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1、注射剂注册流程注射剂注册流程以多西他赛注射液为例以多西他赛注射液为例注册分类（药监局）注册分类（药监局）1.未在国内外上市销售的药品：2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。多西他赛注射液的注册分类多西他赛注射液的注册分类 多西他赛注射液为已有国家标准的原料和多西他赛注射液为已有国家标准的原料和制剂，属于第制剂，属于第6类。目前国内市场上有进口类。目前国内
2、市场上有进口产品（泰索蒂），也有国产的如：江苏恒产品（泰索蒂），也有国产的如：江苏恒瑞、奥赛康、山东齐鲁等。规格有两种瑞、奥赛康、山东齐鲁等。规格有两种0.5ml:20mg和和2ml:80mg。我公司根据市。我公司根据市场调研的情况，确定先报批场调研的情况，确定先报批0.5ml:20mg规规格。格。注射剂的概念 注射剂是指供注入体内的药物无菌制剂。包括灭菌的溶液、乳浊液或混悬液，以及临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。注射剂的分类 1、按分散系统可以分为溶液性（水和非水）、乳浊型、混悬型及海绵或粉末型四种。2、按给药途径不同可分为皮内、皮下、肌内、静脉、动脉及其他注射剂。3、多西他赛注射
3、液为注射用浓溶液，为非最终灭菌注射液。每瓶配有一瓶专用溶剂，溶剂为13%（W/W)的注射用乙醇水溶液。临床上使用时先用专用的溶剂混合后再用5%的葡萄糖注射液或生理盐水稀释后使用。注射剂的特点 1、起效迅速可靠 2、适宜于不宜口服的药物：易被消化液破坏或不易吸收等 3、适用于不能口服的病人：昏迷或不能吞咽者 4、产生局部定位作用：麻醉等 5、延长药效注射剂质量要求 药效确切、用药安全、成品稳定、主药含量符合规定等 其他：1、无菌，2、无热原，3、可见异物，4、不溶性微粒，5、pH值（4-9），6、安全性（刺激和毒性），7、等张性（大输液和血液），8、稳定性，9、其他：有的做降压物质检查等注射剂一
4、般工艺流程 配制过滤（除菌过滤）中间体检查灌封灭菌（除菌过滤的除外）灯检成品检验合格贴签包装入库（各生产过程做好原始记录形成批生产记录）二、申报资料准备（主要介绍药学研究部分）二、申报资料准备（主要介绍药学研究部分）1、原料、辅料、内外包材的准备及必要的检验（原料的合法来源：药品生产企业生产许可证、营业执照、GMP证书、生产批件、质量标准、检验报告书、供货协议等）我们是原料和制剂同时申报。原料需要提供前三件。辅料应尽量采用注射级标准的，如国内没有注射级的，可以采取精制（提供精制的详细工艺），制定内控标准来控制辅料的质量。2、制剂处方和工艺的筛选 多西他赛原料药水中不溶，乙醇中溶解，但是它在乙醇
5、中不稳定，所以制备工艺为先用适量的乙醇将主药溶解，然后再除去乙醇，这样才能保证它在储存期内的质量稳定。处方来源为进口药品的说明书及相关的文献资料 主要辅料为聚山梨酯（吐温-80）（polysorbate 80)和无水乙醇。3、影响因素试验：初步确定处方和工艺 在高温（60）、光照（4500Lx500Lx）条件下放置10天，在0天、5天、10天分别取样分析相关项目（标示含量、有关物质、性状、澄明度、不溶性微粒、酸碱度等）4、质量标准的方法学研究 质量标准的方法学研究：多西他赛注射液目前有进口注册标准和国内的企业试行质量标准。我们根据实际情况拟定了我们自己的质量标准，所以需要作详细的方法学研究和根
6、据CP2005版的要求进行必要的方法学验证。5、三批质量研究用样品的制备及全检。6、稳定性研究（影响因素、加速和长期）7、质量标准及起草说明：根据质量标准的方法学验证和三批质量研究用样品的检验结果，起草我们的注册标准并附起草说明。8、委托21#资料：可以委托市药检所作相关的试验（血管刺激、全身过敏、溶血等）9、工艺验证资料 9、工艺验证资料：需要到生产现场做三批样品进行工艺验证，证明研发的工艺可以到生产现场进行放大生产。将来的正常生产必须按照验证过的生产工艺进行，如果改变工艺和生产设备必须重新进行验证。三、注册准备三、注册准备 1、12#资料所需三批样品的试制和全检：在生产现场试制并按注册标准
7、进行全检。2、整理试验原始资料、三批样品的批生产记录和其他的注册资料 3、整理好全套的注册资料四、申报资料项目四、申报资料项目（一）综述资料 1.药品名称。包括通用名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等。新制定的名称，应当说明命名依据。2.证明性文件（1）申请人机构合法登记证明文件（营业执照等）、药品生产许可证及变更记录页、药品生产质量管理规范认证证书复印件，申请生产时应当提供样品制备车间的药品生产质量管理规范认证证书复印件；（2）申请的药物或者使用的处方、工艺、用途等专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明；（3）麻醉药品、精神药品和放射性药品需
8、提供研制立项批复文件复印件；（4）完成临床试验后申报生产时应当提供药物临床试验批件复印件及临床试验用药的质量标准；（5）申请制剂的，应提供原料药的合法来源证明文件，包括原料药的批准证明文件、药品标准、检验报告、原料药生产企业的营业执照、药品生产许可证、药品生产质量管理规范认证证书、销售发票、供货协议等的复印件;（6）直接接触药品的包装材料和容器的药品包装材料和容器注册证或者进口包装材料和容器注册证复印件。3.立题目的与依据。包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况，制剂研究合理性和临床使用必需性的综述。4.对主要研究结果的总结及评价。包括申请人对主要研究结果进行的总
9、结，并从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。（二）药学研究资料 7.药学研究资料综述。是指所申请药物的药学研究（合成工艺、剂型选择、处方筛选、结构确证、质量研究和质量标准制定、稳定性研究等）的试验和国内外文献资料的综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件（温度、压力、时间、催化剂等）和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等，并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物，尚应
10、包括对工艺验证的资料。制剂处方及工艺研究资料：应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。（三）药理毒理研究资料16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏
11、性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。（四）临床试验资料 28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。多西他赛注射液属于第六类，需要准备的多西他赛注射液属于第六类，需要准备的资料为第一、二部分，第三部分的资料为第一、二部分，第三部分的16#、21#，第四部分的，第四部分的28#。可以申请免临床试。可以申请免临床试验验
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