GMP变化新要求和QC重点新

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1、 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范（1998年修订）年修订）实施以来的变化、要求实施以来的变化、要求 和现场检查中的部分重点和现场检查中的部分重点 一、GMP（1998年修订）实施以来国家食品药品监督 管理局对现行的GMP进行了调整，提出了一些新的 要求。1、强调C-GMP美国很多制药企业虽然在实施GMP方面有较高的水准，但基于剧烈的商业竞争，各制药公司都有专门的部门，专门的人从事目前的GMP发展新动向的跟踪和研究，了解FDA动向和态度，以不断调整企业的GMP，这就是c-GMP的理念。我国制药企业和药品管理部门必须对c-GMP有充分的认识和了解，也应及时了解FDA的最新动态，跟上国际潮

2、流。例如一个非常重要的信息就是FDA对无菌注射液生产中的除菌过滤的要求已从原来的10-6提高到10-9 2、GMP（1998年修订）实施以来的一些调整变化 我们现在执行的“药品GMP认证检查评定标准”（225条）的2601*、4301*、4409*比照星号管理 2000年11月8日北京检查组长会议决定。2601仓储区是否保持清洁和干燥，是否安装照明和通 风设施。仓储区的温度、湿度控制是否符合贮存要 求按规定定期监测。取样时是否有防止污染和交叉 污染的措施。4301有特殊要求的物料、中间产品和成品是否按规定 条件贮存。4409易燃易爆和其它危险品是否按规定验收、贮存、保管。2003年底225条修

3、改为235条后，对1801、6802提 升为星号管理 2003年的药品GMP检查指南（通则部分）。1801洁净室（区）的水池、地漏是否对药品产生污 染，100级洁净室（区）内是否设置水池、地漏。6802批生产记录是否保持整洁、无撕毁和任意涂改现 象。批生产记录填写错误时，是否按规定更改，批生产记录是否按批号归档，保存至药品有效期 后一年。关于制剂厂对进厂原辅料检验事项 药品认证交流第二期 对进厂的原料药必须全项检验；辅料、包装材料在有供应商提供的该批物料全项检验合格报告单原件的基础上，企业可以只做部分项目检验；对由本企业生产的原料药，可在具有该原料药出厂检验合格报告后转入制剂车间使用。关于委托

4、检验事项 药品认证交流第二期，国食药监安2004108号 （）企业必须有自己的检验部门和相关检验设备，并对原料、辅料、包装材料、中间产品、成品 等进行检验。（）药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的 检验中，如遇使用频次较少、检测仪器较昂贵，企业暂时无法具备对该项目的检测能力，如动物 实验、红外、核磁共振等，相应的检验项目可以 向具有资质的单位进行委托检验。上述检验项目如有委托行为，受托方应相对稳定。有关委托情况（包括变更受托方）须报省级药品监督 管理部门备案。企业在申请药品 GMP认证时，有关 委托协议复印件须加盖本企业公章随申报资料一并上 报。在生产活动中，企业应将委托行为纳入药品GMP

5、自检重点范畴。各级药品监督管理部门须对有药品检 验委托行为的企业加强药品GMP监督检查。（）菌、疫苗制品的生产企业动物实验不得委托检验。对于已通过GMP认证的，有动物实验委托检验的菌、疫苗制品生产企业（车间），应在2004年12月31日 前整改到位。淘汰落后生产工艺的规定 国食药监安2004108号 手工填充胶囊和安瓿包装粉针剂等药品生产工艺，已被国家列为淘汰工艺，对已通过GMP认证但仍使用该工艺的企业，由省、自治区、直辖市食品药品监督管理局进行排查并责令其限期改正。对于个别使用0号胶囊的中药制剂属于个例，应理解为制粒工艺未解决，颗粒流动性不好，不适宜机器填充，另题研究解决。关于加强中药前处理

6、和提取监督管理工作 国药监安200284号（）中药前处理和提取 是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节。各中药生产企业在实施GMP改造过程中应根据生产工艺要求，合理设置中药前处理和提取车间。（）新建和改、扩建的中药生产企业，受环境保护等因素限制，经所在省、自治区、直辖市药品监督管理局同意后，可在本辖区内异地建立中药前处理和提取车间。异地建立提取车间的企业，应在运输过程中采取有效措施，保证提取物质量。（）集团内部中药生产企业可共用一个前处理和提取车间，该车间应归属于集团公司内部一个生产企业。共用车间的企业应有切实可行的质量保证体系和管理措施，制定严格的质量控制标准，并报经所在省、自治

7、区、直辖市药品监督管理局批准。（）经所在省、自治区、直辖市的药品监督管理局 批准，企业可以委托其它已取得药品GMP证书的 中药企业进行中药提取加工（应在本辖区内委托，不提倡跨省委托）。委托方应制定提取物的含量 测定或指纹图谱等可控的质量标准，并提供必要 的技术文件。委托加工期间，委托方应派质量技 术人员进行生产全过程的质量监控和技术指导，以保证中药提取物和最终成品的质量。同时，委 托方应保留中药提取的批生产记录原件，以保证 最终成品的质量具有可追溯性。药品质量的法律 责任由委托方承担。（）为确保药品质量，中药无菌制剂的提取不得委 托加工。、对实施（年修订）提出了新的要求 国药监安2001448

8、号，2002442号，2003110号，国食药监安2004108号，药品认证交流材料。2004年6月30日以前，我国所有药品制剂和原料药的 生产必须符合GMP要求，并取得“药品GMP”证书。生产血液制品、粉针剂和大容量注射剂、小容量注射 剂企业，在1998年12月31日（国药管安1998110号）、2000年12月31日（国药管1999261号）、2002年12月 31日（国药管安1999261号）后，仍未取得该剂型或类 别“药品GMP证书”的，一律不得生产该剂型或类别药品。生产其它剂型、类别药品的企业，自2004年7月1日起，凡未取得相应剂型或类别“药品GMP证书”的，一律停止 其生产。新开

9、办药品生产企业（包括新增生产范围、新 建生产车间）必须通过GMP认证，取得“药品GMP证书”后，方可生产。凡未取得凡未取得“药品药品GMP证书证书”的药品生产企业，一律不的药品生产企业，一律不 得接受相应剂型药品的委托生产。得接受相应剂型药品的委托生产。药品GMP证书有效期到期申请再认证的规定 药品GMP证书有效期限期满的药品生产企业，应按规定向省级食品药品监督管理局或国家食品药品监督管理局提出药品GMP认证申请。国家食品药品监督管理局规定：由国家颁布的有效期为一年的药品GMP证书，期满后仍由国家食品药品监督管理局负责认证；由国家局颁发的有效期为五年的药品GMP证书，期满后按药品GMP两级认证

10、办法进行，即由国家局负责认证的剂型，向国家食品药品监督管理局提出申请；由省局负责认证的剂型，向省级食品药品监督管理局提出申请。原国家局颁发的药品GMP证书认证范围如即有注射剂、放射性药品、国家规定的生物制品，又有其它制剂的企业，期满后可以一并按程序向国家食品药品监督管理局提出申请。如分别向国家食品药品监督管理局和省级食品药品监督管理局提出申请的需在向国家食品药品监督管理局申请药品GMP认证的申请表中注明。关于GMP认证环保、消防的要求 为保证药品GMP质量、保护生态环境，国家食品药品监督管理局决定：药品生产企业的环境保护、废气废水排放、安全消防等须符合国家有关法律规定，所取得的有关合格证明、证

11、书和标志，须列入药品GMP管理文件中。企业在申请药品GMP认证时，有关证明、证书和标志复印件应随申报资料一并上报。二、GMP现场检查中部分重点缺陷中出现频次较多的是：（1）生产操作人员岗位SOP培训内容不具体（0601）（2）从事药品生产的部分人员未严格按规范要求培训和 考核（0701）（3）验证过程中的数据和分析内容不完整（6001）（4）部分制定的文件内容不具体，可操作性不（6501）（5）批生产记录内容不完整（6801）（6）质量管理部门未严格履行取样和留样的职（7502）（7）质量管理部门未严格履行试剂、试液、标准品、培 养基的管理制度（7503）上述15条涉及企业教育培训不到位，文件

12、可操作性不强，记录不完整，没有及时按要求归档。质检部门存在的问题:GMP现场检查中对QC重点检查的四个方面，它们是在用玻璃计量器具的校正，检定菌的管理，剧毒试药的管理以及留样观察。1、在用计量器具的校正 常用玻璃器具的种类 检验中常使用的玻璃计量器具有滴定管，分度吸管，单标线吸管，单标线容量瓶，量筒，量杯，温度计 等。我们强调的是在用的计量器具管理，即在生产现场 使用的计量器具。仓库中尚未领用的计量器具不在 管理之列。在用的计量器具起码要做到以下三点要求：（1）所有的在用计量器具应统一编号，并在计量器具 上要有标记，一具一号，不重复。此编号随着玻 璃计量器具的损坏而消失，标记脱落应及时补上。（

13、2）在用计量器具周检率应为100%。（3）在用计量器具周检合格率应为100%。玻璃量器的校正玻璃量器的校正（1）量器校正的必备条件 采用衡量法进行容量校正对环境要求：工作室温度20C5C；室内温度变化1C/h；水温与室温之差2C 衡量法所用介质纯化水。校正所用设备：三等砝码、相应称量范围的天平、分度值为 0.1C的温度计、分度值为0.2s的秒表、放大镜、测温筒、有盖称量杯、检定用的架 和夹。2 （2）量器外观和结构的检测 用目视观察或刻度放大镜和斜面进行，应符合国 家计量检定规程的规定。（3）量器的密合性检测 具塞量瓶和量筒 将水充至量器的最高标线处，塞子应不涂油脂，擦干，盖上后用手指轻压着，

14、颠倒十次，每次颠倒 至倒置状态至少停留10秒，试验完毕后用吸水纸在 塞与瓶（或筒）口周围擦干，不得有水渗出。具塞滴定管 将不涂油脂的洁净的活塞芯用水润湿，插入活塞 套内，把滴定管垂直固定在检定架上，将水充至 最高标线处。活塞在任意关闭状态下静置20分钟 （塑料活塞静置50分钟），漏水量应符合规定。（4）量器的容量校正 量器的容量检定和校正常采用衡量法或相应准确 度的其他方法进行，但以衡量法为仲裁检定方法。衡量法 A、取一只容量大于被检量器的洁净有盖称量杯，进行空称量。B、将被检量器内的纯水放入称量杯中，并称得纯 水质量值。C、调整被检量器弯液面时，观测量筒内的水温，读数应准确到0.1C。D、量

15、器在标准温度时的实际容量按下式计算：m0-m V20=V0+pt 式中：V20为量器在标准温度20C时的实际容量（ml）V0为量器的标称容量（ml）m0为称得纯水质量值（g）m为衡量法用表中查得的质量值（g）t为tC时纯水密度值 E、注意事项 洁净的量器应提前放入工作室，使其与室温尽 量接近。凡使用需要实际值的检定，其检定次数至少有2 次，2次数据的差值应被检容量允差的1/4，并 取2次的平均值。不同温度下不同体积水的重量详见国家计量检定 规程JJG196-1990附表。滴定管的校正A、校正点的规定：按标称总量(ml)进行分段校正。如1-10ml：半容量和总容量二点。25ml：A级 0-5，0

16、-10，0-15，0-20，0-25ml 五点B、容量允许差（ml）详见JJG196-1990附表 吸管校正的校正点 A、1ml以下（不含1ml）：总容量，总容量的1/10 B、1ml以上（含1ml）：总容量的1/10，半容量 流液口，总容量。注意事项A、将水注入干燥的量入式量筒或量瓶内标线处的 体积，即为该量器的标称容量，但标线以上的残 留水滴应擦干。B、单标线吸管当水自最高标线排至流液口（应与承 受器内壁接触）后，约等3秒钟移开，口端保留残 留液。C、对于吹出式吸管当水流至口端不流时，随即将口 端残留液排出。D、量器校正时水的流出时间和等待时间、容量允差 应按JJG196-1990附表3

17、6规定执行。E、水的流出时间校正时，滴定管充水至最高标线，流 液嘴不应接触承受器壁。F、我们倡导企业自行校正在用的玻璃计量器具，理由 是玻璃计量器具是低值易耗品。G、若要自行校正温度计，必须从法定单位（各级质量 技术监督局、药品检验所）进行量值传递，建立企 业标准温度计，才能自校工作温度计。H、大容量规格的量器如200ml以上的容量瓶不能自行 校正，因为超出企业通常用的天平称量范围。I、应友好地对待各级质量技术监督局的询问、检查。J、企业应有玻璃计量器具的校正记录和台帐。（5）量器的检定周期 使用中的滴定管、分度吸管、单标线吸管、量瓶的检定周期为三年。用于碱溶液的量器的检定周期为1年。经过检定

18、合格的量器，必须喷合格印或出具 检定证书。2、检定菌管理 检定菌的购入 （1）检定菌是指微生物测定和其它检查用的标准 菌种。我们不提倡企业直接从中国药品生物检定 所购入冷冻干燥品，自己复苏后接种。应直接由 省级药品检验所购入斜面琼脂保存的菌种，并了 解所提供的菌种系第几代。（2）检定菌由质检部门根据企业年度计划需要，由 检定菌管理人员提出请购申请，填写检定菌请购 单，交质检部门负责人审批同意方可采购。检定菌保管 （1）检定菌应专人管理，管理人员必须具备 微生物基础知识，和一定的菌种保存经验。保管人在收到检定菌后，应在保存容器外 贴上标签，内容为：名称、编号、购买日 期，并及时在检定菌领用台帐上

19、登记。（2）检定菌按储存条件，存放于4-6之间冰 箱内保存，并加锁保管，做好温度记录。检定菌的传代 检定菌传代次数不超过五代，从菌种保管中心获 得的冷冻干燥的菌种为0代，冷冻干燥的原始菌种 开启后转种至斜面琼脂为第1代，故企业的传代应 从第二代开始。检定菌的使用 使用检定菌时，操作人员应按要求穿戴好工作衣帽、口罩，操作前后用肥皂洗手后，再用0.1%新洁尔灭浸 泡影2分钟。发生菌液或培养液污染台面或地面时，应 立即以3%来苏尔或5%石炭酸等消毒液倾覆其上，半 小时再进行洗涤。工作衣帽受到菌液污染时应立即脱 去，经热压灭菌后洗涤。废弃物处理 废弃的培养物应经热压灭菌后洗涤，带菌的实验用 品应浸泡于

20、5%来苏尔溶液中，24小时后取出冲洗。效 期已过的检定菌或检验后的带菌物品必须经过灭活处 理后方可排入下水道。注意事项（1）培养基的外包装若标明阴凉处储存，应 在20 以下保存。（2）培养基应按购入批号分批作培养基灵敏 度试验，并做好记录。药典上有规定的，按药典规定方法操作；如未规定则在第一 次做生测试验时，多做一支阳性对照，作 为培养基的灵敏度试验。（3）剧毒试药管理剧毒试药的种类 剧毒试药指微量即可对人的健康或生命造成威 胁的化学试药，检验用的剧毒试药常用的有砷盐 （如As2O3）钡盐（如BaCl2），二价汞盐（HgCl2），氰化物（如KCN）。剧毒试药的购入 检验室根据检验需要提出书面申

21、请，由采购员按国 家规定，严格按申请的数量购买。剧毒试药的验收 剧毒试药的验收由检验室2名负责保管人员进行 验收，检查外观、包装是否完好，并核对品名、标签内容等是否正确。交接双方称其毛重，做好 记录，双方签名。剧毒试药的储存 剧毒试药必须专柜（铁柜）存放，专帐记录，实行双人双锁保管。其配制试液亦应专人专柜上 锁保管。剧毒试药的发放 领用剧毒试药必须由使用人填写“剧毒试药使用 申请表”，经质检部门负责人批准后方可领用。剧毒试药称量时，先用称量范围在1000g，最小感量 为 0.1g的专用台称用减量法称取一个接近量（进位至 0.1g）。然后在千分之一的天平上精确称取使用量。剩 余量（接近量使用量=

22、剩余量，剩余量小于0.1g，最多 量为0.099g）不得倒回试药瓶中，应做销毁处理。剩余量剧毒试药的销毁 少量的氰化物用过量的硫代硫酸钠溶液处理后经下水 道排出。少量的三氧化二砷用浓氢氧化钠溶液处理后用干水泥 混合，用塑料袋密封后深埋。也可用碘溶液处理后经下 水道排出。少量的氯化高汞用浓氢氧化钠溶液处理后经下水道排 出。量大时可用干水泥混合用多层塑料袋密封包装后深 埋。少量的氯化钡用过量的稀硫酸处理后经下水道排出。4、留样观察 留样观察概述（1）留样观察的重要性 留样观察是药品生产企业质量管理工作中的一项重要工作。通过留样观察可以对产品质量的稳定性作进一步的考察，为改进工艺，改进药品包装，确定

23、药品贮存条件和运输条件，确定药品有效期，提供科学依据，同时也为药品在流通环节出现质量纠纷时提供可靠的依据。（2）留样观察的分类 根据药品的性质和留样的目的，通常情况下，将 留样观察分为一般留样和重点留样。一般留样 是指每个品种，每个批次，都必须抽取一定数量 的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有效期 后一年的一种留样观察方法。重点留样 是指对重点品种（新产品、个别质量指标易波动 的产品、工艺条件不够成熟的产品），抽取连续3个 批次的产品，按其规定的贮存条件，留样至药品有 效期后一年的一种留样观察方法。留样观察的测定（1）留样观察产品要求 用于留样观察的产品必须是经检验合格的产品；留样观察产品

24、的包装应该是按市售包装或采用 模拟包装；留样数量应能满足检验所需的数量；A、一般留样的样品量 每个品种，每个批次取全检量的2倍。B、重点留样的样品量 每个品种连续抽取三个批次，每个批次取 样量为应该检验次数的全检量+1次全检量。（2）留样观察产品检验 一般留样 通常情况下，一般留样不作检验，必要时可仅作 外观检查，并作好记录。重点留样 重点留样应分别于：0月、3月、6月、9月、12 月、18月、24月、36月、48月、60月进行检查。其中：0月、12月、24月、36月、48月、60月、及留样到期的最后一次考察。应作全项检查；3月、6月、9月、18月只作部分主要项 目的检查。部分主要检查项目可参

25、考中国药典2005版二部 “药物稳定性指导原则”或由企业根据产品个别质 量指标容易波动情况自定。留样观察管理（1）留样观察室的要求 留样观察室应设在阴凉、干燥、通风、避 光的房间内；室内配有温湿度计、排风、调温等设施；室内面积应与生产品种及生产规模相适 应，并备有供样品存放的样品柜。留样观察室应根据药品的贮存条件分别设置；A、常温留样观察室 温度：30（液体制剂不能低于0）相对湿度：45%75%B、阴凉留样观察室 温度：20（液体制剂不能低于0）相对湿度：45%75%C、特殊留样观察室 低温：28、1520 冷处：210 （2）留样观察的管理 设专人负责管理；严格按规定控制留样观察室的温湿度，每天 作好温湿度记录；留样观察样品不得外借或转送他人；留样观察样品应保存至药品有效期后一年；过期留样产品要定期销毁，并作好销毁记 录。（3）留样观察相关记录 留样观察产品登记表；留样观察台帐；留样观察温湿度记录；留样观察检验结果汇总表；到期留样观察产品销毁记录。谢 谢！