肿瘤致病因素

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1、第三章第三章 肿瘤致病因素肿瘤致病因素致癌物致癌物(carcinogen)：凡能诱发肿瘤发生的因素（因子）。凡能诱发肿瘤发生的因素（因子）。化学致癌物化学致癌物(chemical carcinogen)：凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质凡能引起人和动物肿瘤形成的化学物质第一节、化学致癌第一节、化学致癌一、化学因素与人类肿瘤关系的历史一、化学因素与人类肿瘤关系的历史1775年，年，Percivall Pott发现童年时当过烟囱清扫工的发现童年时当过烟囱清扫工的男童患阴囊癌的比例较高男童患阴囊癌的比例较高1875年，年，Volkman和和Bell观察到长期与石蜡油和焦油观察到长期与石蜡油和焦油接

2、触的工人易患皮肤癌接触的工人易患皮肤癌1895年，德国年，德国Rehn报道燃料工人接触苯胺易发生泌报道燃料工人接触苯胺易发生泌尿道膀胱肿瘤尿道膀胱肿瘤1915年，年，Yamagiwa和和 Ichikawa反复用煤焦油涂擦兔反复用煤焦油涂擦兔耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。耳成功诱发皮肤鳞状细胞癌。Kennaway分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯并芘、分离出焦油沥青中的二甲基苯蒽、苯并芘、二苯并蒽等，证实其为引起动物肿瘤的化学物质二苯并蒽等，证实其为引起动物肿瘤的化学物质-建立建立了煤焦油的动物诱癌模型了煤焦油的动物诱癌模型Cook等科学家进一步证明多种化学致癌物与动物肿等科学家进一步证明多种化学致癌

3、物与动物肿瘤的关系瘤的关系The ames test for mutagenicity 二、化学致癌物的检测方法二、化学致癌物的检测方法动物试验：活体致瘤实验动物试验：活体致瘤实验细胞培养：细胞转化研究细胞培养：细胞转化研究微生物试验：致突变检测微生物试验：致突变检测三、化学致癌物的分类三、化学致癌物的分类1、根据化学致癌物的作用方式、根据化学致癌物的作用方式(1)、直接致癌物、直接致癌物(direct carcinogen):进入机体后与机进入机体后与机体细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的体细胞直接作用，不需代谢就能诱导正常细胞癌变的化学物质。化学物质。(2)、间接致癌物、间接致癌

4、物(indirect carcinogen):进入机体后需经进入机体后需经体内代谢活化，转变成化学性质活跃的物质，方有致体内代谢活化，转变成化学性质活跃的物质，方有致癌作用的化学致癌物。癌作用的化学致癌物。(3)、促癌物、促癌物/肿瘤促进剂肿瘤促进剂(tumor promoting agent)：单：单独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发独作用于机体无致癌作用，但能促进其他致癌物诱发肿瘤的形成。肿瘤的形成。2、根据化学致癌物与、根据化学致癌物与 人类肿瘤的关系人类肿瘤的关系 肯定致癌物肯定致癌物(defined carcinogen)：经流行病学调：经流行病学调查确定并且临床医师和科

5、学工作者都承认，对人和动查确定并且临床医师和科学工作者都承认，对人和动物有致癌作用，其致癌作用有剂量反应关系的化学致物有致癌作用，其致癌作用有剂量反应关系的化学致癌物。癌物。可疑致癌物可疑致癌物(suspected carcinogen)：具有体外转化：具有体外转化能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌结果阳能力，而且接触时间与发癌率相关，动物致癌结果阳性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据。性，但结果不恒定，缺乏流行病学的证据。潜在致癌物潜在致癌物(potential carcinogen)：在动物试验中：在动物试验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人可获得某些阳性结果，但在人群

6、中尚无资料证明对人有致癌性。有致癌性。3、环境因素分类、环境因素分类IARC自自1969年成立致癌性评价工作组年成立致癌性评价工作组对人类有致癌性对人类有致癌性(I类类)对人类很可能有致癌性对人类很可能有致癌性(IIA类类)对人类可能有致癌性对人类可能有致癌性(IIB)对人类可能没有致癌性对人类可能没有致癌性(III类类)对人类无致癌性对人类无致癌性(IV)四、化学致癌机理四、化学致癌机理1、化学致癌物的代谢活化间接致癌物、化学致癌物的代谢活化间接致癌物前致癌物前致癌物(precarcinogen):未经代谢活化的、不活泼的间接未经代谢活化的、不活泼的间接致癌物。致癌物。近致癌物近致癌物(pr

7、oximate carcinogen)：经体内代谢转变为化学经体内代谢转变为化学性质活泼、寿命极短的致癌物。性质活泼、寿命极短的致癌物。终致癌物终致癌物(ultimate carcinogen)：进一步转变为带正电荷进一步转变为带正电荷的亲电的亲电子物子物质。质。细胞色素细胞色素P450依赖性酶（依赖性酶（cytochrome P450-dependent enzymes，CYP）作用机理：通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基作用机理：通过对致癌物的环氧化、羟化、脱烷基化、氧化还原结合以及水解，从而使致癌物活化或化、氧化还原结合以及水解，从而使致癌物活化或代谢成水解产物排出体外。代谢成水解产物排

8、出体外。对化学致癌物的代谢具双重性。对化学致癌物的代谢具双重性。细胞色素细胞色素P450基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步基因多态性与肿瘤关系的研究已逐步成为肿瘤流行病学研究的热点。成为肿瘤流行病学研究的热点。2、DNA加合物的形成加合物的形成造成造成DNA损伤损伤影响影响DNA复制与转录复制与转录与特定的基因转变有关癌基因和抑癌基因与特定的基因转变有关癌基因和抑癌基因五、化学致癌的特点五、化学致癌的特点剂效关系剂效关系潜伏期潜伏期协同性和累积性协同性和累积性多阶段性：与遗传事件的关系多阶段性：与遗传事件的关系不可逆性：致突变效应，发生机会。不可逆性：致突变效应，发生机会。可垂直传播：生殖细胞的

9、特征可垂直传播：生殖细胞的特征受宿主因素影响受宿主因素影响六、常见化学致癌物六、常见化学致癌物1、多环芳烃类（、多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons,PAH）：碳水化合物在高温（碳水化合物在高温（600-1000）缺氧条件下，）缺氧条件下，不完全氧化而成，不溶于水，需在体内代谢活化后不完全氧化而成，不溶于水，需在体内代谢活化后才有致癌性。才有致癌性。（1）、基本结构：分苯环类和杂环类，以含）、基本结构：分苯环类和杂环类，以含4-5个环个环者致癌性最强。者致癌性最强。致癌力的最低要求：致癌力的最低要求：母本为菲环结构，母本为菲环结构，额外的稠环，额外的稠环

10、，在额外的稠环或峡部有一个甲基取代基。在额外的稠环或峡部有一个甲基取代基。（2）致癌机理：）致癌机理：2、芳香胺类、芳香胺类（aromatic amines）和和偶氮染料（偶氮染料（azodyes）含苯环和氮原子的化学含苯环和氮原子的化学致癌物，主要是染料合致癌物，主要是染料合成和药物化工原料成和药物化工原料（1）、基本结构：）、基本结构：芳香胺芳香胺 芳香酰胺芳香酰胺（2）、致癌机理：）、致癌机理：3、亚硝基化合物、亚硝基化合物（N-nitroso pounds,NOC）具有具有R-N(NO)-R结构的一类化合物结构的一类化合物（1）、基本结构：）、基本结构：亚硝胺亚硝胺,亚硝酰胺亚硝酰胺,

11、亚硝基氨基酸亚硝基氨基酸（2）、致癌机理：）、致癌机理：4、烷化剂类、烷化剂类（alkylating agents）一类具有烷化作用的有机分子一类具有烷化作用的有机分子（1）、基本结构）、基本结构（2）、致癌机理：直接致癌物）、致癌机理：直接致癌物第二节、致瘤病毒第二节、致瘤病毒 1908，Ellermann及及Bang无细胞滤液证实病毒与恶性无细胞滤液证实病毒与恶性肿瘤有病因学上的关系。肿瘤有病因学上的关系。1911，Rous用滤液成功诱发鸡的白血病和肉瘤。用滤液成功诱发鸡的白血病和肉瘤。1933，Shope将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移将病毒所致的野兔乳头状瘤进行皮下移植试验植试验,发

12、生浸润性鳞癌。发生浸润性鳞癌。1934，Lucke观察到冻干的无细胞提取物可传播蛙肾观察到冻干的无细胞提取物可传播蛙肾癌。癌。1936，Bittner含致瘤病毒的乳汁可将鼠的乳腺癌传含致瘤病毒的乳汁可将鼠的乳腺癌传给子代。给子代。50年代发现鼠白血病是由病毒引起的。年代发现鼠白血病是由病毒引起的。60年代在显微镜下证实了这种病毒的形态。年代在显微镜下证实了这种病毒的形态。1962，Burkitt发现病毒可引起淋巴瘤。发现病毒可引起淋巴瘤。1964，Epstein和和 Barr 在在Burkitt淋巴瘤的细胞培养淋巴瘤的细胞培养液中发现该病毒，命名为液中发现该病毒，命名为EB病毒。病毒。致瘤病毒

13、分类（致瘤病毒分类（RNA&DNA病毒）病毒）与人类肿瘤相关的致瘤病毒与人类肿瘤相关的致瘤病毒Human papillomavirus一、致瘤性一、致瘤性DNA病毒病毒多瘤病毒科多瘤病毒科乳头状瘤病毒科乳头状瘤病毒科腺病毒科腺病毒科疱疹病毒科疱疹病毒科乙型肝炎样病毒乙型肝炎样病毒（一）（一）DNA肿瘤病毒的分类肿瘤病毒的分类1、多瘤病毒多瘤病毒SV40病毒两种肿瘤抗原病毒两种肿瘤抗原(Tummor antT抗原抗原)其分子其分子是分别为是分别为94kd(大大T抗原抗原)和和17kd(小小t抗原抗原)。T抗原与诱发癌主细胞有关，抗原与诱发癌主细胞有关，T抗原为细胞转化的启抗原为细胞转化的启动所必

14、须动所必须,具有转化细胞功能，转化细胞表型的维持必具有转化细胞功能，转化细胞表型的维持必需有大需有大T抗原的持续性表达。抗原的持续性表达。t抗原对于细胞的转化不是必需的，但可起加强作用。抗原对于细胞的转化不是必需的，但可起加强作用。大大T抗原大部分存在于转化细胞的核内，与抗原大部分存在于转化细胞的核内，与Rb&p53相互作用。相互作用。Some strains cause benign lesions of the epidermis and other epithelia,while others cause malignancies,particular of the cervix,the

15、 penis,the anogenital region,and likely also of the epidermis and squamous epithelia of the head and neck.The differences between the strains can be traced to differences in the potency of their encoded E6 and E7 proteins.The most prevalent oncogenic strain is HPV16.Many women and men are infected b

16、y HPV,but only some develop cancers.This is partly due to strain differences,and partly to differences in the ability of an individuals immune system to clear the virus and repair the lesions in the infected tissues.2、乳头状病毒科乳头状病毒科Human papilloma viruses乳头瘤状病毒与宫颈癌乳头瘤状病毒与宫颈癌How certain papillomaviruse

17、s are thought to give rise to cancer of the uterine cervix?E7与与Rb结合结合 E6与与p53结合结合The viral E6 and E7 proteins inhibit and destabilize the tumor suppressors TP53 and RB1,respectively.Some cancers caused by HPV16 express E6 only,and show disruption of CDKN2A encoding p16INK4A.Others express E6 and E7

18、and in these p16INK4A is regularly overexpressed,since it is under feedback control by RB1 and further induced by continuous cell proliferation HPVs contain circular DNA genomes of 7.9 kb encoding 7 early and 2 late proteins with one control region(CR).While they replicate as circles,carcinogenicity

19、 requires integration of the viral genome into the cellular genome.Typically,the circle is opened within the E2 gene and several viral genes are lost.E6 and E7 expression is activated by cellular promoters or enhancers(this is pretty exactly the opposite of activation of cellular oncogenes by retrov

20、iral insertion):Because HPV infection is the initial step in the development of most cervical cancers,vaccination against HPV seems particularly promising for primary prevention of this cancer and is under development.5、乙型肝炎病毒与肝癌乙型肝炎病毒与肝癌 X-蛋白与蛋白与p53结合结合 myc基因重排基因重排 ras基因点突变基因点突变3、腺病毒、腺病毒 E1A与与Rb结合结

21、合 E1B与与p53结合结合4、疱疹病毒科、疱疹病毒科 EB病毒与鼻烟癌病毒与鼻烟癌 潜伏膜蛋白（潜伏膜蛋白（LMP1）与结合与结合p53 myc基因重排基因重排（1）DNA病毒感染宿主细胞后，病毒感染宿主细胞后，根据宿主细胞的性质可分：根据宿主细胞的性质可分：允许性细胞（允许性细胞（permissive cell):DNA病毒感染后能在病毒感染后能在宿主中复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是宿主中复制并最终导致细胞的死亡。这种细胞往往是病毒的自然宿主。允许性细胞的感染又称裂解性感染病毒的自然宿主。允许性细胞的感染又称裂解性感染（lytic infection）非允许性细胞非允许性细胞(n

22、on-permissive cell)：当病毒感染与当病毒感染与其无关的种属细胞时，病毒的复制效率很低，甚至完其无关的种属细胞时，病毒的复制效率很低，甚至完全不复制，但细胞可以存活。非允许性感染又称流产全不复制，但细胞可以存活。非允许性感染又称流产感染（感染（abortive infection）（二）（二）DNA肿瘤病毒的一般特征：肿瘤病毒的一般特征：（2）、致瘤机理：）、致瘤机理：病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，病毒的致癌作用发生在病毒进入细胞后复制的早期阶段，相关的癌基因多整合到宿主细胞相关的癌基因多整合到宿主细胞DNA上，激活某些癌上，激活某些癌基因。基因。DNA病毒

23、一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主病毒一般没有细胞内同源物，其编码的蛋白质主要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑癌基因相互作要为核蛋白，直接调节细胞周期，并与抑癌基因相互作用，抑制或干扰抑癌基因产物的功能用，抑制或干扰抑癌基因产物的功能（3）致瘤的分子机制）致瘤的分子机制DNA病毒病毒插入激活细胞癌基因插入激活细胞癌基因其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，影响后者的功能影响后者的功能二、致瘤性二、致瘤性RNA病毒病毒（1）根据病毒形态分：）根据病毒形态分：（2）根据病毒基因组结构是否完整分：）根据病毒基因组结构是否完整分：非缺陷型非缺

24、陷型RNA致瘤病毒：无需辅助病毒致瘤病毒：无需辅助病毒缺陷型缺陷型RNA致瘤病毒：需辅助病毒致瘤病毒：需辅助病毒图片说明：1984年4月25日，法国科学家Luc Montagnier（左）、Jean-Claude Chermann（中）以及Francoise Barre-Sinoussi（右）三人在巴黎巴斯德研究院Bru实验室内摄影留念。Luc Montagnier手捧装有被确定为淋巴结病相关病毒（LAV）的罐子。图片来源：Getty Images by AFP/GettyImagesCarcinogenesis by HTLV-IPeople infected with HTLV-I cou

25、ld eventually develop a slow-growing,but obstinate and usually fatal malignancy of clonal CD3+CD4+cells,termed adult T-cell lymphoma/leukemia(ATLL).This cancer is clearly initiated by the retrovirus,but as it progresses,it develops chromosomal aberrations and may bee pletely independent of proteins

26、expressed from the proviral genome it harbors.HIV的出现的出现HIV分离与鉴定分离与鉴定HIV 基因组基因组HIV感染目标细胞早期事件：感染目标细胞早期事件：gp120蛋白与细胞表面蛋白与细胞表面CD4分子以及趋化因子受体（分子以及趋化因子受体（CCR5或或CXCR4）结）结合，导致合，导致gp41蛋白介导的融合，接着病毒进入细胞蛋白介导的融合，接着病毒进入细胞并脱壳。病毒在细胞内逆转录自身并脱壳。病毒在细胞内逆转录自身RNA基因组为双基因组为双链的链的DNA，形成前整合体复合物并入核，最后整合，形成前整合体复合物并入核，最后整合到宿主细胞染色体

27、上，变成到宿主细胞染色体上，变成HIV原病毒。原病毒。病毒感染目标细胞的晚期事件。图中黑体字标注的病毒感染目标细胞的晚期事件。图中黑体字标注的是不同病毒蛋白在为病毒复制而优化胞内环境时期是不同病毒蛋白在为病毒复制而优化胞内环境时期的作用：的作用：Nef下调下调CD4分子与分子与MHC I，并能阻止被感，并能阻止被感染细胞的凋亡；染细胞的凋亡；Vpr诱使细胞滞留在细胞周期的诱使细胞滞留在细胞周期的G2期；期；Rev蛋白促进编码病毒结构蛋白与酶的不完全剪蛋白促进编码病毒结构蛋白与酶的不完全剪切子出核。切子出核。HIV病毒的组装与出芽：细胞内的蛋白分选机制的成员TSG101与Vps4在病毒出芽分泌的

28、晚期阶段起着重要作用。HTLV-I expresses several accessory proteins thought to be involved in the initial immortalization and clonal expansion of a T-cell infected by the virus.The most important one is tax,a transactivator protein with gross similarities to HIV tat.Tax acts in a pleiotropic fashion,i.e.it influ

29、ences the expression of many proviral and cellular genes.It binds to certain transcriptional activators and augments their interaction with transcriptional co-activators,in particular with CBP/p300.In this fashion,gene activation by NFB,AP1 and other factors activated by MAPK signaling,as well as CR

30、EB is enhanced.In T-cells,this leads to the increased production of cytokines,e.g.IL2,of cytokine receptors,e.g.IL2R,and of anti-apoptotic proteins such as BCL-XL and the IAP survivin.In addition to proliferation and apoptosis,Tax and other viral proteins also influence cell cycle regulation directl

31、y and the control of genomic stability by the TP53 protein.Tax may sequester CBP/p300 from TP53,prohibiting gene activation by TP53 in response to chromosomal defects.Moreover,the provirus integration site can act as a hotspot for chromosomal breaks.（3）根据）根据RNA病毒在动物体内的致瘤潜伏期和病毒在动物体内的致瘤潜伏期和体外转化细胞的能力分体

32、外转化细胞的能力分急性急性RNA致瘤病毒：致瘤病毒：诱发肿瘤的潜伏期一般为诱发肿瘤的潜伏期一般为34周周具体外转化细胞的能力具体外转化细胞的能力缺陷型病毒：缺陷型病毒：携带致瘤基因携带致瘤基因致癌性与其基因组中的瘤基因有关致癌性与其基因组中的瘤基因有关（4）根据）根据RNA病毒基因组结构和致瘤机制的不同分病毒基因组结构和致瘤机制的不同分转导性逆转录病毒（转导性逆转录病毒（transducing retrovirus）顺式激活逆转录病毒（顺式激活逆转录病毒（cis-activating retrovirus）反式激活逆转录病毒（反式激活逆转录病毒（trans-activating retrovi

33、rus）慢性慢性RNA致瘤病毒：致瘤病毒：诱发肿瘤的潜伏期一般为诱发肿瘤的潜伏期一般为412个月个月对体外培养的细胞无转化能力对体外培养的细胞无转化能力非缺陷型病毒非缺陷型病毒不带致瘤基因不带致瘤基因病毒致瘤性是由于病毒致瘤性是由于LTR的插入，其内的病毒启动子或的插入，其内的病毒启动子或增强子致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达。增强子致使细胞内某些邻近的原癌基因过度表达。三、致瘤病毒致瘤的分子机制三、致瘤病毒致瘤的分子机制DNA病毒病毒插入激活细胞癌基因插入激活细胞癌基因其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，其基因编码的蛋白与宿主细胞基因编码的蛋白结合，影响后者的功能影响后者的功能

34、RNA病毒病毒V-onc转导激活转导激活顺式激活顺式激活反式激活反式激活第三节、物理致癌第三节、物理致癌1879年年Harting和和Hesse就发现电离辐射与人肺癌发生就发现电离辐射与人肺癌发生有关有关1902年发现年发现X射线管生产工人易发手部皮肤癌射线管生产工人易发手部皮肤癌居里夫人母女死于白血病居里夫人母女死于白血病1945年日本原子弹爆炸年日本原子弹爆炸切尔若贝利核电站泄漏切尔若贝利核电站泄漏1、分类、分类:电离辐射是主要物理性致癌因素电离辐射是主要物理性致癌因素粒子辐射（粒子辐射（particle rediation):电子、质子、中子、粒电子、质子、中子、粒子等。子等。电磁辐射电

35、磁辐射(electromagnetic rediation)：以短波和高频以短波和高频为特征的电磁波为特征的电磁波一、辐射的基本概念一、辐射的基本概念2、线性能量传递、线性能量传递(linear Energy Tranfer,LET)LET是指其粒子经迹能量损失的平均密度，其单位是指其粒子经迹能量损失的平均密度，其单位为每单位径迹长度的能量损失，即为每单位径迹长度的能量损失，即KeV/m。LET值值越大对生物损伤效应越强。越大对生物损伤效应越强。（1）、电离辐射）、电离辐射化学键的断裂化学键的断裂使水和其他物质电离，产生自由基使水和其他物质电离，产生自由基DNA断裂断裂碱基结构的改变碱基结构的

36、改变（2）、紫外线）、紫外线UVA 320400nm 产生活性氧等游离基间接损伤产生活性氧等游离基间接损伤DNA中单个碱基中单个碱基UVB 290320nm 直接损伤直接损伤DNAUVC 200290nm使使DNA分子内或分子间发生交联，形成嘧啶二聚体分子内或分子间发生交联，形成嘧啶二聚体二、辐射与靶分子的作用二、辐射与靶分子的作用各种组织对辐射损伤的敏感性，它基本符合各种组织对辐射损伤的敏感性，它基本符合Bergonie和和Tribondeau定律定律:细胞群体的辐射感性直接与细胞增殖率和核分裂率细胞群体的辐射感性直接与细胞增殖率和核分裂率有关有关与细胞群体细胞具有核分裂次数能力大小呈正相关。与细胞群体细胞具有核分裂次数能力大小呈正相关。与细胞形态和功能分化程度相关。与细胞形态和功能分化程度相关。也就是说细胞代谢旺盛也就是说细胞代谢旺盛,增殖能力强的组织对辐射换伤增殖能力强的组织对辐射换伤所感。如造血组织、性腺、胃肠道粘膜及皮肤表所感。如造血组织、性腺、胃肠道粘膜及皮肤表皮组织。皮组织。三、辐射对实验动物的致癌作用三、辐射对实验动物的致癌作用The End