三型固有淋巴细胞在肠道免疫中的作用

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1、三型固有淋巴细胞在肠道免疫中的作用卢晨雨;汪洌【摘要】固有淋巴细胞(innate lymphoid cells, ILCs)是近年来的研究热点,它们在 体内广泛分布，在不同组织发挥重要的作用其中淋巴组织诱导细胞(I ymphoid tissue-inducer ceII,LTi )和其他新近发现的三型固有淋巴细胞主要分布在肠道固有 层,在肠道抗感染免疫、维持肠道稳态以及自身免疫病中发挥重要作用,进一步揭开 了固有淋巴细胞的神秘面纱.Innate lymphoid cells (ILCs) have been researched extensively in recent years. It

2、is now clear that ILCs populate almost every tissue and have important roles. Lymphoid tissue-inducer cell and other newly found ILC3 subgroups, which are distributed mainly in the intestinal lamina propria, proved to play important roles in defense against infectious intestinal diseases, maintainin

3、g tissue homeostasis and regulating au-toimmune diseases. These further indicate the importance of ILCs.期刊名称】 生命科学研究年(卷),期】 2018(022)002【总页数】6页(P167-172)【关键词】固有淋巴细胞(ILCs);发育;肠道感染;肠道稳态;自身免疫病;肿瘤【作 者】 卢晨雨;汪洌【作者单位】 浙江大学基础医学院感染与免疫研究中心,中国浙江 杭州 310058;浙江大学基础医学院感染与免疫研究中心,中国浙江 杭州 310058正文语种】中文【中图分类】R392.12固有

4、淋巴细胞(innate lymphoid cells,ILCs )是具有适应性免疫功能的固有免疫细 胞。除了早前发现的自然杀伤细胞(natural killer cells,NK cells)1 和淋巴组织诱 导细胞(lymphoid tissue-inducer cells,LTi)2 外,ILCs还包括近年来发现的非细胞 毒性固有淋巴细胞ILCs不表达抗原特异性受体，但是其表面表达细胞因子受体IL- 2Ra(CD25)、IL-7Ra(CD127)等，因此ILCs主要通过接受细胞因子刺激发挥免疫功 能3o ILCs在体内分布广泛,如皮肤、肺、肠道、脂肪组织，其中有一群ILCs主要 分布在肠道

5、固有层,发挥维持肠道稳态、抵御外界病原体的重要作用4。本文主要 就该群ILCs在肠道免疫中的作用展开综述。1 固有淋巴细胞分类尽管ILCs不表达抗原特异性受体，但它表达的主要转录因子及效应功能和T细胞惊 人的相似，因此ILCs又被称为T细胞的“镜像”细胞。根据转录因子和主要效应细 胞因子的表达，固有淋巴细胞可以分为四类:一型固有淋巴细胞，包括NK细胞和ILC1; 二型固有淋巴细胞ILC2 ；三型固有淋巴细胞ILC35;调节性固有淋巴细胞 (regulatory innate lymphoid cells,ILCregs),该类细胞是中国科学家于 2017 年报 道的、存在于人类和小鼠肠道中的I

6、LCs新亚群6。ILC1、ILC2、ILC3以及ILCregs分泌的主要细胞因子和Th1、Th2、Th17、 Tregs相似7ILC1表达转录因子T-bet,分泌干扰素-Y(interferon-Y，IFN-Y)和肿 瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a),在抗胞内感染方面发挥重要作用。 ILC2的发育依赖于转录因子GATA3,可以分泌白介素-4(interleukin-4,IL-4)、IL-5、 IL-9、IL-13 和双调蛋白,在机体抗寄生虫免疫、组织修复以及过敏反应过程中发挥 作用ILC3的发育功能依赖转录因子RORyt,可以分泌淋巴毒素a邛2(ly

7、mphotoxin a邛2,LTa邛2)、IL-17A、IL-22、粒细胞巨噬细胞集落刺激 因子(granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)和 TNF-a。 ILCregs可以通过分泌IL-10来抑制ILC1和ILC3的激活，而且还可以通过自分泌 转化生长因子-transforming growth factor-p,TGF-p)的方式来维持和扩增该群 细胞6。三型固有淋巴细胞具有很强的异质性根据趋化因子受体6(chemokine receptor 6,CCR6)的表达，可以分为两群，即CCR6+ILC3和CCR6-ILC3

8、。CCR6+ILC3即淋 巴组织诱导细胞LTi,部分CCR6+LTi细胞可以表达CD4。在小鼠胚胎发育过程 中丄Ti对淋巴结和派氏结的产生十分重要;而在成年小鼠中,LTi和基质细胞B细胞 以及树突状细胞(dendritic cell,DC)聚集在一起彤成独立淋巴滤泡。CCR6-ILC3 可以根据NKp46的表达分为两群，即CCR6-NKp46+ILC3和CCR6-NKp46-ILC3。 其中CCR6-NKp46+ILC3除表达RORyt外还表达转录因子T-bet,T-bet的表达 对CCR6-ILC3分化为NKp46+ILC3以及分泌IFNj十分重要8。和T细胞一 样,ILCs也有一定程度的可

9、塑性ILC3在接受IL-12和IL-18的刺激后,会下调 RORYt同时上调T-bet。这群细胞不再分泌IL-17和IL-22,转而分泌IFN-*因而 这群细胞被称为ex-RORYt+ILC3,T-bet和RORYt的表达是控制这群固有淋巴细 胞可塑性的关键因素8。2 固有淋巴细胞发育2.1 固有淋巴细胞前体以及重要转录因子固有淋巴细胞由淋巴样祖细胞(common lymphoid progenitor,CLP )发育而来9, 已有实验证明胎肝或是成体小鼠骨髓中的CLP可以发育为ILCs10。目前已经鉴 别出的ILC前体细胞有a淋巴细胞前体(a-lymphoid precursors,aLPs

10、)、辅助性 固有淋巴细胞共同前体(common helper innate lymphoid cellprecursors,CHILPs)以及 PLZF+固有淋巴前体细胞(PLZF+ILC progenitors,PLZF+ILCPs)11,12。从 aLPs 发育成某一群特定的 ILCs 是一个循 序渐进的过程,aLPs可以发育成包括NK细胞在内的所有固有淋巴细胞。和CLP的 不同是,aLPs表达整合素a407和趋化因子受体CXCR6。从CLP发育成aLPs需 要 IL-3 介导的核因子(nuclear factor IL-3 regulated protein,NFIL3)的参与。 NFI

11、L3在多种组织中表达，可以执行多种生物学功能，如调节昼夜节律。近期研究表 明,NFIL3缺失会导致多种固有淋巴细胞的缺陷,如分泌IFN-y的ILC1缺失,ILC3细 胞数减少等13。此外,NFIL3可以通过调控转录因子TOX的表达来控制NK细胞 以及其他ILCs的发育14。DNA结合抑制蛋白2(DNA-binding protein inhibitor,ID2)对ILCs的发育也十分重要。ID2是属于DNA结合抑制蛋白家族的 转录抑制因子,研究发现 ID2 敲除的小鼠没有 NK 细胞和其他辅助性固有淋巴细胞 研究者认为,ID2结合顺式作用原件E47并使之失活，而E47的表达可以阻断NK细 胞和

12、LTi的发育15。因此ID2的表达与否决定了前体细胞是否能够向固有淋巴细 胞发育。值得注意的是,ID2的缺失并不影响ILCregs的发育。相反,ID家族的另一 个分子ID3对ILCregs细胞的发育、维持起到至关重要的作用。和其他ILCs亚群 不同,ILCregs可以表达ID3分子,ID3敲除后小鼠肠道中无ILCregs细胞,但其他 ILCs亚群的发育不受影响6。CHILPs存在于小鼠胎肝和骨髓中，是一群异质性细胞，可以发育为包括LTi在内的所 有辅助性固有淋巴细胞，但不能发育成为NK细胞。CHILPs细胞表面表达CD127 以及整合素a47,但不表达ILCs各亚群的主要转录因子如T-bet、

13、GATA3、 RORYt16。此外,CHILPs中有一群细胞可以表达转录因子PLZF,被称为 PLZF+ILCPs。PLZF+ILCPs可以发育为除LTi以外的所有辅助性固有淋巴细胞9。2.2 固有淋巴细胞分化 固有淋巴细胞从上述前体细胞发育而来,进一步分化为不同亚群,这一过程主要由不 同的转录因子调控。T-bet是ILC1的主要转录因子，控制IFN-y的表达。T-bet可 以结合到Ifng基因位点，从而通过结合其他转录因子如Runt相关转录因子3(runt- related transcription factor 3,RUNX3)上调 IFN-y 表达17。在 Th1 分化过程 中,IFN

14、-y和IL-12可以分别诱导信号转导和激活因子1(signal transducer and activator of transcription 1,STAT1)、STAT4 信号18,从而诱导 T-bet 的表达撚 而ILC1是否通过这一方式调控T-bet表达还需进一步研究。成熟ILC2的主要转 录因子是GATA3,GATA3可以激活Th2型细胞因子的表达,并且可以维持ILC2的 存活19。Th2细胞中GATA3的上调依赖于STAT6信号撚而ILC2是否也是通过 该机制还未可知。转录因子RORYt对ILC3的发育十分重要。小鼠胎肝a407+前 体细胞中RORYt的表达预示其将往ILC3方向

15、发育20,但是调控RORYt在该阶段 表达的因素尚在研究中。3 ILC3与肠道稳态 肠道不断接受外界的刺激,如食物中的抗原、肠道共生菌、外来的致病菌等,因此肠 道免疫系统不但要时刻保护机体免受外来致病菌的感染,还参与维持机体稳态。ILC3对于维持肠道稳态起到十分重要的作用21。当巨噬细胞接收肠道共生菌的 信号分泌IL-邛时,ILC3可以通过表面受体接收信号，从而分泌GM-CSF。而GM- CSF可以调控树突状细胞(DC)、巨噬细胞分泌视黄酸(retinoic acid,RA)、IL-10等 细胞因子，从而控制调节性T细胞的数目,维持肠道稳态22。肠道上皮细胞的岩藻 糖基化是维持肠道稳态的另一种

16、重要因素。肠道共生菌可以诱导上皮细胞的岩藻糖 基化,上皮细胞产生的岩藻糖可供共生菌代谢,从而维持稳态。而ILC3对肠道上皮 细胞的岩藻糖基化必不可少，其可以通过分泌IL-22和淋巴毒素来诱导肠道上皮细 胞表达岩藻糖转移酶，促进岩藻糖基化，从而维持肠道稳态23。此外,ILC3表达主要 组织相容性复合体口类分子(major histocompatibility complex口,MHCII),MHCII+ILC3s的作用与胸腺上皮细胞相似，可以直接诱导针对 肠道共生菌的T细胞死亡，从而调节肠道稳态24。4 ILC3与肠道感染4.1 ILC3在鼠柠檬酸杆菌感染中的作用鼠柠檬酸杆菌(Citrobact

17、er rodentium)感染模型被用于研究人类肠道粘附抹平性 感染(human attaching-and-effacing intestinal infections)。人类肠道粘附抹平 性感染是由肠道致病性大肠杆菌或肠道出血性大肠杆菌引起的,世界各地均有一定 的发病率以及死亡率25。因此，利用鼠柠檬酸杆菌模型研究ILCs如何参与到感染 过程中，对感染的治疗十分有帮助。尽管清除鼠柠檬酸杆菌需要CD4+T细胞和B 细胞，但是T、B细胞缺失的小鼠可以在感染鼠柠檬酸杆菌后存活30 d26,而且T 细胞B细胞缺失的小鼠依旧能够抵御鼠柠檬酸杆菌的感染，说明固有免疫在抗感染 过程中起到十分重要的作用。

18、在机体对鼠柠檬酸杆菌的抗感染免疫中,IL-22起到至关重要的作用,IL-22缺失的小 鼠在感染早期812 d即死亡27。目前研究表明,IL-22可以结合其位于非造血细 胞上的受体，如上皮细胞、间充质基质细胞。也22信号刺激肠道上皮细胞后，使 STAT3磷酸化，激活下游信号通路产生抗菌肽Reg3Y等28。在IL-22敲除的小 鼠中表达Reg3Y，小鼠抵抗鼠柠檬酸杆菌感染的能力得以恢复，表明IL-22可能通过 调控Reg3Y控制鼠柠檬酸杆菌感染。近年的研究揭示,在鼠柠檬酸杆菌感染过程中,ILC3是感染早期IL-22的主要来源 29。Rag-/-IL2rg-/-小鼠(缺失T细胞B细胞以及ILCs)感

19、染柠檬酸杆菌后快速死 亡。该研究组在Rag-/-小鼠中注射anti-CD90抗体，以此来清除ILCs。他们发现 ILCs被清除后,Rag-/-小鼠对鼠柠檬酸杆菌更易感29。上述实验表明，固有淋巴细 胞对小鼠控制鼠柠檬酸杆菌感染十分重要。进一步的研究揭示,Tbx21-/-小鼠(缺少 NKp46+ILC3)依旧可以抵抗鼠柠檬酸杆菌的感染，表明NKp46+ILC3并不是鼠柠 檬酸杆菌感染过程中发挥主要作用的亚群，因此推测CD4+ILC3是控制鼠柠檬酸杆 菌的主要亚群30。已有实验证明CD4+ILC3被清除后，小鼠感染鼠柠檬酸杆菌会 快速死亡30。此外,CD4+ILC3需要IL-23信号刺激分泌IL-

20、2229,31。芳烃受体 (aryl hydrocarbon receptor,AhR)作为调控 ILC3 的重要转录因子32,在 ILC3 抵 抗鼠柠檬酸杆菌中也发挥一定作用。AhR是细胞质中多环化合物的感受器,在细胞 质结合配体后，转位到细胞核中。转位后的AhR作为转录因子，调控基因表达。研究 者在针对AhR与ILC3的功能研究中发现，对于AhR缺失的小鼠，其分泌的IL-22会 减少,AhR通过与RORYt协同作用，控制IL-22的表达33。另外,AhR缺失的小鼠 中CCR6-ILC3细胞数大幅下降，分泌IL-22的细胞大幅减少，导致小鼠对柠檬酸杆菌 易感。因此,ILC3可以通过分泌IL-

21、22,调节上皮细胞抗菌肽分泌等方式来控制早期 鼠柠檬酸杆菌的感染。4.2 ILC3在肠道沙门氏菌诱导的结肠炎中的作用 人类由非伤寒性沙门氏菌引起的肠胃炎是一种自限性疾病。其特征是恶心、呕吐、 发热、腹泻和痉挛。研究者一直在寻找其合适的小鼠模型。然而,小鼠感染沙门氏 菌不会导致病原菌的肠道定植也不会引起肠道炎症,而是会引起全身性疾病,如菌血 症和感染性损伤,这些症状与人类伤寒型沙门氏菌病类似34。有研究发现,小鼠使 用链霉素预处理后再感染沙门氏菌可以诱导小肠结肠炎,此方法可以用于模拟人类 由非伤寒性沙门氏菌引起的结肠炎35。早前的研究认为T细胞是控制沙门氏菌感 染的主要免疫细胞,但随着近年来对固

22、有淋巴细胞的深入研究，人们发现ILCs在沙门 氏菌感染早期起到十分重要的作用。IFN-y是控制沙门氏菌的主要细胞因子36,37,可以激活单核吞噬细胞的抗菌效应、 促进T细胞响应，从而控制细菌在粘膜组织的散播38IFN-y结合基质细胞如肠 道细胞、杯状细胞上的IFN-y受体后，可以促进粘液分泌。因此,ifn-y不仅促进固 有免疫也可以控制杯状细胞的粘液分泌,加强表皮屏障。固有淋巴细胞是IFN-y产生的主要来源。Rag2-/-II2rg-/-鼠中只有很少的分泌IFN-y的细胞;并且，在沙门氏菌感染的Rag2-/-小鼠中注射anti-Thyl抗体清除所 有ILCs细胞后，小鼠无IFN-y产生36。沙

23、门氏菌感染后IFN-y的具体来源目前尚 不是很清楚，大部分研究者认为NK细胞是感染早期的IFN-y来源，然而ILC3也表 达NK细胞受体如NKp46和NK1.139。近来研究者发现ILC3参与到沙门氏菌 感染后的小肠结肠炎中。沙门氏菌感染后，大约80%的IFN-y是由NKp46+T- bet+的固有淋巴细胞产生的，只有20%的IFN-y是由传统的NK细胞产生8。该 研究进一步借助RORYt fate map小鼠(该种小鼠体内表达RORyt的细胞会同时 表达红色荧光蛋白)展开实验，发现NKp46+T-bet+ILC3可以通过下调RORYt产 生IFN-y。另外，干扰ILC3的IFN-y表达后小鼠

24、的肠道炎症会减轻8。因此,IFN- Y+固有淋巴细胞能够通过分泌IFN-y控制肠道沙门氏菌的感染，但是过量的IFN-y 分泌也会导致肠道炎症的发生。5 ILC3与自身免疫病炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病， 是一种涉及回肠、直肠、结肠的肠道炎症性疾病40IBD近年来发病率日趋升高, 逐渐成为全球关注的公共健康问题。尽管目前学术界对IBD发生的具体病因未知， 但目前普遍认为IBD的发生是基因、环境、微生物感染以及个体免疫水平共同造 成的，其中ILC3与IBD的发生发展密不可分。相关研究表明,ILC3可以通过分泌 GM-CSF从

25、而招募大量单核细胞，诱导炎症41。此外,ILC3还可以通过分泌IL-17 和IFN-y加重肠道炎症。相反,ILC3分泌的IL-22则起到保护作用，在鼠柠檬酸杆菌 感染模型中,ILC3接收单核细胞信号后分泌IL-22,小鼠炎症减轻。因此,ILC3对炎 症性肠病的作用十分复杂,有待进一步阐述。但目前公认,在克罗恩氏病患者肠道 中,ILCs的数目和种类较正常人会发生变化。克罗恩病人肠道中ILC1数目增 多,ILC3数目减少，并且IL-17+ILC3增多，而IL-22+ILC3减少，提示ILCs种类的变 化可能和克罗恩病的发生相关42。此外,正常小鼠体内ILC3表达MHC口类分子， 并通过MHC口类分

26、子维持机体稳态，限制炎症;而克罗恩病人的ILC3 MHC口类分 子表达下调,Th17细胞增多24,表明ILC3参与到克罗恩氏病的发病过程。6 ILC3与肿瘤发生目前研究发现,ILC3既有抗肿瘤的效应，也可能促进肿瘤的发生。已有研究组证实， 在黑色素肿瘤模型中,NKp46+ILC3在收到IL-12信号后可以上调肿瘤血管中黏附 分子的表达,从而招募更多的单核细胞参与到抗肿瘤免疫中43。然而在肠道 中,ILC3是否也发挥相似的抗肿瘤功能仍待研究。尽管分泌IL-22的ILC3在多种 感染模型中起到保护作用，但是在某些肿瘤模型下,IL-22会促进肿瘤生长，提示IL- 22+ILC3可能参与到肿瘤的形成过

27、程44。7结语 近年来,固有淋巴细胞新亚群的发现以及对其功能的研究,很大程度地拓宽了研究者 对免疫系统的认知。固有淋巴细胞在机体免疫、炎症诱发以及组织稳态维持方面都 发挥着重要的作用。三型固有淋巴细胞ILC3主要定植于肠道中，在维持肠道稳态、 抵御肠道病原体感染等过程中发挥重要作用ILC3可以通过表面MHCH类分子调 节 T 细胞功能,促进肠道上皮细胞糖基化,从而维持肠道稳态;也可以通过分泌 IL-17 IFN-y以及IL-22抵御肠道致病菌的侵袭，不过这些细胞因子可能与肠道自身免疫 病IBD发生发展相关;此外,ILC3对肿瘤的发生可能也起到双重作用。然而ILC3如 何发挥这些作用,肠道微环境

28、以及肠道神经系统如何调控固有淋巴细胞的功能,研究 并不十分详尽。相信未来会有更多的研究致力于肠道免疫图谱的绘制中。参考文献(References):1 Kiessling R,Klein E,Pross H,et al.“Natural”killer cells in the mouse.Cytotoxic cells with specificity for mouse moloney leukemia cells.Characteristics of the killer cellJ.European Journal ofImmunology,1975,5(2):117-121.2 Lan

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