全国硫酸妥布霉素注射液质量情况分析

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1、2009 年全国硫酸妥布霉素注射液质量情况分析李霞（重庆市药品检验所，重庆401121）摘要 目的：考察 2009 年全国市场上生产、流通及使用各环节的硫酸妥布霉素注射液的质 量。方法：采用现行国家标准及一些探索性的研究方法对市场上的硫酸妥布霉素注射液的质 量情况进行检查，同时考察评价现行标准对硫酸妥布霉素注射液质量的可控性。结果：市场 上的硫酸妥布霉素注射液质量一般，所有样品均未对杂质进行控制。结论：硫酸妥布霉素注 射液的质量控制需从源头上即妥布霉素原料的杂质控制上来进行，现行的标准无法有效控制 硫酸妥布霉素注射液的质量，同时各企业生产的硫酸妥布霉素注射液的灭菌工艺水平有待提 高。关键词：妥

2、布霉素注射液；质量考察；分析硫酸妥布霉素注射液最早收载于中国药典2000 年版，2005 年版中国药典收载 规格为2ml:80mg,后增补1ml:40mg规格。属氨基糖苷类抗生素，主要用于葡萄球菌和革兰 氏阴性杆菌所致的感染。 2009 年作为全国药品评价性抽验的品种，我所对全国范围内生产、 流通及使用各环节所抽取到的该样品进行了质量分析考察，现将质量分析考察情况汇报如 下：1 总体情况本次抽验到的89 批硫酸妥布霉素注射液国家所批的两个规格均涉及，涉及生产企业14 家，包装均为玻璃安瓿，抽验区域除西藏外，覆盖了其余所有的省、自治区和直辖市。处方 组成较为单一，基本上均为妥布霉素、亚硫酸氢钠（

3、1 个厂家为亚硫酸钠）、依地酸二钠（1 个厂家未加）、硫酸。生产所用妥布霉素原料基本上主要从三家原料生产企业购得：重庆大 新药业股份有限公司、福建福抗药业股份有限公司、丽珠集团新北江制药公司。从提供资料 的11家企业来看，有10家企业的灭菌工艺采用100C30min, 1家企业为100-104C 15min, 灭菌方式实际均为辅助灭菌。2 抽验样品标准执行情况抽验样品均执行中国药典2005 年版二部质量标准，控制项目主要有性状、鉴别、 pH 值、颜色、无菌、细菌内毒素、可见异物、不溶性微粒、装量、含量，含量采用微生物 效价法，贮存要求为：密闭，在凉暗处保存。从各地提供的抽验凭据上显示， 89

4、批样品中 只有75批样品贮存条件符合要求，其余14批样品贮存温度均高于20C（2126C）。另外，查阅相关国外标准， BP2008 和 USP31 版上均有收载。与中国药典2005 标准比较 来看，基本相同，仅BP2008采用TLC法对有关物质进行了控制，单个杂质限度为2%； USP31 上含量采用了 HPLC-UV 衍生法进行检测。3 按现行质量标准的检测情况本次抽验的89批硫酸妥布霉素注射液按中国药典2005年版二部质量标准检验，均 合格。 89 批样品不溶性微粒的测定结果均远远低于标准限度，说明各个生产厂家的生产环 境相对控制较好。含量测定结果基本均控制在95%105%之间，但部分生产企

5、业的产品批 与批之间含量控制比较稳定，如安徽联谊和西南药业，部分企业的产品批与批之间含量值相 对波动较大。4 探索性研究的方法考察与检测结果 由于硫酸妥布霉素注射液现行标准未对有关物质进行控制，故我们首先从考察制剂中的杂质情况进行探索性研究。鉴于USP31版上对妥布霉素原料、BP2008版上对妥布霉素注射 液以及国内两个妥布霉素滴眼液的注册标准均采用了 TLC 的方法进行了有关物质控制，四 个标准方法基本一致，故我们首先采用了 TLC的方法进行了有关物质的探索性考察。4.1 TLC 有关物质检测方法研究与考察情况采用 USP31 上收载的方法对样品进行了有关物质考察，结果所有样品均未检出杂质斑

6、 点。为考察该方法的可行性，我所又进行了一系列方法学验证，如最低检测限考察、强破坏 降解物检测以及与可能存在的已知杂质及同系物的分离度考察，结果显示本方法最低检出限 可达到0.5%，但该方法不能让妥布霉素与已知杂质卡那霉素B和新霉胺分离，也不能与同 系物卡那霉素和新霉素分离，同时也未能检出热破坏、氧化破坏和光破坏后的任何杂质，结 合后面采用的蒸发光一HPLC检测方法考察结果，我所认为，该TLC方法不能对妥布霉素中 的有关物质进行有效控制。4.2蒸发光散射检测一HPLC检测有关物质方法研究与考察情况由于妥布霉素属氨基糖苷类抗生素，其在紫外光谱上只在190nm210nm波段区域有 末端吸收，经查阅

7、相关文献资料以及参考天津所2010 年版药典草案，进行了杂质定位及辅 料干扰考察、对照溶液的选择、线性考察、检出限考察、不同型号色谱柱妥布霉素与卡那霉 素B分离度考察等方法学考察，制定了蒸发光散射-HPLC检测方法进行有关物质考察的方 法，该方法对妥布霉素与已知杂质和辅料的分离情况见图1：SO 2-4SO 2图 1、妥布霉素相关物质定位BP2008版对于原料的有关物质检查采用HPLC 脉冲电流检测器的方法进行控制，限度 为单个杂质不得过1.0，大于 0.5%小于 1.0%的杂质不得多于 1 个，总杂质不得过1.5； USP31 版上对于原料也采用 TLC 的方法进行有关物质控制，标准限度为单个

8、杂质不得过 1.0。对于妥布霉素制剂来说，只有 BP2008 版上对硫酸妥布霉素注射液采用 TLC 方法进行 了控制，限度为单个杂质不得过2%,我国对于妥布霉素滴眼液有两个注册标准YBH34182005 和YBH24062006采用TLC方法进行有关物质控制，其限度为单个杂质不得过1.0%。结合上 述限度标准，将最大杂质不得过1.5%，总杂质不得过2.0%的限度作为有关物质考察衡量的 指标，则硫酸妥布霉素注射液的有关物质考察情况详见表1：表 1、硫酸妥布霉素注射液有关物质考察结果统计表抽样批次最大杂质均值总杂质均值超过考察限度值批次占抽样比率891.17%1.57%2123.6%考察结果显示，

9、不同批次或不同厂家的样品有关物质含量差别较大。将有关物质测定结 果按生产批号先后进行排序，结果发现有关物质多少与生产日期长短关联不大。同一厂家生 产日期相差一年以上的产品之间，有关物质没有明显差异。89 批样品从贮藏条件来分析其与有关物质的关联程度，从抽样单上获得的信息，贮藏 温度超过标准要求的产品批次有14批，这些产品中最大杂质超过1.5%，总杂质超过2.0% 的产品有 5 批，这 5 批产品主要集中在四家生产企业，查询这四家生产厂家其他符合贮藏条 件的产品情况，有关物质含量偏高现象也比较严重，故杂质含量的高低与贮藏条件应该关系 不大。另外对样品来源地与有关物质的关系也进行了分析比较，结果同

10、一厂家同一批号产品 并无明显差异，说明有关物质的高低与产品抽样地的来源也关系不大。进一步的我们对样品所用原料来源进行了统计比较，结果详见表2：表2、不同批号样品原料来源统计原料来源生产样品批次有关物质超标批次数 超标批次占统计批次的比率福建福抗9777.8%重庆大新5758.8新北江200合计681217.6%备注：上表统计数据中 2 家未提供原料来源的产品和上海禾丰（原料来源于两家企业）的产品未进行统计。分析上表有关物质测得结果和原料来源，杂质含量偏高应该与原料的关系较大，如使用 福建福抗药业提供原料的生产厂家的产品有关物质含量普遍偏高，从妥布霉素滴眼液的考察 情况也进一步证实了这一点；另外

11、，杂质的高低是否与工艺有一定的关联，如89 批次产品 只有 2 批次产品检出杂质只有1 个，杂质总量约0.5，均为山东新华制药股份有限公司的 产品，查询所有提供工艺的生产厂家的资料，唯有山东新华的灭菌工艺为100Cl5min,其 他均为100C30min,是否灭菌时间的长短与产生的杂质数和杂质量有一定的关联？为此我 们进行了一系列的强制性破坏模拟验证试验，结果显示硫酸妥布霉素注射液能够耐受115C 30min的灭菌温度，但121C30min的过度灭菌方式杂质个数和杂质总量均明显增加，湿热 对暗霉胺影响不明显，但长时间的干热（60C10天）会引起暗霉胺的增加；其对光敏感性 不强，但易氧化。综合上

12、述考察结果显示，硫酸妥布霉素注射液对热比较稳定，其在常温贮藏条件下基本 稳定；同时其杂质含量高低与样品来源地关联不大；考察结果显示，其有关物质可能的影响 因素主要为：（1）原料质量； （2）工艺过程的控制。4.3 含量测定方法考察硫酸妥布霉素注射液原中国药典标准采用抗生素微生物检定法测定效价含量，该方法专 属性不强；USP31-NF26上含量采用HPLC-UV衍生法，我所采用两种测定方法选取涵盖了各 种处方的 9批硫酸妥布霉素注射液进行了对比检测，检测结果如表3： 表3、硫酸妥布霉素注射液两种含量测定方法对比结果表一生产厂家批号 一效价测定结果HPLC-UV衍生法 _江苏鹏鹞080728196

13、.6%97.2%上海第一生化09010196.6%100.8%湖北天药20080426101.1%100.5%宜昌人福08080597.0%100.1%上海禾丰080505101.1%99.6%西南药业090201102.3%103.5%福建南少林090301101.2%100.1%山东新华080500298.7%99.4%江苏华阳09022601104.6%105.0%平均值x99.91%100.69%上述两组数据经进行t测验比较，测得t=0.64,样本t0.1，两组数据没有差 异，也就是说，硫酸妥布霉素注射液用现版药典的微生物检定法测定效价基本可以反映出其 真实含量值，可行。5 讨论5.1

14、 考察结果显示，现行质量标准在控制项目上对于控制硫酸妥布霉素注射液的质量存在不 完善的地方，无法有效地甄别市场上硫酸妥布霉素注射液的质量优劣，也无法找出临床上不 良反应的发生与产品质量的关联点。现行版药典从原料到制剂均未对有关物质进行控制， EP 和BP采用电化学检测器一HPLC的方法进行杂质控制，USP采用TLC的方法进行有关物质 控制，电化学检测器现在在我国普及还有一定的难度，而 TLC 检测方法经试验，不能有效 地对杂质进行控制，我们采用蒸发光散射检测一HPLC方法检测到3%以上的杂质，采用TLC 也未能检测出，故其并不能很好地控制产品的杂质量。按照现行的质量标准，即使不按照工 艺生产，

15、在进行成品检验时也不能得以反应，故该品种质量标准的修订提高对于其控制市场 产品质量是非常必要和迫切的。同时该品种临床不良反应也不时报道引起过敏性休克等，是 否是部分批次的产品有关物质过高所致，也需要进一步结合临床用药进行追踪考察，但至少 我们应对产品的有关物质进行控制以后才能进一步分析其关联性。5.2对抽验的89批样品进行检查，均为无色澄明液体，不同生产厂家的样品及同一生产厂家 不同批次的样品均一致。本次抽验涉及到的样品生产日期从07年10月份到09年2月份， 从检验结果分析，本品在贮存过程中基本不会产生有色的杂质，即使杂质含量非常高的产品， 其溶液颜色仍为无色，故可以认为妥布霉素不会产生带颜

16、色的杂质，将溶液颜色控制在 3 号，标准限度控制过宽。5.3 作为小水针来说，临床应用时多会加在其它大输液中进行输注，故对于不溶性微粒的控 制应该考虑与大输液的加和问题，限度应更为严格。现有的生产工艺和生产条件的控制都已 改善许多，从89 批样品不溶性微粒测定结果来看，现有标准过于宽泛，对于样品的控制意 义不大。5.4 通过考察，我们发现，硫酸妥布霉素注射液和妥布霉素滴眼液中的有关物质主要由原料 引入，故从源头上加强妥布霉素原料的有关物质控制势在必行，只有这样，才能从总体上降 低市场上妥布霉素制剂中所含有关物质的含量。5.5 比较各个生产企业的处方和工艺，部分生产企业的处方工艺及工艺过程的控制存在一定 的问题，其产品质量批与批之间存在较大差异，有待改进。5.6通过考察，我们认为妥布霉素对热相对比较稳定，可以耐受115C、30 min的最终灭菌方式，故我们建议对妥布霉素注射液的生产工艺重新进行评价，通过验证，提高其灭菌工艺的水平，增强其临床用药的安全性。参考文献1、中国药典2005 年版二部及其增补本2、国家药品标准新药转正标准第30 册3、USP314、BP20085、EP6.0