药物诱导的尖端扭转室速的危险因素1 女性女性2 低血钾低血钾3 心动过缓心动过缓4 新进转复的房颤，尤其新进转复的房颤，尤其是应用了延长是应用了延长QT的药物的药物5 心力衰竭心力衰竭6 应用地高辛应用地高辛7 高浓度药物高浓度药物8 快速静脉应用抗心律快速静脉应用抗心律失常药物失常药物 9 基础心电图基础心电图QT延长延长10 亚临床亚临床QT延长综合征延长综合征11 离子通道的多态性离子通道的多

12、态性 严重低镁严重低镁 合并应用延长合并应用延长QT的药的药物物三、相关指南三、相关指南同时基于多年的经验和教训经验和教训2005年年5月月国际药品注册技术协调会议（ICH）专家工作组在布鲁塞尔完成并签署了2份国际药政法规文件S7B和和E14，分别针对药物延长动作电位复极化的非临床非临床和临床指导原则临床指导原则。文件规定世界各国在开发新药的临床前和早期临床研究中，应确认其对心肌离子通道的影响，防止药物上市后引起明显致命性室性心律失常。FDAFDA法规法规药物诱发QT延长 临床前期筛选u 离体离子通道的作用u IKr-cloned HERG(HEK or AT-1 cells)u Ica&IN

13、au 离体 APD 的影响u Isolated myocytes(dog,rabbit,g.pig)u Purkinje fibers(dog,rabbit)u Papillary muscle(guinea pig)u 高浓度concentrations(100-1000X)u 多种心率u 不同代谢状态u 不同的离体动物模型u LV wedge(perfused canine)u Perfused rabbit heart(HR&K+)u 在体动物模型在体动物模型u Conscious rabbitu Anesthetized methoxamine sensitized rabbitu C

14、anine chronic AV block药物诱发QT延长 临床前期筛选新药的评估-危险性 临床前期 对人体QT的影响 Mean&mean max changes c/w PBO Categorical analysis Outliers Special populations Torsades de Pointes VT,VF&cardaic arrest 晕厥 死亡临床评估 基因筛选？P450酶活性评定？QT监测 其他？CABG 术后阵发房颤、肺霉菌感染 氟康唑（400mg,200mg,)2天，血钾3.75mmol/L;可达龙600mg/DQT=380 QTc=460QT=380 QTc=460谢谢！谢谢！