骨代谢标志物的临床检测及应用

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1、骨代谢标志物的临床检测及应用CN-GLA-04-20171216-6152 主要内容骨代谢标志物检测及应用证据质量分级证据质量等级分级依据I级证据至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据II-1级证据设计良好的非随机对照试验中获得的证据II-2级证据设计良好的队列研究或病例对照研究（主要是多中心研究）的证据II-3级证据多个带有或不带有干预时间序列研究获得的证据；非对照试验得出差异极为明显的结果有时也作为这一等级的证据III级证据临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(

2、4):283-293.骨代谢标志物检测及应用推荐等级推荐等级分级依据A级推荐良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在风险；临床医师应与适用的患者讨论该医疗行为B级推荐证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在风险；临床医师应与适用的患者讨论该医疗行为C级推荐科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐；临床医师不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体化特别考虑D级推荐科学证据提示该医疗行为的潜在风险超过潜在获益；临床医师不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为I级推荐该医疗行为缺少科学依据，或证据质量低下，或相互冲突，或风险与获益无法衡量和评估；临床医师应

3、当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.主要内容骨代谢生化标志物定义：骨代谢生化标志物是从血液、尿液中可检测出的骨代谢生化产物或相关激素。意义：骨代谢生化标志物可反映骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标。代谢性骨病的鉴别诊断代谢性骨病的治疗代谢性骨病治疗的疗效评价代谢性骨病的诊断骨代谢生化标志物1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293

4、.主要内容骨代谢生化标志物分类1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.主要内容骨转换标志物的应用骨形成标志物反映成骨细胞功能状态1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.骨转换标志物的应用骨吸收标志物反映全身骨骼代谢状态和动态变化骨吸收标志物是在骨吸收过程中由破骨细胞分泌的或被代谢的骨组织产物。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(

5、4):283-293.骨转换标志物的应用骨转换标志物（BTMs）的检测1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.影响因素最重要的影响因素：生理节律、年龄、性别和绝经状态最重要的影响因素：生理节律、年龄、性别和绝经状态1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.影响因素 指南建议：指南建议：收集过夜空腹状态下的血液和尿液标本（II-3A级）。尽量选择血液作为检测标本（II-3A级）。通常血液标本用于检测OC、bA

6、LP、TRAP-5b、P1NP、P1CP等，尿液标本用于检测PYD、DPD，血清和尿液标本均可用于测定NTX和CTX。用尿液标本检测BTMs通常需要用肌酐（Cr）校正，以BTMs/Cr表示。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.参考范围建议各实验室参照35-45岁绝经前健康女性的BTMs建立本地的成人参考范围（IIIA级）。建立参考范围时，需注意受试者的维生素D状态正常，且避免疾病和药物的影响。不同实验室的结果比较需谨慎。我国研究者得出基于35-45岁女性的BTMs参考范围为（采用罗氏点化学发光系

7、统检测）：，。另一个国内研究选择的是30岁至绝经前女性，采用同样的实验室检测方法得出的参考范围如下：P1NP 17.10-102.15 g/L，。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.结果解读在诊断疾病时，如BTMs超过参考范围上限的倍(IIIC级)，可认为骨转换率明显升高。常见于新发骨折、甲状旁腺功能亢进症、多发性骨髓瘤或骨质软化症等疾病。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.推荐指标在疾病诊断和治

8、疗过程中，至少选择一个骨形成标志物和一个骨吸收标志物；疾病随访、疗效监测时应检测同样的BTMs。目前国际上多推荐P1NP为首选骨形成标志物，-CTX为首选骨吸收标志物(I A级)。1.中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.骨代谢生化标志物临床应用指南.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2015,8(4):283-293.骨转换标志物的应用骨钙素（OC）-骨骼中含量最高的非胶原蛋白 骨钙素属于-羧谷氨酸包含蛋白类，为维生素K依赖性蛋白 是骨骼中含量最高的非胶原蛋白：由成骨细胞分泌，受1,25(OH)2D3调节；骨钙蛋白能特异地结合钙和羟磷灰石，使骨盐沉积形成羟磷灰石结晶，调整骨矿化沉积速率，调节骨的生

9、长，骨钙蛋白促进非结晶的钙磷盐向羟磷灰石转变，调整结晶在胶原上的分布、走向，进而增加骨盐含量提高骨的强度；血清骨钙蛋白是反映成骨细胞功能活性的分子标志物；羧化不全骨钙素-ucOC羧化不全骨钙素与钙离子的亲和力下降，不具有生物活性维生素K缺乏可影响骨钙素的羧化，羧化不全骨钙素升高，可加速骨量丢失，易致骨折绝经后妇女羧化不全骨钙素的水平增加 -Knapen MHJ.et al,1989and Knapen MHJ.et al,1993羧化不全骨钙素和骨量呈负相关性 -Szulc P.et al,1994羧化不全骨钙素是髋骨骨折的一个独立预测因子 -Szulc P.et al,1993 and Sz

10、ulc P.et al,1996维生素K2缺乏和骨折风险ucOC的分界值Shiraki M.Igaku to Yakugaku 2007;57:537-546 ucOC 4.5 ng/mL：维生素K缺乏 ucOC 5.5 ng/mL：骨折风险增加 -高血清 ucOC水平是独立于骨密度的骨折风险因子 -高血清 ucOC跟骨质量的下降相关VK2有效降低羧化不全骨钙素水平，降低骨折风险 Clinical Interventions in Aging 2014:9 1217高ucOC水平是独立于BMD的髋部骨折风险因素EPIDOS研究：7598名健康受试者（75岁或以上）在随访的22个月期间有104例

11、患者发生骨折，从未发生骨折人群中选择255例年龄相匹配的受试者作为对照组，评估ucOC与老年女性的髋部骨折的关系：0123456低股骨颈BMD高ucOC低股骨颈BMD+高ucOC髋部骨折风险比值比 2.41.95.5高ucOC水平是独立于BMD的髋部骨折风险因素（，95%CI：1.23.0）9.Vergnaud P.J Clin Endocrinol Metab 1997;82:719-724维生素K2应用2周即显著降低ucOC水平20名老年（71-81岁）骨松性骨折女性患者随机分为治疗组或对照组，治疗组每天服用VK245mg+钙600mg，对照组每天服用钙600mg，为期2周。测量基线、7天

12、及14天的血清ucOC水平 治疗组第7天及14天的ucOC水平较基线值分别降低36.6%和33.5%，差异具显著性，而对照组的ucOC水平变化在12%以下，差异无显著性 基线 7天 14天对照组治疗组10.Miki T,et al.J Bone Miner Metab.2003;21(3):161-5.骨转换标志物的应用维生素K2通过SXR途径增加骨标志物的水平维生素K2在成骨细胞系通过类固醇异生物受体（SXR）途径诱导靶基因的表达，增加成骨细胞的胶原聚集，提高碱性磷酸酶（ALP）、基质羧基谷氨酸蛋白（MGP）和骨保护素（OPG）等标志物的表达水平，参与骨动态平衡的调节。11.Tabb MM,

13、et al.J Biol Chem.2003;278(45):43919-27.VK2显著增加骨钙素、ALP等骨代谢标志物的表达水平应用维生素K2 后骨代谢标志物的变化研究纳入32例27-76岁血液透析患者，给予维生素K2 45mg/天口服持续12月，观察1月、3月、12月时骨代谢标志物表达水平与基线相比的变化。12.Nakashima A,Yorioka N,Doi S,et al.Bone,2004,34(3):579-83.基线1月3月12月Gla osteocalcin(ng/ml)19.2 11.631.3 27.5a33.0 28.1a40.2 25.8a,bIntact oste

14、ocalcin(ng/ml)9.3 6.69.7 7.39.8 7.712.6 7.9a,bGla/intact osteocalcin2.6 1.93.7 2.9a4.2 3.6a3.7 2.4aB-ALP(U/l)14.5 5.316.2 6.3a16.7 6.4a17.3 6.3aP1CP(ng/ml)186.7 62.9188.5 61.0194.1 85.8222.5 88.2a,bTRACP(U/l)5.2 1.25.4 1.45.8 1.5a,b5.9 1.8a,bNTx(nmol BCE/1)47.3 27.253.4 39.559.5 38.8a,b67.0 37.2a,ba

15、 P 0.05 vs.baseline.b P 0.05 vs.1 month by the Wilcoxon signed rank test.小 结 骨代谢生化标志物可反映骨代谢状态骨代谢状态，是协助代谢性骨病的诊断、鉴别诊断、治疗以及疗效评价的重要指标 骨代谢生化标志物分为：一般生化标志物、骨代谢调控激素和骨转换标志物 骨转换标志物（BTMs）检测，有助于了解成骨细胞功能了解成骨细胞功能状态状态、及全身骨骼代谢状态和动态变化全身骨骼代谢状态和动态变化 维生素K2可有效降低羧化不全骨钙素（降低羧化不全骨钙素（ucOC）水平）水平，降低骨折风险 维生素K2可显著增加骨钙素表达水平增加骨钙素表达水平、显著增加碱性磷酸增加碱性磷酸酶（酶（ALP）表达水平）表达水平谢 谢