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1、不合理使用抗菌药物增加不良反应首都医科大学附属北京儿童医院 胡仪吉随着抗菌药物的研制开发和广泛应用，也出现了抗菌药物的不 合理应用，以及随之而来的药物不良反应( adverse drug reac ti on,ADR )和耐药菌的新课题，特别是药物不良反应给患者、 家庭和社会带来的不良后果，必须引起临床医务人员的高度重视和 予以防范。一、药物不良反应的含义和分类 药物不良反应是指药物在正常用法和用量时所产生的与用药 目的无关和对机体有害的反应，包括副反应、毒性反应、后遗反应、 过敏反应、致畸、致癌和致突变作用。一般根据药物不良反应的临 床表现与药理作用的关系，可分为A型与B型反应。1、A型不良
2、反应，又称量变型异常。主要因药理作用过强所致。 其特点是可预测性，程度轻重与剂量有关，发生率较高而死亡率较 低。多与药代动力学因素有关。药物影响体内离子平衡和靶器官的 敏感性过强也属于此类。2、B型不良反应，又称质变型异常。主要指与药物常规药理作 用无关的异常反应，通常难以预测，在药物毒性研究中也难以发现， 一般与剂量无关，发生率较低，但死亡率较高。发生机制为：药物 方面的因素，如药物生产过程、贮存、保管和运输过程中药物变质， 产生某些毒物而致；机体的因素，如遗传方面的异常或缺陷，或某 些病理状态下出现的反应。二、常见抗菌药物的不良反应1肝脏损害：通常抗菌药物吸收后经肝脏代谢，抗菌药物所 致的
3、肝脏损害约占ADR的24%26%。临床表现有：(1)肝细胞损害， 如变性和坏死，常见药物有大环内酯类、四环素类和氯霉素类。大 剂量0内酰胺类药物亦有报告，可能与变态反应有关；(2)胆汁淤 滞，主要有氯霉素类和林可霉素类。造成肝脏损害的主要机制为：(1)药物干扰肝细胞的代谢过程，肝内胆汁淤积；(2)通过有毒 物质破坏肝细胞，导致肝细胞坏死；(3)通过免疫反应等致肝细胞 损伤；( 4)干扰肝脏血液供应和破坏血管结构，导致肝血管病变； (5)通过诱变的致癌作用而导致肝肿瘤。2肾脏损害：经肠道吸收的药物，吸收后以原型或代谢物经 肾脏排泄，故肾脏最易受到药物损害。有报道 25%的急慢性肾功能 衰竭由药物
4、引起。机制主要有：(1)对肾组织的直接作用；(2)过 敏反应，较多见，可能与I、II、III型过敏反应有关，一般引起肾 小球肾炎、间质性肾炎和肾病综合征；(3)尿路闭塞，磺胺类多见；(4)抑制前列腺素(PG)合成，常在感染治疗中合并应用解热镇 痛药，使肾血管收缩而致肾脏损害，但抗菌药物单用少见。肾损害 最常见于氨基糖苷类抗菌药物，与剂量和病程有关，偶为过敏所致。 其毒性严重程度顺序为：新霉素卡那霉素庆大霉素丁胺卡那 霉素妥布霉素。多粘菌素类、抗真菌类、两性霉素B都有较强肾 毒性。0内酰胺类中除头抱噻啶对肾毒性明显外，一般肾毒性作用 轻微，主要为过敏反应；四环素类药物引起肾损害与剂量和原来肾 功
5、能有关。磺胺类致尿路闭塞的危害性严重程度顺序为磺胺噻唑 氨苯磺胺磺胺甲基异恶唑。3神经系统损害：主要发生中枢神经系统、听力、视力、周 围神经系统病变以及神经肌肉传导阻滞作用等。氨基糖苷类对听力 的损害已引起重视，我国每年新增聋哑儿 3 万名左右， 50%与药物 有关，其中怀疑氨其糖苷类药物者高达83%。引起耳毒性作用分两 类：（1）前庭功能损害，主要表现为眩晕和平衡失调，毒性频度为 链霉素庆大霉素新霉素妥布霉素奈替霉素；（2）耳蜗神经 损害，造成耳聋，毒性频度为新霉素卡那霉素紫霉素庆大霉 素丁胺卡那链霉素妥布霉素。大剂量青霉素静脉滴注可致癫 痫样发作的“青霉素脑病”。四环素可致良性颅压增商症。
6、近年来 危重患者多应用亚胺培南，西司他丁（泰能）和氟喹诺酮类药物， 已有惊厥和诱发癫痫的报道。大剂量氨基糖苷类临床应用，尤与肌 松剂、镇痛剂、麻醉药等合用，可致神经肌肉传导阻滞而发生肢体 瘫痪，甚至呼吸暂停等，最近有报道林可霉素亦有肢体瘫痪的不良 反应。4、血液系统损害：各类抗菌药物在长期和大量应用时都可以 影响血细胞的生成，致血细胞减少。包括白细胞及粒细胞减少、血 小板减少及全血系统减少即再生障碍性贫血。氯霉素类最容易影响 粒白细胞的生成，甚至全血降低而致药物性再生障碍性贫血。溶血 性贫血可以发生于应用青霉素类、头孢菌素类、氯霉素及两性霉素 等药，广谱抗菌药物常因抑制肠道细菌而致维生素K合成
7、障碍而致 出血。5、消化道反应：多见恶心、呕吐、腹胀、便秘等，几乎所有 抗菌药物都可引起。特别是四环素类、大环内酯类、抗真菌类，甚 至三代头孢菌素。有的医生应用三代头孢口服治疗肠道感染，反而 引起腹泻加重。长期应用抗菌药物除了要注意肠道菌群紊乱及二重 感染外，更多的是由于个体差异及药物引起的消化道反应。也有不 少患者口服大环内酯类药物，特别是无味红霉素而致急性黄色肝萎 缩。6、二重感染或菌群失调：发生于应用抗菌药物治疗过程中， 是由于体内敏感的细菌被杀灭，耐药的菌株得以繁殖引起。其发生 率约为2%3%。一般用药后20d以内出现，多见于应用广谱抗菌药 物、婴儿、老年人、体弱者以及腹部大手术者。二
8、重感染的致病菌 常见金黄色葡萄球菌、革兰阴性杆菌及白色念珠菌等，这类感染因 耐药而很难控制，且有较高的死亡率。7、过敏反应：此反应最严重或最常见，为抗原和抗体相互作 用而致。几乎所有类型的变态反应在应用抗菌药物时皆能遇到：（1） 过敏性休克（属I型变态反应），多见于青霉素类及链霉素；（2） 溶血性贫血（属II型变态反应），青霉素类及头抱菌素类均能引起， 但少见，往往不合并其它过敏反应；(3)血清病反应(属III型变态 反应，多见于青霉素类；其它类抗菌药物偶可引起血管神经性水肿； 药物热也可归于此类;(4)接触性皮炎(属W型变态反应)，常见 于制药厂工人。各类皮疹是抗菌药物应用中最常见的不良反应
9、，亦 属于过敏反应，以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹等为多见，严重者 可发生多形性渗出性红斑(Stevenson Johnson syndrome),青霉 素与链霉素最常见。青霉素类皮疹发生率最高，约占1%2%,尤其 是氨苄青霉素，一般口服后皮疹发生率3%8%,注射剂的发生率高 达 20%30%，但停药后大都能自行消退。过敏反应几乎可累及所有 器官和脏器，有报告认为其其导致系统性红斑狼疮、结节性动脉 周 围炎或皮肌炎等，也有报告表明其可导致间质性肾炎、间质性肺炎 等。其它不良反应，如有学者认为氟喹诺酮可能对小儿骨、软骨发 育有不良影响。有统计表明，中国药学文摘19941998 年药物 不良反应的报
10、道共6317例，其中抗感染药物引起者占35.98%,涉及 药物71 种,具体分析,青霉素类最多,共361 例,占 15.9%。严重不良 反应有535例，其中过敏性休克有305例，有34 种抗感染药物引 起休克的报道。不良反应的严重性必须引起高度重视。三、抗菌药物不良反应的防治1、WHO 于 1968 年制订了国际药物监测合作计划， 1970 年成立 了常设机构，WHO 药物监测中心(WHO Drug Monitoring Center), 1978年改名为WHO国际药物监测合作中心。我国自1998年成为该 计划的正式成员国，在北京、上海等地建立了地区ADR监测中心。 1999年出版了药物不良反
11、应杂志，从加强药品管理的角度对各 类ADR加强监测并实施报告制度。将ADR分为肯定、很可能、可能、 可疑和不可能 5 级，用药物流行病学的原理和方法，找出用药人群 与不用药人群的相对危险度，进一步确定ADR的频度和危险性，更 好指导临床合理用药。2、加强 ADR 的防治至关重要。其主要措施包括：（1）最关键 的措施是严格掌握抗菌药物的使用指征，提倡合理应用抗生素，杜 绝滥用，减少ADR的发生；（2）加强ADR监测的宣传教育，使之成 为每个医务人员及药物研究、生产机构的自觉行为；（3）医务人员 应熟悉药物的特点及毒性反应，以及防治不良反应的对策；（4）有 条件的机构，应加强药物血浓度的监测，控制剂量及疗程；（5）注 意给药途径及给药浓度，尤其是注射药物；（6）避免各种体腔内用 药；（ 7）对特殊人群，如新生儿、婴儿及体弱多病以及过敏体质儿 童加强药物选择及用药后监测，对小儿使用氨基糖苷类、氟喹诺酮 类药物要慎之又慎；（8）发现ADR时，立即处理，根据情况停药、 减量、改药；（9）慎用危害重要脏器的药物。
不合理使用抗菌药物增加不良反应
