动脉粥样硬化的发生机制

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1、动脉粥样硬化的发病机制 动脉粥样硬化是一种古老的疾病，500年前埃及木乃伊的动脉中就已经发现粥样硬化性疾病。而人类认识动脉粥样硬化是一种该疾病并对其发病机制剂型了相关研究也有100余年的历史。随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断的减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速的增多，目前已经成为全球人口死亡的首位原因。动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生动脉粥样硬化是进展性病变，伴随人的一生年龄颈动脉斑块面积（cm2）Spence JD,et al.Stroke 2002;33;2916-2922.动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速动脉粥样硬化病变随年龄增加进展迅速 定义：定义

2、：动脉粥样硬化（动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）是一种与脂质代谢障碍有关是一种与脂质代谢障碍有关的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜的全身性疾病，其病变特点是血液中的脂质进入动脉管壁并沉积于内膜形成形成粥样斑块粥样斑块，导致动脉增厚、变硬。，导致动脉增厚、变硬。动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性动脉硬化与动脉粥样硬化不同，动脉硬化泛指动脉管壁增厚并失去弹性的一类疾病，包括的一类疾病，包括动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化动脉粥样硬化、细动脉硬化和动脉中膜钙化。AS是心血管系统疾病中是心血管系统疾病中最常见的疾病最常见

3、的疾病。AS主要累及大中动脉，基本病主要累及大中动脉，基本病变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变变是动脉内膜的脂质沉积，内膜灶状纤维化，粥样斑块形成，致管壁变硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，硬、管腔狭窄，并引起一系列继发性病变，特别特别是发生在心、脑、肾等是发生在心、脑、肾等器官，引起缺血性改变。器官，引起缺血性改变。我国我国AS发病率仍呈上升态势：发病率仍呈上升态势：1、年龄差异、年龄差异 多见于多见于40岁以上的中、老年人，岁以上的中、老年人，49岁以后进展较快。岁以后进展较快。2、性别差异、性别差异 女性的发病率较低，但在更年期后发病率增加。女性的发病率较

4、低，但在更年期后发病率增加。年龄和性别属于不可变的危险因素。年龄和性别属于不可变的危险因素。：1 1血脂异常血脂异常 血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、血脂是血浆中的中性脂肪（甘油三酯和胆固醇）和类脂（磷脂、糖脂、固醇、类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。类固醇）的总称，广泛存在于人体中。它们是生命细胞的基础代谢必需物质。（1 1）胆固醇（简写为）胆固醇（简写为ChCh），约占），约占血浆总脂的血浆总脂的1/31/3，有游离胆固醇和，有游离胆固醇和胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占胆固醇酯两种形式，其中游离胆固醇约占1/31/

5、3，其余的，其余的2/32/3与长链脂与长链脂肪酸酯化的胆固醇酯，用于肪酸酯化的胆固醇酯，用于合成细胞浆膜、类固醇激素和胆汁酸。（2 2）甘油三酯，又称）甘油三酯，又称中性脂肪（中性脂肪（简写为简写为TGTG），约占血浆总脂的），约占血浆总脂的1/41/4，参与人体的能量代谢，参与人体的能量代谢。（3 3）磷脂（简写为）磷脂（简写为PLPL），约占血浆总脂的），约占血浆总脂的1/31/3，主要有卵磷脂、脑，主要有卵磷脂、脑磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中磷脂、丝氨酸磷脂、神经磷脂等，其中70%70%80%80%是卵磷脂。是卵磷脂。（4 4）游离脂肪酸（简写）游离脂肪酸（简写FFAFFA），又

6、称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂），又称非酯化脂肪酸，约占血浆总脂的的5%5%10%10%，它是机体能量的主要来源。，它是机体能量的主要来源。：1血脂异常血脂异常 脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达脂类本身不溶于水，它们必须与蛋白质结合形成脂蛋白才能以溶解的形式存在于血浆中，并随血流到达全身各处。全身各处。在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（在正常情况下，超速离心法可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密）、低密度脂蛋白（度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白（）及高密度脂蛋白（HDL

7、）4种。种。CM、VLDL、LDL 促进动脉粥样硬化的发生促进动脉粥样硬化的发生 HDL具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：具有很强的抗动脉粥样硬化的作用：(1)HDL 能逆向转运胆固醇至肝而被清除能逆向转运胆固醇至肝而被清除 (2)防止防止 LDL氧化修饰形成氧化修饰形成ox-LDL (3)HDL 可以使可以使VLDL以残体的形式被清除以残体的形式被清除高脂血症高脂血症，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。，主要是血浆总胆固醇和甘油三脂的增高。：2 2高血压高血压 高血压病人易发生，高血压病人易发生，60%-70%60%-70%的冠状动脉硬化患者有高血的冠状动脉硬化患者有高血压，高血压患者患本病

8、较血压正常者高压，高血压患者患本病较血压正常者高3-43-4倍，且早而严重，好发于血倍，且早而严重，好发于血管分叉，弯曲的地方。管分叉，弯曲的地方。3 3吸烟吸烟 吸吸烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞增生。烟可破坏血管壁，诱导平滑肌细胞增生。吸烟者与吸烟者与不吸烟不吸烟者比较，本病的发病率和死亡率增高者比较，本病的发病率和死亡率增高2-62-6倍，被动吸烟也是危险因素。倍，被动吸烟也是危险因素。4 4某些疾病某些疾病 糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征糖尿病、甲状腺功能减退症、肾病综合征等使等使LDLLDL升高有升高有关。关。5 5遗传因素遗传因素 冠心病冠心病具有家庭聚集现象。约具有家庭聚集

9、现象。约200200种基因可能对脂质的摄种基因可能对脂质的摄取、代谢、排泄产生影响。取、代谢、排泄产生影响。HDLHDL受体基因突变、家族性高胆固醇血症受体基因突变、家族性高胆固醇血症等。等。v脂质浸润学说脂质浸润学说v血小板聚集和血栓形成学说血小板聚集和血栓形成学说v平滑肌细胞克隆学说平滑肌细胞克隆学说v内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说 近年来，许多学者支持近年来，许多学者支持“内皮损伤反应学说内皮损伤反应学说”，认为本病是各种主要危险因素（高血压、，认为本病是各种主要危险因素（高血压、高血脂、糖尿病、遗传等）最终损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内高血脂、糖尿病、遗传等）最终

10、损伤动脉内膜，而粥样硬化病变的形成使动脉对内皮、内膜损伤做出的炎症膜损伤做出的炎症-纤维增生性反应的结果。纤维增生性反应的结果。University of University of California,California,USAUSA脂质浸润学说脂质浸润学说LIPID HYPOTHESISLIPID HYPOTHESISUniversity of University of Washington,USAWashington,USA损伤反应学说损伤反应学说RESPONSE-TO-INJURY RESPONSE-TO-INJURY HYPOTHESISHYPOTHESISHarvard Me

11、dical Harvard Medical School,USASchool,USA炎症学说炎症学说INFLAMMATION HYPOTHESISINFLAMMATION HYPOTHESIS动脉粥样硬化动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）大型弹力型动脉大型弹力型动脉 中型肌弹力动脉中型肌弹力动脉平滑肌细胞单核细胞血液内皮细胞内膜中膜动脉外膜内弹力膜Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.在长期的高血脂等危险因素作用下，在长期的高血脂等危险因素作用下，LDL-C通过受损的内皮进入内膜。通过受损的内皮进入内膜。几个关键点几个

12、关键点 内皮细胞通透性内皮细胞通透性 颗粒直径颗粒直径 50-80mg/dLLDL颗粒沉积速度的影响因素：颗粒沉积速度的影响因素：（1）内皮损伤，加快内皮损伤，加快LDL颗粒的沉积速度颗粒的沉积速度（2）血浆中）血浆中LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快的浓度，浓度越高沉积速度越快动脉内皮下动脉内皮下LDL等脂质颗粒的蓄积是动脉等脂质颗粒的蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件粥样硬化发生的必备条件 LDL的修饰Steinberg D,et al.N Engl J Med.1989;320:915-924.过多沉积的的过多沉积的的LDL脂质颗粒脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而需要依赖巨噬细胞的吞噬而清

13、除。内皮下的清除。内皮下的LDL首先需首先需要进行化学修饰以区别于血要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的液中正常运行的LDL，方便，方便巨噬细胞的识别。巨噬细胞的识别。LDLLDL氧化氧化n巨噬细胞巨噬细胞n内皮细胞内皮细胞n 平滑肌细胞平滑肌细胞n髓过氧化酶髓过氧化酶n脂氧化酶脂氧化酶n还原型辅酶还原型辅酶 II II氧化酶氧化酶（NADPH NADPH）Charo IF.Curr Opin Lipidol.1992;3:335-343.黏附分子黏附分子正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是正常的内皮细胞有抑制细胞黏附的能力。但是LDLLDL颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核

14、细胞迁移至病灶部位清除沉积颗粒蓄积的部位的内皮细胞却需要吸引血液中的单核细胞迁移至病灶部位清除沉积的的LDLLDL。病变部位的内皮细胞等表达。病变部位的内皮细胞等表达P-P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管壁以跳跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子的血管细胞粘附分子-1-1（VCAM-1 VCAM-1）和细胞间粘附分子）和细胞间粘附分子-1-1（ICAM-1ICAM-1）等固定在病变部位的内皮细胞上）等固定在病变部位的内皮细胞上Charo IF.Curr Opin Lipidol.199

15、2;3:335-343.单核细胞粘附-迁移至血管内膜下趋化因子趋化因子固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部固定在内皮细胞的单核细胞需要接受新的信号以便准确迁移至病灶部 位。研究显示，内皮细胞在氧化位。研究显示，内皮细胞在氧化LDLLDL等刺等刺激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白激因素的作用下可产生单核细胞趋化蛋白-1-1（MCP-1MCP-1），而），而MCP-1MCP-1能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙能够选择性吸引单核细胞穿越内皮细胞间隙 进入内皮下并游至病灶部位进入内皮下并游至病灶部位单核细胞转化为巨噬细胞单核细胞转化为巨噬细胞Steinberg D,et

16、 al.N Engl J Med.1989;320:915-924.OX-LDL巨噬细胞Daniel S,et al.Nature Medicine.2002 Nov;8(11):1211-7巨噬细胞吞噬修饰的LDL颗粒OX-LDL巨噬细胞表面的清道夫受体介导脂质的过度摄取和泡沫细胞的形成。巨噬细胞通过 清道夫受体识别并吞噬修饰的LDL颗粒，该吞噬过程并不受所摄取胆固醇量的调节，可持续至大量脂质蓄积而形成泡沫细胞HDL有抑制泡沫细胞形成的作用并阻止动脉粥样硬化的进展。如果LDL沉积过多，超过HDL转运能力，则巨噬细胞吞噬的脂质不断增多最终必然形成泡沫细胞直至死亡。大量的泡沫细胞沉积在动脉内皮下

17、临床上可 表现为动脉粥样硬化的脂纹期。LDL等脂质颗粒的沉积超过机体清除能力则病变继续进展，大量泡沫细胞死亡形成脂池并最终发展成典型的粥样斑块。Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.中膜中膜一旦巨噬细胞吞噬脂质变成泡沫细胞,致动脉粥样硬化的发生。巨噬细胞、泡沫细胞以及血管内皮损伤部位，会产生细胞因子,以及各种生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜并增殖。PDGF-血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。血小板衍生生长因子是引导平滑肌细胞迁移的主要趋化分子。细胞外基质细胞外基质胶原胶原纤维纤维蛋白多糖蛋白多糖弹力蛋白弹力蛋白 巨噬细胞、泡沫细胞

18、不仅产生细胞因子,生长因子，导致平滑肌细胞从中膜迁移到内膜，同时导致平滑肌细胞增殖及死亡，并产生构成动脉硬化斑块尤其是纤维帽的细胞外基质（胶原纤维、弹力纤维）。纤维帽基质的合成与降解纤维帽基质的合成与降解Libby P.Circulation 1995;91:2844-2850.+合成合成降解降解脂核脂核TNF-MCP-1M-CSF纤维帽纤维帽CD-40L 基质降解酶 胶原酶胶原酶 金属蛋白酶金属蛋白酶 弹性蛋白酶巨噬细胞巨噬细胞T-淋巴细胞淋巴细胞氨基酸氨基酸胶原胶原弹力纤维弹力纤维胶原纤维和弹力纤维胶原纤维和弹力纤维如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，如果平滑肌细胞死亡大于增殖，基质的分解大于合成，纤维帽的脆性变大，易于破裂，导致不稳定导致不稳定的的血栓事件血栓事件血管内皮单核细胞清道夫受体泡沫细胞平滑肌细胞有丝分裂细胞粘附分子巨噬细胞平滑肌细胞迁移平滑肌细胞增殖细胞凋亡内弹力膜1 1期期 初始病变初始病变 2 2期期 脂质条纹期脂质条纹期 3 3期期 粥样斑块前期粥样斑块前期 4 4期期 粥样斑块期粥样斑块期 5 5期期 纤维斑块期纤维斑块期 6 6期期 复杂病变期复杂病变期