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1、第二章第二章新药研究及新药临床试验设计新药研究及新药临床试验设计第一节新药的基本概念（一）临床前研究（一）临床前研究 1.药学研究药学研究 2.主要药主要药效学效学 3.一般药理学一般药理学 4.药动学药动学 5.毒理学毒理学（四）申请生产和试生产（四）申请生产和试生产（1类化学药品和类化学药品和1-2类中药）类中药）（三）（三）临床试验临床试验（、生、生物等效性）物等效性）（二）申请临床研究（二）申请临床研究 省药监局省药监局-SFDA-SFDA第二节新药研究的基本过程第二节新药研究的基本过程第三节第三节 新药临床试验管理规范新药临床试验管理规范（一）选择合格的临床试验单位和研究人员：（一）
2、选择合格的临床试验单位和研究人员：基地基地-SFDA-SFDA认证，人员认证，人员-GCP-GCP培训培训（二）建立各单位的伦理委员会：（二）建立各单位的伦理委员会：至少至少5 5人：医药专业、非医药专业、法律专业、人：医药专业、非医药专业、法律专业、非本单位、不同性别非本单位、不同性别（三）（三）制定符合制定符合GCPGCP要求的临床试验方案：要求的临床试验方案：研研究者、申办者、伦理委员会审批究者、申办者、伦理委员会审批（四）受试者签署知情同意书：（四）受试者签署知情同意书：informed informed consentconsent（五）建立标准化的标准操作程序：（五）建立标准化的标
3、准操作程序：标准操作规程（标准操作规程（standard operating standard operating procedure,SOPprocedure,SOP）：）：试验方案设计的试验方案设计的SOPSOP、知情同意书准备的、知情同意书准备的SOPSOP、临、临床试验程序的床试验程序的SOPSOP、实验室、实验室SOPSOP、药品管理、药品管理SOPSOP、数据处理和检查的数据处理和检查的SOPSOP、数据统计与检查的、数据统计与检查的SOPSOP、研究报告撰写的研究报告撰写的SOPSOP。（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操（六）进行正确的统计分析与数据处理：标准操作规程和专
4、业人员作规程和专业人员（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察（七）建立临床试验质控监督体系：稽查和视察第四节新药的临床试验与评价第四节新药的临床试验与评价（一）（一）期临床试验期临床试验 人体试验的起始期，受试对象主要人体试验的起始期，受试对象主要是健康志愿者和轻症病人。是健康志愿者和轻症病人。（耐受程度及药代动力学耐受程度及药代动力学）耐受性试验：不得对同一受试者进行剂耐受性试验：不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。量递增的连续耐受性试验。（四）（四）期临床试验（上市后）期临床试验（上市后）（五）生物等效性试验生物利用度比较试验(相对生物利用度)：第四类化学药品只要求相对生物利
5、用度试验而无需临床试验。交叉设计试验（间隔1-2周）。随机对照试验：第四类化学药品难以进行生物利用度比较试验；改用进口原料；第五类国外已获准新增加的适应证，与适宜参比制剂进行随机对照试验，观察60对以上的病人。第五节临床试验的基本原则一、受试者1制订病例选择标准，宽严适度。2明确病例淘汰标准。3按新药审批办法中的规定确定病例数。适应症：诊断标准，病情轻重、病程长短、原发或复发、是否有合并症等/病人：年龄、性别、营养状态等小儿、孕妇、哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者等；误入的病例；中途退出的病例（无关-排除，可能有关、原因不明-无效或另加说明）；无法配对的病例。统计学角度
6、：两组例数相等；计量资料；同体试验或配对试验；拉丁方设计、正交设计和交叉试验等。二、临床试验结果的评价 1疗效评价 (1)评价标准：四级评定-痊愈、显效、有效与无效。个别-“不能评价”。事先制订统一标准。(2)评价指标：尽量采用客观的生理生化指标，应用准确、精密的测定方法和质量监控；主观性较大的指标，尽量定量化，如采用评分、量化表，组织集中培训，统一标准。2安全性评价 三、临床试验设计1“四性”(4Rs)原则：受试对象的代表性(representativeness)；试验的可重复性(replication)；试验的随机性(randomization)；试验设计的合理性(rationality)
7、。2对照试验 必须设对照组(1)平行对照试验:试验药1组、试验药2组、试验药3组、试验药4组。对照药1组、对照药2组、对照药3组、对照药4组。组间只有单因素差异，其他因素尽量均匀、随机(2)交叉对照试验：同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，间隔一定时间。药物：A、B、C/病人：、组 ABC 组 BCA 组 CAB(3)对照药：阳性对照药：同一家族药物中公认疗效较好的品种；对特定的适应症公认最有效的药物。阴性对照药-安慰剂3.安慰剂：目的：排除医师、病人精神因素在药物治疗中的干扰；排除治疗过程中疾病自身变化因素；应用：试验药作用较弱时，为确定药物本身是否有肯定疗效；精神神经因素影响较大的
8、新药评价；慢性疾病，在治疗过程中可能自愈。注意：一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗；不得用于危、重、急性病人，有较重器质性病变的病人。4.随机化 （1）掷币法与随机数字表法：常用于大样本临床试验流行病学调查研究，或临床单项指标大样本观察比较，不太适用于小样本临床对照试验。03 47 43 73 86 36 96 47 36 6197 74 24 67 62 42 81 14 57 2016 76 62 27 66 56 50 26 71 0712 56 85 99 26 96 96 68 27 3155 59 56 35 64 38 54 82 46 22随随机机数数字字表表0-4
9、:A5-9:B(2)均衡随机（分层随机）：主要的易控因素：病情、病程、年龄、性别；可能影响实验结果；均衡分配难以控制的次要因素：如身体体质、营养状态；影响不大；随机分配。（3）均衡顺序随机：主要因素：病情、病程、年龄、性别，均衡处理。次要因素：体重、体质、职业、身长，仅做记录。根据病人就诊的顺序依次按均衡的层次交替进行分组。优点较多：两组人数基本相等；各组中病情轻重、病程长短等的构成比例也基本一致；随机、符合临床实际情况、时间平行，可比性强。5.盲法试验(blind trial technique)新药审批办法规定期临床试验需盲法对照试验。单盲法试验(single blind trial technique)：医护人员不设盲，病人设盲双盲法试验(double blind trial technique)：医护人员和病人均设盲，提供外观与气味等均无区别试验药和对照药。双盲双模拟法试验(double-b1ind，double-dunmy trial technique)：无法提供外观与气味等均无区别试验药和对照药时。试验药组：A药+B安慰剂对照药组：B药+A安慰剂 6合理的统计分析方法试验结果：均数(或中位数)、标准差、例数、p值。统计结论：“无显著意义”，“有显著意义”，有非常显著意义”。统计方法：DAS、SAS、SPSS 再再 见见
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