艾朗(唑来膦酸)在恶性肿瘤骨转移的进展

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1、1REFERENCE1-41.Ferlay J,et al.IARC Globocan 2002.http:/www-dep.iarc.fr;2.Coleman RE.Cancer Treat Rev.2001;27(3):165-176;3.Coleman RE.Cancer.1997;80(8 suppl):1588-1594;4.Zekri J,et al.Int J Oncol.2001;19(2):379-382.23骨相关事件导致严重后果骨相关事件导致严重后果1.Gainor BJ,et al.Clin Orthop Relat Res.1983;2.Jacofsky et al.

2、J Orthop Trauma.2004;3.Saad F,et al.Presented at:ECCO;October 30-November 3,2005;Paris,France.Abstract 1265.;4.Smith JA,et al.Urology.1999;5.Coleman RE.Cancer.1997;6.Abrahm JL.J Support Oncol.2004.n=250 患者,%46%22%34%5%4%随机对照试验中安慰剂组21个月的结果Rosen LS,et al.Cancer.2004;100:2613-2621.5恶性肿瘤恶性肿瘤骨转移的骨转移的治疗目标

3、治疗目标双膦酸盐（双膦酸盐（BP）在肿瘤骨转移治疗中的地位）在肿瘤骨转移治疗中的地位81.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.Piga A,et al.J Exp Clin Cancer Res.1998;17(2):213-217;3.Kiagia M,et al.Anticancer Res.2006;26(4B):3133-3136;4.Kritikos K,et al.J Clin Oncol.2005;23(16 suppl):798s.Abstract 8283;5.Rankovic B,et al.Vojnosanit P

4、regl.2002;59(1):33-36.9随机化分组09 个月核心分析21 个月最终分析唑来膦酸 4 mg+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mg安慰剂+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgn=250 根据非小细胞肺癌（NSCLC）和其他实体肿瘤相比进行分层n=266唑来膦酸 8mg+每日口服维生素 D 400 IU 和钙剂 500 mgRosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.n=25710患者,%Data from Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621.

5、每年SRE#发生次数唑来膦酸 4mg安慰剂2.711.74 NSCLC或其他实体瘤骨转移的III期临床研究，接受唑来膦酸或安慰剂治疗，1次/3周，21个月50%的患者为NSCLC，7%为SCLCP=.012P .05*SREs:未包含高钙血症#SREs:包含高钙血症11050100150200250300至首次放疗时间至首次病理性骨折的时间至首次SRE的时间236 天155 天294 天161 天132 天93 天唑来膦酸 4 mg(n=257)安慰剂(n=250)P=.009P=.020P=.0581 天133 天39 天Data from Rosen LS,et al.Cancer.200

6、4;100(12):2613-2621.Novartis data on file(palliative radiation).SREs:包含高钙血症12唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好P值风险比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）.003.016NSCLC和其他实体瘤1 NSCLC2 00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%32%0.6930.6751.Rosen LS,et al.Cancer.2004;100(12):2613-2621;2.Belch A,et al.Proc Am Soc Clin Oncol.2003;22:761.Abstrac

7、t 3058.131501研究：日本人群乳腺癌骨转移研究：日本人群乳腺癌骨转移(艾朗艾朗vs.安慰剂安慰剂)多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机分组艾朗（唑来膦酸）4 mg，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114安慰剂，静脉输注15min，每4周，共12个月n=114（n=228）Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-3321主要疗效终点：艾朗（唑来膦酸）组与安慰剂组骨相关事件（SRE）发生率比值次要终点：至少发生一次SRE的患者比例至首次SRE时间Andersen-Gill多事件分析0.631.1

8、00.20.40.60.811.2全部患者SREs发生率，次/年艾朗组安慰剂组艾朗显著降低SREs年发生率RR:0.57P=0.016Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-3321 43%艾朗 治疗显著减少各种SREs风险艾朗艾朗 4 mg(n=114)安慰剂安慰剂(n=113)P=.001Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-3321.艾朗 显著降低SREs发生危险达41%*Andersen-Gill多事件分析#采用严格变量，根据既往是否发生过骨折进行分层的回归系数的Wald检验降低风险相关风

9、险有利于艾朗00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值.5941%Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-3321艾朗 显著降低平均复合BPI疼痛评分较较基基线变线变化的平均化的平均值值2481216202428323640444852自研究开始的时间，周*0*减轻骨痛增加骨痛*P .05Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-33211501研究小结 艾朗艾朗 显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相显著减少日本乳腺癌骨转移患者骨相关事件的发生关事件的发生 艾朗艾朗 可显著缓解骨

10、转移引起的骨痛可显著缓解骨转移引起的骨痛Kohno N,et al.J Clin Oncol.2005;23(15):3314-3321 SRE发生延迟 更少的病人发生SRE 每个病人发生更少的SRE 显著缓解骨痛 发生SRE的风险降低 与其他双磷酸盐相比，艾朗更显著降低SRE发生风险艾朗在乳腺癌骨转移的临床试验结论1.Novartis,data on file;2.Ali SM,et al.J Clin Oncol.2001;19:3434-3437;3.Mehrotra B and Ruggiero S.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2006

11、;515:356-360.22欧洲批准=北美+欧洲=在美国，所有的前列腺癌患者都会恶化，包括使用激素治疗的患者n 双膦酸盐治疗可以获益的恶性肿瘤骨转移患者(如延长预期存活时间，改善患者的状况等）应该考虑使用唑来膦酸n 其他双膦酸盐没有推荐M.Aapro,et al.Annals of Oncology.2008;19:420-432中国恶性肿瘤骨转移和骨相关疾病临床诊疗专家共识.2010年n唑来膦酸是目前全球唯一获批恶性肿瘤骨转移治疗适应症的双膦酸盐。有效预防或延缓肺癌骨转移（包括溶骨性和成骨性）引起的SREs，治疗骨转移引起的骨相关事件Hatoum H T,et al.Cancer.2008

12、;113:14381445.确诊后立即用艾朗治疗(n=414)确诊后无双膦酸盐治疗 (n=1631)至SREs发生时间（天）P0.0001P0.054546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系Adapted from Hirsh V,et al.Clin Lung Cancer.2004;6(3):170-174.P.0009.308既往发生SRE(n=347)既往无 SRE(n=156)00.2 0.4 0.6 0.811.2 1.4 1.6 1.82风险降低31%23%0.6880.774风险

13、比（唑来膦酸 4mg vs 安慰剂）唑来膦酸疗效更好安慰剂疗效更好28每月SREs发生率Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.48%P0.05P0.0563%4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%），回顾性分析择泰使用频率和SREs发生率的关系规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次每月发生SREs发生率(%)Hatoum H T,et al.Cancer.2008;113:14381445.规律使用的定义为艾朗使用4mg每3-4周一次4546例至少发生一处骨转移的恶性肿瘤患者（乳腺癌46.1%、前列腺癌34.2%和肺癌24.0%）回顾性分析艾朗使用频率和SREs发生率的关系 一旦确诊恶性肿瘤骨转移，即建议开始双膦酸盐治疗。建议对于开始使用双膦酸盐的患者，应持续用药直到患者的一般情况显著下降或患者不能耐受，但一般情况下不应少于6个月2010年恶性肿瘤骨转移及骨相关疾病临床诊疗专家共识3233