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1、非结核分枝杆菌耐药分析摘要目的 探讨非结核分枝杆菌（non-tuberculosis mycobacterium,NTM）的流行病学特征和 耐药现状,为 NTM 肺病的防治策略提供科学依据。方法 对 2002-2011 年四川省结核病参比 实验室收集的分枝杆菌进行药物敏感性检测及菌种鉴定。对确诊为NTM病例进行流行病学 分析。结果 2002-2011年四川省结核病参比实验室对2 356个分枝杆菌菌株进行菌种鉴定， 确诊为 NTM 的为 251株，占10.65%，其中245株对异烟肼、对氨基水杨酸钠、乙胺丁醇、 利福平、链霉素等常用抗结核药物存在不同程度的耐药，耐药率高达 97.60%，且大多菌
2、株 同时对多种抗结核药物耐药。结论四川省NTM对抗结核药物的耐药率高，研究、探索抗 NTM 的新药及更为有效的诊断方法是当务之急。非结核分枝杆菌（non-tuberculous Mycobacterum,NTM）是指结核分枝杆菌复合群和麻风分枝 杆菌以外的其他分枝杆菌,目前已知的有150 余种,为条件致病菌1,其中某些菌是引起肺部、 局部淋巴结和皮肤感染性疾病的重要病原菌。近些年来，随着细菌分离技术的不断提高和普 及,免疫受损宿主感染菌群的变迁以及少数医疗机构消毒不严等,导致 NTM 感染和相关疾病 的发生呈现上升趋势，而 NTM 的临床特征与肺结核极为相似,极易误诊误治2。目前,结核 病在全
3、球蔓延，特别是耐药结核的上升，结核控制已面临着极大的挑战3。四川省结核病 参比实验室在2002-2011年10年间，收集到2 356株分枝杆菌, 按照中华医学会结核病分会 关于“非结核分技杆菌病的诊断指南”中的诊断标准4,确诊为 NTM 共251株，占10.65%， 251株NTM中有245株对抗结核药物存在不同程度的耐药，结果报告如下。1 材料与方法1.1 检测对象 四川省结核病参比实验室在 2002-2011 年收集到全省各地送检的 2 356株分 枝杆菌,其中 NTM251 株。1.2药敏检测 采用改良罗氏培养基转种，按照WHO/IUATLD结核病耐药监测指南规 定的方法和中华医学会结核
4、病分会推荐的比例法5,用链霉素（SM）、异烟肼（INH）、利福 平（RFP）、对氨基水杨酸钠（PAS）、乙胺丁醇（EMB）5种抗结核药物进行药敏测定，药 粉由中国疾控中心结核病参比实验室提供（SIGMA，美国产），药物敏感性测定及菌种鉴定 按中国防痨协会结核病诊断实验室检验规程要求进行6。2 结果2.1临床资料 251例NTM患者中，男性168例占66.93%,女性83例占33.06%；年龄18 78 岁，平均41 岁；初治患者176 例占 70.12%，复治75 例占 29.88%。 251 例 NTM 病例中， 农村患者 218 例占 86.85%，城镇患者 33 例，占 13.14%。2
5、.2 药敏检测结果 251 株 NTM 中， 245 株对抗结核药物有不同程度的耐药，耐药率为 97.60%,其中42株对INH、SM、EMB、RFP、PAS等5种抗结核常用药物全部耐药（42/251、 16.73%），对2 种以上抗结核药物耐药者达219 株（219/251、 87.25%），耐药结果见表2、表 3。3 讨论NTM 广泛存在于自然界，世界各地都有发现，人和动物均可被感染，为条件致病菌，但 感染的发生和菌种分布存在地域差异，与气候环境有关，主要引起肺部病变。近年来，随着 HIV/AIDS 的流行， NTM 的发病率也在迅速上升。据第四次全国结核病流行病学调查结果 显示， 200
6、0 年 NTM 占分离菌株的 11.1%，较 1984 年 4.2%， 1990 年的 4.9%明显增加7 , 四川省结核病参比实验室分离所得NTM结果为10.65%,与2000年流调接近,远低于2010年 22.9%比例8。251 例 NTM 患者中有 176 例为初次感染占 70.12%， 75 例为复治肺结核患者占 29.88%， NTM 感染呈上升趋势。由此，加强结核病实验室能力建设，提高检测技能，引进新方法、 新技术快速诊断和鉴别诊断NTM迫在眉睫。NTM 肺病的临床表现与肺结核病极为相似 ,现有的诊断及辅助检查等手段难以与肺结核 鉴别，在菌种鉴定不普及地区和结核病短程化疗策略下，N
7、TM肺病与肺结核病均选用SM、 INH、RFP、PAS、吡嗪酰胺（PZA）、EMB等6种抗结核药物配伍，按肺结核的短程疗法进 行治疗。由于大多数NTM对抗结核药物具有天然的耐药性，从该组NTM的耐药结果显示， INH、PAS，耐药比例高达75.59%和73.87%,耐药率略低的RFP、SM其耐药率也达57.55% 和56.73%， 42株对5种药物全部耐药占16.73%，耐2种以上的219株占86.07%。由此可 见，以常规的抗结核药物组合显然难以治愈NTM肺病。NTM细胞表面高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础，是化疗的障碍9。 目前主张采用破坏细胞壁的药物EMB与其他机制不同的药
8、物如SM、RFP、环丙沙星等联 用，但由于NTM对这些药物存在高耐药性，EMB在该组菌中耐药率达63.67%，既使是联 合用药，其预后效果仍不容乐观。近年来出现了一些抗结核新药，对NTM有一定疗效，如 利福布汀、利福喷汀、氧氟沙星、司帕沙星、新大环内脂类抗生素，卷曲霉素、磺胺类等， 而对NTM耐药者，即使选用其中大部分昂贵新药，疗效也并非理想10。因此，对于NTM 肺病应给予高度重视，探索诊治对策。NTM 对大多数抗结核药物耐药，临床上有针对性的选择治疗方案难度很大。而唯一有效 的方法是尽可能开展药敏和菌种鉴定，将NTM肺病同肺结核用细菌学或PCR方法将其鉴 别。治疗上则选择多种药物，如喹诺酮
9、类，大环内脂类、氨基醣甙类加上部分抗结核药物联 合治疗，延长疗程，至少1824个月或更长，能取得一定的疗效。对NTM的药敏试验应尽 可能的扩大范围，如果仅停留在现有的抗结核药物品种上，则难以选择到对NTM肺病有效 的治疗药物。对NTM肺病患者如有适应症者宜采用外科手术治疗。该次NTM药敏试验中，有部分NTM对抗结核药物低浓度耐药，高浓度敏感，提示加大抗 结核药物剂量可能会提高治疗效果。NTM数量多、分布广，新的致病菌群不断出现，尽管NTM肺病传染性不强，但它与肺结 核一样严重威胁着人类的健康。积极研究快速准确的诊断方法，高效的治疗药物，解决其耐 药问题，是NTM控制最为的迫切的需求。该分析和研究的结果，对NTM感染与流行病学研究提供了一定有价值的线索,但是也深感回 顾性分析也可能带来某些不足。特别是目前能够提供菌种鉴定的标本和被鉴定为NTM的数 量有限，分析的深度与广度受到一定的制约。因此，加强全省各县（区）结核病实验室的能 力建设，普及结核病痰分离培养，省、市（州）级结核病实验室开展抗结核药敏检测和菌种 鉴定，是今后一段时间内结核病控制工作的重点方向。
非结核分枝杆菌耐药分析
