离子通道与心律失常

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1、心肌离子通道与心律失常心肌离子通道与心律失常(ion channels in myocardium and arrhythmia)西安交通大学医学院病理生理学科西安交通大学医学院病理生理学科第一节第一节 心肌的离子通道心肌的离子通道 离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具有亲水性孔道的特殊蛋白质，允许适当大小和电荷有亲水性孔道的特殊蛋白质，允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。的离子以被动转运的方式通过。一一.离子通道的概念及特征离子通道的概念及特征离子通道具有两大特征离子通道具有两大特征:离子选择性：离子选择性：指每种通道对一种或几种离子

2、有较指每种通道对一种或几种离子有较高的通透能力，而对其他离子则不易或不能通过。高的通透能力，而对其他离子则不易或不能通过。包括离子大小选择性及电荷选择性。包括离子大小选择性及电荷选择性。门控特性：门控特性：指引起通道开放与关闭的条件。指引起通道开放与关闭的条件。Components of Cell MembraneBiophysical StructureK+channel pore structure from Doyle et al.(Science,280:69-77,1998)Na+K+Gated Ion ChannelsExtracellular(i.e.ground)Intrace

3、llular(negative voltage with respect to ground)二二.离子通道的分类离子通道的分类 (一一)非门控离子通道非门控离子通道 (二二)电压门控离子通道电压门控离子通道（voltage-gated ion channels）通道的开启与关闭受膜电位的变化决定，通道的开启与关闭受膜电位的变化决定，具有电压依赖性具有电压依赖性(voltage-dependent)，并与电位变化并与电位变化的时间有关的时间有关(time-dependent)。根据离子通道门控特性的不同分类：根据离子通道门控特性的不同分类：(三三)配体门控离子通道配体门控离子通道(ligand

4、-gated ion channels)通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。蛋白结合后，导致通道开放，产生离子流。(四四)机械门控离子通道机械门控离子通道 (m mechachanicallcally-gatated io on cha channels)ls)由机械牵拉激活的离子通道。由机械牵拉激活的离子通道。（五）其他门控离子通道（五）其他门控离子通道 细胞容积敏感的钾通细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道等。道、钠激活的钾通道等。根据离子通道离子选择性的不同分类：根据离子通道离子选择性的不同分类

5、：存在于快反应心存在于快反应心肌细胞膜，开放时选择性允许肌细胞膜，开放时选择性允许Na+内流。内流。其特征是：其特征是：（1）电压依赖性）电压依赖性 去极化达到一定水平时被激活，通去极化达到一定水平时被激活，通道开放产生内向钠电流（道开放产生内向钠电流（INa），），当达到最大效应后，当达到最大效应后，失活关闭。失活关闭。（2）激活和失活速度快）激活和失活速度快 前者前者1ms,后者后者10ms内完成。内完成。三三.心肌电生理特性的相关离子通道心肌电生理特性的相关离子通道 根据根据电压依赖性和电压依赖性和对对TTX的敏感性不同分为：的敏感性不同分为：快（瞬时）钠通道：快（瞬时）钠通道：参与参与

6、AP 0期去极化。期去极化。慢（持久）钠通道：慢（持久）钠通道：参与参与AP 2期平台的形成。期平台的形成。心肌电压门控钙通道有两种亚型：心肌电压门控钙通道有两种亚型：L-型型(long-lasting)：广泛存在于所有心肌细胞膜。广泛存在于所有心肌细胞膜。激活电压高、电流较大、持续时间长，可被激活电压高、电流较大、持续时间长，可被DHPs和和Mn2+阻滞。直接参与阻滞。直接参与，心，心房和心室肌的收缩房和心室肌的收缩维持心房肌、心室肌维持心房肌、心室肌2期平台。期平台。T-型型(transient type)：存在于存在于激活电压低，电流微弱激活电压低，电流微弱(tiny)而短暂而短暂(tr

7、ansient)，可可被被Ni2+和和miberfradil阻滞阻滞。参与参与舒张去极化舒张去极化 存在于细胞器存在于细胞器，是是细胞内细胞内贮存贮存钙释放进入胞浆的途径钙释放进入胞浆的途径 。(1)Ryanodine受体钙释放通道受体钙释放通道 经经 通道内流通道内流的的Ca2+可触发心肌肌浆网上的可触发心肌肌浆网上的RyR2释放释放贮存贮存钙，引起钙，引起心肌收缩心肌收缩。(2)IP3受体通道受体通道 在心脏，在心脏，IP3R1与药物和激素引与药物和激素引起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细起的心肌收缩反应有关，也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流胞间信号交流。是广泛存在、是广泛

8、存在、种类最多、作用最复杂的一类通道。种类最多、作用最复杂的一类通道。1.1.电压门控钾离子通道电压门控钾离子通道 (1)(1)瞬时外向钾通道瞬时外向钾通道(transient outward K+channels)其电流为其电流为IA或或Ito1。在去极化明显时激活，在去极化明显时激活，产生外向电流无整流特性，产生外向电流无整流特性，参与动作电位参与动作电位11相复极相复极过程。过程。特点是激活迅速、失活快，可被特点是激活迅速、失活快，可被4-AP特异性特异性阻滞。阻滞。Ito1通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不通道分布于所有心肌细胞，但其密度在不同部位有差别。同部位有差别。(2)(2)延

9、迟整流钾通道延迟整流钾通道(delayed rectifier K+channels)其电流为其电流为IK。在去极化时激活而产生外在去极化时激活而产生外向电流，与膜的复极化有关，在决定向电流，与膜的复极化有关，在决定APD中起重要中起重要作用。作用。心肌心肌I IK K有有3 3种成分：种成分：慢激活延迟整流钾电流（慢激活延迟整流钾电流（IKs）激活时间激活时间3s，可可被被Chromol 293B特异性阻滞。特异性阻滞。Iks在心脏不同部位都在心脏不同部位都有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。有表达，但在不同的心室肌细胞其密度不同。Iks与与IKr为心肌细胞为心肌细胞AP复极复极3期的主

10、要离子流。期的主要离子流。克隆的基克隆的基因因KvLQT1及及minK共同表达产生的电流具有共同表达产生的电流具有IKs的特的特性。性。快激活延迟整流钾电流（快激活延迟整流钾电流（IKr）激活时间激活时间150ms，可被可被类抗心律失常药阻滞，使类抗心律失常药阻滞，使APD延长。克隆的基延长。克隆的基因因HERG及及minK或或MirP-1共同表达出的电流认为是共同表达出的电流认为是IKr。超快激活延迟整流钾电流（超快激活延迟整流钾电流（IKur）激活快（仅激活快（仅50 ms），），该电流该电流在调控人心房复极中起重要作用在调控人心房复极中起重要作用，与房，与房性心律失常的发生有密切关系。克

11、隆的性心律失常的发生有密切关系。克隆的Kv1.5通道与通道与人心房人心房IKur 相同。相同。(3)(3)内向整流钾通道内向整流钾通道(inward rectifier K+channels，Kir channel)其电流为其电流为IK1。该通道对。该通道对K+选择性很高，依赖于细胞外选择性很高，依赖于细胞外K+的存在，开放程度受膜的存在，开放程度受膜电位影响（电位影响（超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱超极化部分为明显的内向电流，去极化部分为弱小的外向电流小的外向电流），），可被可被Baa22+阻滞阻滞。I IK1K1参与快反应细参与快反应细胞动作电位的胞动作电位的3相复极，但主要维

12、持相复极，但主要维持4相静息电位相静息电位。细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之细胞除极到较正电位时外向电流趋于零，称之为内向整流（即外向为内向整流（即外向K+电流幅度不随除极膜电位增大电流幅度不随除极膜电位增大而增大，反而随膜电位增加而减小）。而增大，反而随膜电位增加而减小）。Voltage-Dependent IK1-40-110 mV 3 nA 100 msFrom Li et al:Am J Physiol 2002;283:H1031-41ControlBa2+2 mMmV-110-90-70-50-30Current(pA/pF)-30-20-10010I-V relation

13、ship of IK1 in dog ventricular myocytes (4)(4)起搏通道起搏通道(pacemaker channels)其电流为其电流为If，由由K+和和Na+共同携带。共同携带。If为超极化激活的时间依赖性为超极化激活的时间依赖性内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏内向整流电流，是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流电流 之一。之一。Adr激活激活If而而Ach抑制抑制If。2.2.配体门控钾离子通道配体门控钾离子通道 (1)(1)乙酰胆碱激活的钾通道乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated K+channels)：其电流为其电

14、流为IK(Ach)，具内向整流，具内向整流特性。该通道存在于窦房结、特性。该通道存在于窦房结、心房肌、心房肌、房室结、浦肯房室结、浦肯野纤维和心室肌细胞，野纤维和心室肌细胞，Ach激活此通道增加舒张电位激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用。而导致负性频率和负性传导作用。（2）ATP敏感性钾通道敏感性钾通道(ATP-sensitive K+channels)：其电流为其电流为IK(ATP)，具内向整流特性。，具内向整流特性。KATP的激活有赖于细胞内的激活有赖于细胞内ATP的下降。的下降。该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂该通道对缺血心肌有保护作用，其特异性开放剂有克罗卡林

15、、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。有克罗卡林、吡那地尔等；阻滞剂有格列本脲等。是一组功能和结是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道，允许构不同的选择性阴离子通道，允许Cl-、Br-、I-等通过。等通过。1.Ca2+激活的氯通道激活的氯通道(calcium-activated chloride channel,CaCC)其电流为其电流为ICl-Ca，又称瞬时外向又称瞬时外向Cl-电流。电流。该通道的激活依赖于细胞内该通道的激活依赖于细胞内Ca2+浓度的增加。心肌浓度的增加。心肌CaCC在膜电位在膜电位-30mV开放，使细胞外开放，使细胞外Cl-进入细胞内，进入细胞内，形成外向电流（形成外向电流（

16、Ito2），参与复极），参与复极1期。期。2.肿胀激活的氯通道肿胀激活的氯通道(swelling-activated chloride channel,SaCC)其电流为其电流为ICl-swell，具外向整流特性。具外向整流特性。该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。该通道激活使膜电位去极化，动作电位时程缩短。3.囊性纤维化跨膜电导调节体囊性纤维化跨膜电导调节体(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)为电为电压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有压非依赖性阴离子通道，激活过程必须有cAMP参与，参与，故称故称cAM

17、P调节的氯通道（调节的氯通道（cAMP-regulated chloride channels），其电流为），其电流为ICl-cAMP。该通道激活使膜电位该通道激活使膜电位轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由轻微去极化，动作电位时程明显缩短，以拮抗由1 1 受体激动刺激受体激动刺激ICa-L有关的动作电位时程延长。有关的动作电位时程延长。在某些情况下，在某些情况下，ICl-swell和和ICl-cAMP于平台期激活，于平台期激活，其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。第二节第二节 心肌细胞的电活动心肌细胞的电活动1.1.工作心肌工作心肌：指心房肌

18、、心室肌的细胞，具兴奋性、指心房肌、心室肌的细胞，具兴奋性、传导性和传导性和收缩性收缩性，执行泵血功能。，执行泵血功能。包括包括具具自自律性律性、兴奋性、传导性，产生和传播兴奋，控、兴奋性、传导性，产生和传播兴奋，控制心脏活动的节律。制心脏活动的节律。细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位。1.1.静息电位静息电位（resting potential,RP）指静息状态下指静息状态下细胞膜内外的电位差。细胞膜内外的电位差。：-50 -65 mV心房肌细胞：心房肌细胞：-80 -90 mV：-60 -70 mV：-90 -95 mV心室肌心室肌细胞：细胞：-80 -9

19、0 mV离子离子电流的方向是以正电流的方向是以正离子移动的方向来确定：离子移动的方向来确定：正离子由胞外流向胞内称为内向电流；正离子由胞外流向胞内称为内向电流；正离子由胞内流向胞外称为外向电流正离子由胞内流向胞外称为外向电流（负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。（负离子由胞外流向胞内也称为外向电流）。跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜跨膜电位是由于离子发生跨越有电阻抗的细胞膜的流动而形成的。的流动而形成的。离子离子跨膜流动的机制：跨膜流动的机制：1.1.经离子通道易化的被动转运经离子通道易化的被动转运（主要形式）（主要形式）动力：电动力：电-化学梯度；发生取决于膜对离子的电导。化学梯

20、度；发生取决于膜对离子的电导。2.2.经离子泵的主动转运经离子泵的主动转运3.3.经离子交换的继发性主动转运经离子交换的继发性主动转运Chemical gradients and currents across the resting potential+_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Cl 20K+150Na+10Ca2+0.0001 mM Cl K+Na+Ca2+120 4 145 1.8 mM Ei(mV)-47 -94 +67 +130Ca2+3Na+2K+3Na+ATP静息时静息时K+电导电导 Na+电导，电导，RP接近于接近于EK。IK1A A

21、0 mV -85 mV(-80 -90)300 msStim.Thresholdpotential2.2.动作电位动作电位（action potential,AP）心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括心肌细胞兴奋时产生的可以扩播的电位变化，包括去极化和复极化两个过程。去极化和复极化两个过程。Differential APs in the Heart The cardiac APs are different in SA node and AV node from other specified conduction tissue in morphology and duration.A

22、trial AP is shorter than ventricular AP in morphology and duration.Waves of electrocardiogram reflect the electrical activity of different part in the heart.参数参数快反应快反应AP慢反应慢反应AP产生细胞产生细胞心房肌、心室肌、心房肌、心室肌、窦房结、房室结窦房结、房室结0期去极电流期去极电流INaICa-L去极最大速率去极最大速率200 700 V/s115 V/s超射超射+20 +40 mV0 +20 mV阈电位阈电位-60 -75

23、mV-40 -60 mV传导速度传导速度0.5 4.0 m/s0.02 0.05 m/s兴奋性恢复时间兴奋性恢复时间 3期复极后期复极后10 50 ms3期复极后期复极后100ms以上以上4期去极电流期去极电流IfIk,ICa,If心肌细胞心肌细胞AP大致可分为两类大致可分为两类01234Five phases of ventricular AP0 0期期:Na+1 1期期:K+2 2期期:Ca2+3 3期期:K+4 4期期:恢复期，恢复期，K+Inward currentsOutward currentsINaICaINa/CaIK1Ito1IKrIKsIto2ITOSCN5ADHP rec

24、eptorNCX1Kir2.xKv4.X?Herg/MiRP-1KvLQT1/minKPossible cloneTTX,STX,lidocaineDHP,Cd2+,Co2+Ni+,NCX1-antibodyBa2+4-APDIDS,9-ACE-4031,dofetilide,sotalol293BBlockersMajor depolarizing and repolarizing currents underlying ventricular APIon currents in human atrium&ventricleInward currentsOutward currentsINa

25、ICaINa/CaIK1Ito1IKurIKrIKsAtriumVentricle11期复极较迅速，平台期不明显，期复极较迅速，平台期不明显，33期期复极和静息期有复极和静息期有KKAchch通道参与。通道参与。Action potentials of autorhythmic cells 舒张去极化舒张去极化(diastolic depolarization)指指膜电位膜电位在在电舒张期会发生自动去极化，去极电舒张期会发生自动去极化，去极化达到阈电位水平，就产生一个自律性的化达到阈电位水平，就产生一个自律性的AP。舒张去极化是由于舒张去极化是由于舒张去极化主要依赖于舒张去极化主要依赖于 0期

26、去极快，期去极快，1期复极快，平台期期复极快，平台期长，整个长，整个APD长达长达500msAction potentials of autorhythmic cells 舒张去极化由舒张去极化由SAAction potentials of different autorhythmic cells AVPF SA no ode AP shows a shows a deep per r slopslope of pac of pacemamaker r potpotent tialal,a and has has ththe fastfastest pacst pacemamaker ratr

27、 rates s of of 90-1100 b beatsats/m min a and so so is s ththe normal pacormal pacemamaker r.Th he AV no ode is s ththe next fastfastest(st(440-660 b beatsats/m min).I In normal coormal condit tio ons hs helps lps sprspreaad AP to v to ventrtriclcles from s from r right atrht atriumum Pururkinje f f

28、ib bers havrs have 1 15-330 b beatsats/m min.U Under r normal ormal cocondit tio ons hs helps sprlps spreaad AP to rto rest of vst of ventrtriclcles s ICaINaICa*AV no ode,His s-Pururkinjer fr fib ber arr are thou thought to bht to be “LatLatent t pac pacemamaker r r regio ons s Electrical Activity i

29、n the Heart and ECGP wave:Spread of excitation through atria.P-R interval:Atria Contract,Excitation within AV node.QRS Complex:Spread of excitation through ventricles.Q-T interval:AP phase 2,duration of ventricles contraction.T wave:Ventricles Repolarize.PT第三节第三节 心律失常的发生机制心律失常的发生机制 心律失常心律失常是指心是指心脏激动

30、的起源、频率、脏激动的起源、频率、节律、传导速度和传节律、传导速度和传导顺序等异常。导顺序等异常。(一一)自律性提高自律性提高 窦房结起博功能的改变和异位窦房结起博功能的改变和异位起博活动的出现均可引起心律失常。起博活动的出现均可引起心律失常。1 1正常自律机制改变正常自律机制改变 2 2异常自律机制形成异常自律机制形成一心律失常发生的几个基本机制一心律失常发生的几个基本机制(二二)触发活动触发活动 触发活动触发活动(triggered activity)指冲动的形成是由指冲动的形成是由于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极即后除于紧接着一个动作电位后的第二次阈值除极即后除极（极（afterd

31、epolarization）所造成。触发活动引起）所造成。触发活动引起AP发放，是常见的形成心律失常的机制。发放，是常见的形成心律失常的机制。1.早后除极早后除极（early afterdepolarization,EAD）是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生于是一种发生在完全复极之前的后除极，常发生于2、3相复极中，相复极中，APD过度延长时易于发生过度延长时易于发生。早后除极所。早后除极所触发的心律失常以尖端扭转型触发的心律失常以尖端扭转型(torades de pointes)心心动过速常见。诱因有药物、低血钾等。动过速常见。诱因有药物、低血钾等。后除极有两种类型：后除极有两种类型：

32、2.迟后除极迟后除极（delayed afterdepolarization,DAD）是是细胞内细胞内Ca2+超载情况下超载情况下，发生于动作电位完全或，发生于动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱因有接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱因有强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。强心苷中毒、心肌缺血、细胞外高钙等。尖端扭转型心律失常心电图尖端扭转型心律失常心电图 （三）（三）折返折返 折返（折返（reentry）是指一次冲动下传后，又可顺着是指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引发快速型心律失常

33、的重要机制之一。引发快速型心律失常的重要机制之一。1.1.解剖性环行通路解剖性环行通路产生条件：产生条件：(1)存在解剖学环路存在解剖学环路 (2)环路中有单向传导阻滞或各部位环路中有单向传导阻滞或各部位ERP不一致。不一致。(3)折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。2.2.功能性环行通路功能性环行通路正常心肌单向传导阻滞折返形成预激综合征中房室折预激综合征中房室折返环路的形成返环路的形成折返与心室颤动折返与心室颤动二心律失常发生的分子机制二心律失常发生的分子机制（一）长（一）长QT综合征综合征(long QT syndrome,LQTS)LQTS是

34、以心电图是以心电图QT间期延长和发生恶性心律间期延长和发生恶性心律失常性晕厥及猝死为特征的一组症侯群。失常性晕厥及猝死为特征的一组症侯群。是第一个被肯定的由基因缺陷引是第一个被肯定的由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道病，也是第一个起复极化异常的心肌细胞离子通道病，也是第一个从分子水平解释心律失常发生机制的疾病。从分子水平解释心律失常发生机制的疾病。LQTS分分为多种亚型为多种亚型。心肌细胞离子通道的结构和功能改变所引起的离心肌细胞离子通道的结构和功能改变所引起的离子流异常是心律失常发生机制的焦点。子流异常是心律失常发生机制的焦点。Long QT SyndromeLong QT inte

35、rvalLong QT interval-The QT interval normally varies with heart rate-becoming shorter at faster rates.It is usually corrected using the cycle length(R-R interval)as shown opposite.normal QTc=0.42 seconds遗传方式遗传方式亚型亚型染色体位置染色体位置基因基因影响蛋白质影响蛋白质 影响电流影响电流常常染色体染色体显性显性LQT111p15.5KCNQ1Iks 亚单位亚单位Iks LQT27q35-3

36、6KCNH2Ikr 亚单位亚单位Ikr LQT33p21-24SCN5AINaINa LQT44q25-27E1425GAnkyrin B复极调节复极调节LQT521q22.1-22.2KCNE1Iks亚单位亚单位Iks LQT621q22.1KCNE2Ikr亚单位亚单位Ikr LQT717q23.1-24.2KCNJ2Ik1 亚单位亚单位Ik1 常常染色体染色体隐性隐性JLN111p15.5KCNQ1Iks 亚单位亚单位Iks JLN221q22.1-22.2KCNE1Ikr亚单位亚单位Ikr JLN3未知未知-LQTS亚型及突变基因亚型及突变基因 （1 1）心力衰竭）心力衰竭 衰竭心脏的心

37、肌细胞表现为衰竭心脏的心肌细胞表现为APD延延长长（Ito，IK1和和IKs选择性下调），复极异常不稳。选择性下调），复极异常不稳。（2）药物诱发）药物诱发LQTS 特别是阻断特别是阻断IKr通道的药物，通道的药物，如如奎尼丁、索他洛尔、多非利特、硫利达嗪、特非那奎尼丁、索他洛尔、多非利特、硫利达嗪、特非那定、红霉素定、红霉素等。等。（3 3）其它）其它 心肌缺血、心动过缓、代谢异常（如低心肌缺血、心动过缓、代谢异常（如低血钾、低血镁和低血钙）。血钾、低血镁和低血钙）。（二）（二）RYR2通道功能异常所致心律失常通道功能异常所致心律失常 RYR2 基因突变可引起家族性儿茶酚胺性多形性基因突变可引起家族性儿茶酚胺性多形性室性心动过速及二型致心律失常性右室发育不良室性心动过速及二型致心律失常性右室发育不良。复习题：复习题：1.心肌电生理特性相关的钾通道有哪些？心肌电生理特性相关的钾通道有哪些？2.什么是什么是LQTS？发生机制如何？发生机制如何？