儿童智力低下的案例

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1、儿童智力低下的案例1 病史患儿，男性，8 岁，湖南人，2021 年 9 月因“智力低下、语言发育迟缓、身材矮小 颜面部发育畸形”来本院就诊。患儿系第1胎39+1周顺产，出生体重2920 g。无出生窒息史。患儿运动发育正常，3 个月抬头， 7 个月独坐，12 个月独站并且 2 岁独走。8 岁时 患儿身高103.3 cm,坐高60.0 cm,体重15 kg。患儿智力落后，不会说话。否认出生缺陷家族史、毒物及辐射接触史、药物史，否认亲属有遗传病发生史。2 体格检查患儿额部扁平，发际线高，短人中，低位耳。第二性征发育显示胡须 I 期，腋毛 I 期，阴毛I期，外生殖器I期，双侧睾丸不足1 ml无首精。3

2、 辅助检查叶氏骨龄5.3岁， R 系列分 135 分。GH 药物激发试验提示完全性生长激素缺乏症。大脑MRI检查未见异常。外院查心电图正常。串联质谱色谱对常见遗传代谢病筛查未见明显异常。4 诊疗经过经患儿家属知情并签署知情同意书后，进行基因检测。 细胞遗传学检测 方法：采集患儿及其父母的外周血，接种于含植物血凝素培养基进行培养。按常规操作制备染色体，G显带处理。选择400条带以上的核型进行分析，核型按2021人类细 胞遗传学国际命名体制ISCN描述。结果：G显带核型分析显示患儿染色体核型为46.XY, 14;15 p14;q26.1;患儿母亲和 父亲 G 显带核型分析结果正常，表明患儿为新发

3、4 号和 15 号染色体易位，见图 1。图1患儿外周血G显带核型分析图箭头：4p末端和15q末端易位 单核苷酸多态性single nucleotide polymorphism, SNP芯片检测方法：取患儿静脉血2 ml，乙二胺四乙酸抗凝，抽提外周血全基因组DNA。采用美 国 Affymetrix 公司提供的 Cyto Scan 750K SNP-Array 含约 200000 SNPs 探针，550000 个 CNV 探针进行全基因拷贝数变异检测。取 250 ng 完整基因组 DNA 按照标准试验流程 Nsp I酶切，接头连接，聚合酶链反应扩增，产物纯化，片段化，标记，杂交进行实验。 采用

4、Affyme trix Fluidics Stat ions 450Dx 进行洗涤，Affyme trix 7G 扫描仪进行扫描, 扫描信号经Affymetrix CHAS软件进行数据分析。结果：患儿高密度 SNP-Array 芯片结果为 arrhg19 4q13.1q13.3 63,042,514- 74,655,453X1,在4q13.1q13.3存在约11.6 Mb的缺失，其父母检测结果正常。 FISH 检测方法：采用针对 4q13.2 区域的特异性探针 RP11-111K19chr4: 67586902-67781121 194kb，棕色信号进行4p13.1-p13.3区域微缺失检测;

5、针对4p16.3区域的特异性探针 RP11-350C22chr4: 57716-216840，153 kb，红色信号、4q35.1 区域的特异性探针RP11-159A22chr15: 185524560-185696883，172 kb，绿色信号、15q26.3 区域的 特异性探针RP11-90E5chr15: 100030325-100216834，186 kb，绿色信号验证患儿4号 和 15号染色体的易位。取患儿外周血淋巴细胞培养的细胞悬液制片，玻片进行预处理后， 按照试剂说明书步骤探针与染色体经过变性、杂交、洗涤，DAPI复染，荧光显微镜下观 察杂交信号。结果：患儿中期分裂相RP11-1

6、11K19探针FISH结果显示其中1条4号染色体 4q13.2缺少探针RP11-111K19信号，验证患儿存在4q13.2缺失。此外，4号染色体 RP11-350C224p16.3探针易位至15号染色体长臂末端形成衍生15号染色体，RP11- 90E1515q26.3探针仍位于15号染色体上。同时FISH结果也验证4q13.2缺失染色体与衍生4号染色体为同一条染色体，见图2。图2患儿中期分裂相探针FISH分析结果A：绿色：4q35.1区域特异性探针；棕色：4q13.2区域特异性探针；箭头分别显示缺失相应片段 4 号染色体和正常染色体。B：绿色：15q26.3区域特异性探针;棕色：4q13.2区

7、域特异性探针;红色：4p16.3区域特异性探针;1条4号染色体4p16.3缺少探针信号，易位至15号染色体末端。5 最终诊断4q13.1-13.3 微缺失。6 讨论智力障碍在人群中发病率约为 3%，遗传因素约占 40%，其中染色体异常和单基因病 分别占 25%和 10%。染色体异常可以用传统的核型分析和微阵列分析技术检测。染色体 异常可以检出510 Mb以上的片段异常;但受到检测者经验、中期染色体的质量以及 异常片段本身的结构限制。本研究中患儿4q13.1-13.3缺失片段大小为11.6Mb,未能在检测时被发现，其原因是患者本身有染色体的易位，一开始想到的是易 位的染色体打断基因从而导致患者的

8、表型异常;另外4号染色体长达190 Mb,因而当 4q13 这条深带变窄时，也容易被忽视。微阵列分析技术可以分析全基因组以及亚显微结 构异常，且目前这项技术可以解释将近 30% 的智力低下病因。2021年美国医学遗传学协会推荐对于智力低下和生长发育迟缓的患者，染色体芯片应该 作为一线检测手段，笔者的研究也证实该点，本研究进一步强调这类患者应用染色体芯片 检测的重要性。4 号染色体长臂缺失报道较少，发生率约为 1 /10万，且其缺失常见于 q33 至染色 体末端，而4q13.1-13.2区域的缺失报道更为罕见。在已报道的4号染色体长臂中间缺 失病例中，断点易发生于4q13.1, 4q13.2和4

9、q13.3,但是据笔者所知，目前尚无 4q13.1-4q13.3缺失报道。虽然所报道病例缺失区域有一定差异，但临床表现有一定共性， Decipher数据库中该综合征临床表型包括智力低下、颜面部畸形、鼻梁低平、低位耳、 胃食管反流等。有学者研究 4 号染色体长臂中的部分基因与疾病的关系，取得了很大进 展。EPHA5受体在个体发育中发挥重要作用，COOPER等表明，EphA5与其配体相互作用后通过阻止促进纹状体中脑多巴胺神经元释放调节多巴胺能系统 轴突间相互作用，GERLAI等实验表明，EPHA5活化后成年小鼠海马中的微管蛋白表达水 平下调，该结构说明 EphA5 与其配体在中枢神经系统轴突和树突

10、的形成中发挥重要作用本文中患者除了 4q缺失综合征常见特征外，还具有不完全性生长激素缺乏和第二性 征发育延迟的特点。笔者搜索患者4q13.1-13.3微缺失区域的49个在线人类孟德尔遗传 数据库基因，发现以下基因与本文患者表型具有相关性。促性腺激素释放激素受体基因编 码 1型促性腺激素释放激素的受体，高表达于促性腺细胞、淋巴细胞、胸腺、卵巢和前 列腺。此基因突变可导致部分或全部促性腺激素释放激素功能丧失，从而导致低促性腺素 性功能减退症MIM： 146110或无睾症MIM： 228300发生。MUC7编码唾液腺黏蛋白，其主 要表达于支气管和唾液腺，其主要通过促进口腔细菌清除发挥免疫屏障作用，另

11、外其也有 辅助咀嚼、发音和吞咽功能。剩下的泛素活化酶6、突触结合蛋白 14 以及 UGT2B 基因家族 UGT2B17，UGT2B15，UGT2B10，UGT2B7 UGT2B11，UGT2B28和UGT2B4皆在雄激素分解代谢中发挥作用。本文笔者报道1例4q13.1-13.3杂合缺失合并4p14和15q26.1染色体平衡易位 伴智力低下病例，虽然笔者不能完全排除染色体断裂处基因打断对患儿表型影响，但是患 者在4q13.1-4q13.3区域存在11.6 Mb的微缺失，而父母均不存在该缺失，该区域有多 达 49 个在线人类孟德尔遗传数据库基因，并且多个基因与患者的表型明显相关，因而患 者4q13.1-4q13.3微缺失所致的单倍剂量不足更可能是患儿表型原因，但由于报道的 病例较少，对该综合征关键区域的进一步明确及来源与表型的关系需要更多病例的积累和 分析。SNP-array技术可以高分辨检测亚显微水平的染色体畸变，因此对于染色体微缺失 /微重复检测有着较大的优越性，已成为不明原因智力低下、发育异常检测的重要手 段。并且因为该技术精确定位染色体断裂点，从而有利于基因型与表型关系的研究。感谢您的阅读，祝您生活愉快。