ATFDP和D二聚体检测的临床应用

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1、ATAT、FDPFDP和和D-DimerD-Dimer检测的临床应用检测的临床应用出、凝血血栓与止血重点关注强 调 出血为主强调凝血（血栓形成）血 栓 性疾病 出、凝血检查到血栓与止血检查中国心血管病 报告2015发布 我国心血管病（包括脑血管病）现患人数约为2.92.9亿亿，每5个成年人中就有1人患心血管病。我国人总死亡病因分析中，每5个死亡人中就有2人死于心血管病。心血管病死亡（约350万）占总死亡原因的41%，居各种死因的首居各种死因的首位位。我国每天心血管病死亡9590人，估计每10秒钟心血管病死亡1人。血栓形成是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死或致残的直接原因，没有血栓

2、就没有心血管病没有血栓就没有心血管病！血栓性疾病中，静脉血栓占70左右，动脉血栓占30左右。尸解资料显示，静脉血栓的发生率比动脉血栓高4倍，但只有11%15%被生前临床诊断。大多数静脉血栓没有症状，易被漏诊、误诊。无症状：有症状无症状：有症状=8=8：2 2 血栓栓塞性疾病几乎涵盖所有临床科室血栓栓塞性疾病几乎涵盖所有临床科室内源性凝血途径内源性凝血途径XI外源性凝血途径外源性凝血途径抗凝抗凝凝血凝血纤溶纤溶实实验室在血栓与止血检测中的问题验室在血栓与止血检测中的问题检测项目检测项目临床沟通临床沟通因素纤维蛋白溶解系统纤维蛋白溶解系统抗凝血系统抗凝血系统血流动力学系统血小板系统血管内皮系统凝血

3、系统 抗凝血酶（antithrombin，AT）由肝脏、血管内皮细胞、巨核细胞等部位合成。依赖肝素的丝氨酸蛋白酶抑制剂，是人体内主要的血浆 抗凝物质，尤其对凝血酶的灭活能力占所有抗凝蛋白的 70%80%。AT与酶1：1复合物，这种共价结合是不可逆的。肝素作用于AT的赖氨酸残基从而大大增强AT的抗凝酶活性。抗凝血酶(AT)XII纤维蛋白原纤维蛋白凝块内源途径内源途径XIIXVIIIXVII抗凝血酶外源途径外源途径组织因子VII蛋白 C 系统 凝固抑制 遗传性遗传性AT缺陷缺陷导致VTE和PE，动脉血栓少见。获得性获得性AT缺陷缺陷1.合成障碍：严重的肝脏疾病等；2.消耗过度：DIC、VTE等；3

4、.丢失过多：肾病综合征等；AT临床应用易栓症筛查 肝素和抗凝血酶的抑酶作用肝素和抗凝血酶的抑酶作用AT凝血酶凝血酶肝素肝素UFH肝素分子量15000d抗Xa与抗IIa活性相似LMWH低分子量肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)UFHUFH与与LMWHLMWH抗凝机制抗凝机制ACCP7.Chest.2004;126:188-203;WALENGA JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;J EFFREY I.WEITZ.The New England Journal of Medicine.199

5、7;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175肝素作为辅因子，作用于AT的赖氨酸残基，可使AT灭活凝血酶作用大大增强（2000倍以上），促进AT与凝血酶结合更快，更稳定使凝血酶立即失活。遗传性遗传性AT缺陷缺陷导致VTE和PE，动脉血栓少见。获得性获得性AT缺陷缺陷1.合成障碍：合成障碍：严重的肝脏疾病等；2.消耗过度：消耗过度：DIC、VTE等；3.丢失过多：丢失过多：肾病综合征等；易栓症筛查易栓症筛查肝脏疾病肝脏疾病 血浆活性可以反映肝功能受损的程度,在一定程度上肝细胞坏死越严重,则AT活性越低。提

6、示AT活性测定可作为判断肝脏病变严重程度的较敏感的监测指标。ATAT活性低于活性低于50%50%时有利于血栓形成时有利于血栓形成,可以作为肝病的早期预防和诊断血可以作为肝病的早期预防和诊断血栓性疾病的依据栓性疾病的依据。董存岩，肝病患者血浆AT-活性检测及意义，实用预防医学，2004年4月，第11卷，第2期。肝病患者血浆AT-活性检测及意义结论：肾病综合征患者血浆AT浓度与病理类型有关。肾病综合征患者血浆抗凝血酶III检测及其临床意义汤曦等，肾病综合征患者血浆抗凝血酶III检测及其临床意义，肾脏病与透析肾移植杂志，2010年10月，第19卷，第5期弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血熊丽丽等,抗凝

7、血酶活性检测在诊断弥散性血管内凝血中的意义.血栓与止血学,2006 年,第12卷,第2期.DIC组AT活性较正常组显著降低,并且DlC组阳性率均高于其他几项DIC相关指标；DIC患者治疗前后AT:A变化比较显著,治疗后基本恢复到正常水平。AT:A AT:A是诊断是诊断DICDIC的一项敏感指标的一项敏感指标,相对于凝血原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维相对于凝血原时间、活化部分凝血活酶时间、纤维蛋白原具有更高的敏感性；蛋白原具有更高的敏感性；AT:A AT:A是动态观察是动态观察DICDIC演变过程的一个敏感指标，对演变过程的一个敏感指标，对DICDIC治疗的监测有较高的参考价值治疗的监测有较

8、高的参考价值。肺癌肺癌结论：凝血指标结论：凝血指标AT-可以作为肺癌的诊断、治疗监测和预后指标，评估病情发可以作为肺癌的诊断、治疗监测和预后指标，评估病情发展趋向展趋向。王会芳等,凝血指标与肺癌患者病情相关性研究,标记免疫分析与临床,2012年10月,第19卷,第5期.凝血活化，消耗Antithombin。血管内皮损伤引发Antithombin活化障碍。肾脏损伤，导致Antithombin从尿中大量丢失。酶活性中心被糖基化,Antithombin活性降低。22FDP3PD-D敏感性差特异性差 知识链接：FDP/D-二聚体（D-Dimer）概念 D-D-二聚体（二聚体（D-DimerD-Dime

9、r）是交联纤维蛋白（Fb）在纤溶酶的作用下水解产生的特异性降解产物，其水平的升高反映高凝状态和继发纤溶亢进，D-二聚体可以作为体内高凝状态高凝状态和纤溶亢进纤溶亢进的标志性物质。24凝血系统凝血系统组织因子途径组织因子途径其他途径？其他途径？凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶FXIIIFXIIIFXIIIFXIIIa a纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白单体纤维蛋白单体纤维蛋白原纤维蛋白原交联纤维蛋白交联纤维蛋白FDPX,Y,D,E等碎等碎片片X,X,等碎片等碎片DD,DXD,DD,DXD,DD/E,YXDDD/E,YXD等等复合物复合物一、一、FDP/D-FDP/D-二聚体的产生二聚体的产生纤溶系统纤溶系统纤

10、溶凝固25D-D-二聚体的二聚体的产生条件产生条件p病理因素导致凝血系统活化p血栓凝块形成：经交联后的纤维蛋白凝块形成p继发纤溶亢进：溶解血栓凝块，产生D-二聚体交联纤维蛋白降解过程交联纤维蛋白降解过程可产生含有可产生含有D-二二聚体结构的分子聚体结构的分子量大小不等的片量大小不等的片段。段。FDP/D-DimerFDP/D-Dimer检测原理检测原理D-Dimer 试剂Latex particles coated with murine monoclonal antibody specific for human D-dimerSample(D-dimer)InnovanceD-Dimer

11、SupplementSUPPLEMENT 用于封闭非特异性抗体Immuno-complexes检测检测目前有超过目前有超过30种检测方法在使用种检测方法在使用二、二、FDP/D-DimerFDP/D-Dimer检测技术和应用的发展检测技术和应用的发展低敏方法导致许多病理状态无法及时反映。2007年美国医师学会（ACP）和美国家庭医师学会（AAFP）发布了静脉血栓栓塞症的诊断、治疗和预防的临床实践指南。nn Intern Med.2007,5:57-62.Ann Intern Med.2007,146:204-2102008年欧洲心脏病学会（ESC）急性肺栓塞诊疗指南。Eur Heart J,2

12、008;29(18):2276-2315.推荐推荐高敏感度的方法高敏感度的方法国际上目前已普遍采用高敏方法国际上目前已普遍采用高敏方法1.方法学之间的可比性2.不同的结果表达方式4.试剂检测灵敏度要求3.参考区间与cutoff值5.标准化问题31针对不同片段制备的单克隆抗体对同一份血浆中不同片段的结合能力不同目前有目前有2020多种单抗多种单抗被使用被使用。32FEU(340KD)DDU(195KD)所检测的所检测的D-D-二聚体片段二聚体片段3334知识链接：知识链接：关于DDU与FEU 反映的是小分子片段(195KDa)D-二聚体的量，其校准物是纯化的D-二聚体 反映的是大分子片段(340

13、KDa)D-二聚体的量，其校准物是标化的纤维蛋白原水解生成的交联纤维蛋白降解产物，故用降解前纤维蛋白原分子的量来表达p用FEU表达的D-二聚体的量相当于用DDU表达的1.7倍，但不建议进行形式和量纲的转换p大分子片段D-二聚体检测可能能更灵敏的反映交联纤维蛋白早期水解情况CLSICLSI 59-A59-A（20102010）推荐的预测值特征：）推荐的预测值特征：A.建立排除诊断的阈值（建立排除诊断的阈值（cutoff值）值）B.必须有高的阴性预示值、灵敏度必须有高的阴性预示值、灵敏度C.必须在阈值浓度水平有较好的重现性必须在阈值浓度水平有较好的重现性D.厂家应提供主要特征评估的数据来源厂家应提

14、供主要特征评估的数据来源CLSI:美国【临床实验室标准化协会】36参考区间参考区间：反映的是当地健康人群D-二聚体的水平cutoff值值：只是用来排除DVT和PE，而不是用于区别健康人群与非健康人群，cutoff值是采集疑似病人的样本建立的温馨小提示：妊娠女性、65岁以上的老年人应重新建立参考区间和cutoff值。美国临床实验室标准化协会（美国临床实验室标准化协会（CLSICLSI）H59-P H59-P推荐指南推荐指南文件对各种技术参数及适用情况做了明确的规定。如试剂盒所提供的cutoff值（或称阈值），须经第三方权威机构验证。对D-二聚体检测的分析前、分析中和分析后给予了指导.42介入科介

15、入科血管外科血管外科呼吸科呼吸科ICU普通外科普通外科老年科老年科肿瘤科肿瘤科骨骨科科内分泌内分泌神经科神经科肾病肾病科科儿科儿科妇产科妇产科血栓血栓动脉及静脉动脉及静脉外科和内科外科和内科心脏科心脏科神经外科神经外科血液科血液科泌尿外科泌尿外科创伤外科创伤外科心胸外科心胸外科为什么要检测为什么要检测FDP/FDP/D-D-二聚体？二聚体？流行病学调查及国内外大量临床研究显示，临床大多数学科的疾病 都有可能引发血栓性疾病高阴性预示能力和高灵敏度，用于高阴性预示能力和高灵敏度，用于VTE排除、早期排除、早期DIC的诊断和溶栓治疗监测的诊断和溶栓治疗监测VTE复发的监测，抗凝药物停药的风险评估复发

16、的监测，抗凝药物停药的风险评估内、外、妇、儿多种疾病血栓风险评估、病程动态监测及预后评估内、外、妇、儿多种疾病血栓风险评估、病程动态监测及预后评估恶性肿瘤的预警信号恶性肿瘤的预警信号.随着技术的进步，临床应用也在不断深入早期替代早期替代FDP和和3P实验用于实验用于DIC的诊断和监测的诊断和监测五、五、FDP/FDP/D-D-二聚体检测的临床应用二聚体检测的临床应用441.DVT1.DVT和和PEPE的排除的排除 D-二聚体检测最大的临床价值是二聚体检测最大的临床价值是用于排除用于排除DVT和和PE。循证医学证实其。循证医学证实其VTE和和PE的排除性诊断价值。的排除性诊断价值。临床结合验前概

17、率（临床结合验前概率（pretest probability,PTP）同时使用高灵敏度）同时使用高灵敏度方法检测患者方法检测患者D-二聚体浓度，来排除二聚体浓度，来排除DVT和和PE。当。当PTP评估为低、评估为低、中风险，中风险，D-二聚体检测二聚体检测cutoff值为阴性（值为阴性（0.5mg/L FEU）,即可排除即可排除DVT和和PE，无需再做进一步的影像学检查。，无需再做进一步的影像学检查。45临床表现分值带瘤生存(治疗的前6个月或最初缓解期)1麻痹,轻瘫或下肢石膏固定1绝对卧床3天以上或2级以上手术的12周内1深静脉系统压痛1下肢肿胀1腓肠肌3cm以上或胫骨粗隆下10cm以上肿胀1

18、下肢明显的凹陷性水肿1浅表侧枝静脉症状(非静脉曲张)1曾有DVT病史1(DVT不太可能：1；DVT可能：2)4647临床表现临床表现分值分值具有具有DVT临床症状临床症状(至少存在下肢肿胀和触痛至少存在下肢肿胀和触痛)3已考虑或准备考虑已考虑或准备考虑PE诊断诊断3心律超过心律超过100次次/min1.5卧床或术后卧床或术后4周内周内1.5曾有曾有DVT或或PE病史病史1.5咯血咯血1恶性肿瘤恶性肿瘤(治疗中治疗中,治疗或缓解前治疗或缓解前6个月个月)1低风险：6分2.2.弥漫性血管内凝血（弥漫性血管内凝血（DICDIC）的诊断）的诊断 作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断

19、和病程监测上具有良好的应用价值。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。D-D-二聚体与二聚体与FDPFDP同时测定，可大大提高其诊断效率。同时测定，可大大提高其诊断效率。DIC必须存在基础疾病，结合临床表现和实验室检查才能作出正确诊断。实验检查指标同时有下列三项以上异常 血小板100109/L或进行性下降。血浆纤维蛋白原1.5g/L或进行性下降，或4g/L。血浆FDP20mg/L，或D-二聚体水平升高或阳性。PT缩短或延长3秒以上，或APTT缩短或延长10秒以上。PT+APTT+TTPT

20、+APTT+FgPT+APTT+FDPFDP+DD对DIC诊断的重点已从明显的或典型的DIC转向不明显的或前期DIC（non-overt DIC）。在前期DIC，多数常规的实验室诊断指标（APTT、PT、TT、纤维蛋白原与血小板计数）无明显改变，但D D二聚体、二聚体、凝血酶抗凝血酶复合物（凝血酶抗凝血酶复合物（TATTAT）与纤溶酶抗纤溶酶复）与纤溶酶抗纤溶酶复合物（合物（PAPPAP）已显著升高，因此非显性）已显著升高，因此非显性DICDIC或前期或前期DICDIC的诊的诊断主要依靠这些敏感的实验室指标断主要依靠这些敏感的实验室指标。3.3.溶栓治疗的监测溶栓治疗的监测 明显升高（明显升高

21、（与治疗前比较有数倍变化与治疗前比较有数倍变化）出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效出现山峰状改变说明溶栓药物达到疗效 从峰值下降后可以逐渐停药从峰值下降后可以逐渐停药 升高后维持一个平台期，则提示用药不足升高后维持一个平台期，则提示用药不足用药起效用药不足*对对D-dimerD-dimer检测的要求：快速、定量、宽范围检测的要求：快速、定量、宽范围D-dimerD-dimer检测用于溶栓疗效监测检测用于溶栓疗效监测一名46岁的近端深静脉血栓病人，第一次发生深静脉血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平降低至正常（0.5mg/L FEU），第9个月D二聚体水平再次升高，至第20个月发生第二次深静脉

22、血栓，经过6个月抗凝治疗，D二聚体水平下降至正常，第28个月，D二聚体水平升高，第32个月发生第3次深静脉血栓，之后一直保持抗凝治疗，D二聚体控制在正常水平，PT-INR控制在2-3.孕妇处于高凝状态，常规的DVT/PE排除的cutoff值并不适用于孕妇，如图显示：正常孕妇随着孕期的增长，D二聚体水平逐渐升高，直至产后D二聚体才开始下降。该文章建议：应建立适合孕妇的DVT/PE的排除诊断的cutoff值。The diagnostic management of acute venous thromboembolism during pregnancy:recent advancements a

23、nd unresolved issues.M.Tan*,M.V.Huisman文中建议INNOVANCE D-Dimer对于孕妇的排除诊断DVT的cutoff值为1.5mg/L FEU。65目前市场上没有高灵目前市场上没有高灵敏的敏的FDP试剂试剂联合监测FDP和D-Dimer，两者量值不能倒置。血管内皮广泛损伤 慢性DIC的病理过程 D-二聚体持续增高提示终止妊娠 D-二聚体、vWF、FIB、AT 病理基础病理过程监测目的实验室检查重度子痫前期 妊高征在诱因存在的情况下，异常的高凝状态可引起血管内凝血，继而激活纤溶系统，清除血栓，从而使D-二聚体明显升高。研究发现，妊高征组血浆D-二聚体水平

24、明显高于正常妊娠组，且随病情的加重而增高。杨丽梅等.妊娠期高血压疾病凝血指标变化的临床意义.中国妇幼保健,2009,24(13):1794-1795妊娠期高血压患者凝血指标变化一般情况下，术后5天左右D-二聚体达到高峰，30天恢复正常，注意VTE高危患者的动态监测。妇科手术VTE发生率罗远材.D-二聚体测定对诊断胎盘早剥的应用价值J.现代妇产科进展,2006,15(1):70-71 临床研究发现，对42例胎盘早剥患者进行检测后发现D-二聚体是所有检测中最为敏感的指标。当发生胎盘早剥时，D-二聚体最先出现异常，若把D-二聚体含量达2000ug/L作为胎盘早剥诊断的界值，则42例胎盘早剥患者中40

25、例得到正确诊断，具有极高的诊断符合率。无论恶性实体瘤或白血病都会导致患者出现严重的高凝状态或血栓临床观察发现，伴有腹水的卵巢癌患者，血浆D-二聚体明显升高；D-二聚体检测有利于卵巢癌与卵巢巧克力囊肿的鉴别诊断。联用CA125和D-二聚体检测能提高卵巢癌术前诊断率，降低误诊率。D-二聚体在宫颈癌患者也有同样的正相关性。郝栩婷,白玉柱,妇科肿瘤患者凝血功能变化及其临床意义中国实验诊断学，2006 年 5 月第 10卷第 5 期.妇科恶性肿瘤患者是发生血栓性疾病的高危人群,对其进行经常的凝血功能检测有助于减少血栓性疾病的发生和了解病人尤其是卵巢癌患者病情的发展,对妇科恶性肿瘤患者的诊断和预后有很大的

26、帮助。健康对照组和乳腺癌组、乳腺癌存活组和死亡组的D二聚体均有显著性差异，结论：D二聚体可以作为乳腺癌重要的预后不良的判断因子。A.P.B.Batschauer1,C.P.Figueiredo et al.D-dimer as a possible prognostic marker of operable hormone receptor-negative breast cancerJ.Annals of Oncology,2010,21(6):1267-1272乳腺癌D-二聚体的变化特征74第三代避孕药 主要成分：地索高诺酮、乙炔雌二醇 特征：D-二聚体随用药时间逐渐增高。年龄：35 y的

27、妇女尤为明显。禁忌：血栓、心绞痛和TIA、糖尿病、高血压、癌症抗磷脂综合症的筛查3次以上早期妊娠丢失，原因不明。血栓：D-二聚体增高、罹患动、静脉血栓栓塞。凝血试验：APTT延长，原因不明。凝血因子：F、活性减低，原因不明。研究发现,妊娠期的静脉血栓病至少有50%以上与遗传性或获得性易栓症相关抗凝血酶(AT)缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷是遗传性血栓形成倾向的主要原因。狼疮抗凝因子(LA)阳性属于获得性血栓形成倾向。易栓症与妊娠不良结局相关,包括妊娠丢失、子痫前期、妊娠期肝内胆汁淤积症、胎儿生长受限和胎盘早剥的发生。重视妇产科静脉血栓性疾病的预防和处理，20096.6.儿科疾病儿科疾病D-D-二

28、聚体检测的阳性率二聚体检测的阳性率77随着年龄的升高，随着年龄的升高，D二聚二聚体作为体作为DVT排除的排除的cutoff值值需要逐渐提高。需要逐渐提高。来源：Potential ofanageadjusted D-dimercut-offvalue to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients:a retrospective analysis of three large cohorts.Renee A Douma,physician,1 Gregoire le Gal,physician,2 Maaike

29、Sohne,physician,1 Marc Righini,physician,3 Pieter W Kamphuisen,physician,1 Arnaud Perrier,professor,4 Marieke J H A Kruip,physician,5 Henri Bounameaux,professor,3 Harry R Buller,professor,1 Pierre-Marie Roy,professor.大于大于60岁的年龄组，排除岁的年龄组，排除DVT的的D二聚体的二聚体的CUTOFF值为值为1000ug/L FEU（1.0mg/L FEU）时，灵敏度和阴性预示值均

30、为）时，灵敏度和阴性预示值均为100%，因此，对于，因此，对于大于大于60岁的病人，岁的病人，DVT排除的排除的D二聚体二聚体cutoff值可以设定在值可以设定在1.0mg/L FEU来源：An age-adapted approach for the use of D-dimers in the exclusion of deep venous thrombosis.Fred J.L.M.Haas,1*Roger E.G.Schutgens,2 and Douwe H.Biesma2,3798 8.外科术后静脉血栓的监测外科术后静脉血栓的监测 术后术后DVT发生率与年龄、手术类型、创面、手术

31、持续时间相关发生率与年龄、手术类型、创面、手术持续时间相关。DVT可在术后可在术后3 d2 w 内发生，需连续监测。内发生，需连续监测。手术损伤造成的手术损伤造成的D-二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高。二聚体增高会掩盖患者自身病理性增高。组别组别手术类型手术类型D-Dimer峰值时间峰值时间峰值水平峰值水平恢复正常恢复正常时限时限型腹壁手术多数正常型腹腔内手术5-7 d1500 ng/ml30 d型腹膜后或肝脏手术5-7 d4000 ng/ml40d80静脉血栓：排除诊断静脉血栓：排除诊断动脉血栓：鉴别动脉血栓：鉴别诊断和病情监测诊断和病情监测D-D-二聚体对于心血二聚体对于心血管疾病的价值

32、正在管疾病的价值正在被重新认识被重新认识冠脉综合征、冠脉再灌注损伤、慢性心衰冠脉综合征、冠脉再灌注损伤、慢性心衰、主动脉夹层房颤等均可引起、主动脉夹层房颤等均可引起D-D-二聚体不二聚体不同程度升高，需动态监测同程度升高，需动态监测目前普遍认为心血管疾目前普遍认为心血管疾病患者病患者D-D-二聚体水平增二聚体水平增高提示患者病情严重高提示患者病情严重急性大脑内出血的病人，神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得急性大脑内出血的病人，神经系统损伤的病人和神经系统未损伤的病人得D二聚二聚体有显著性差异。体有显著性差异。文章的结论是：对于急性大脑内出血的病人，文章的结论是：对于急性大脑内出血的病人

33、，D二聚体大于二聚体大于1.9mg/L FEU时，神经时，神经系统损伤的比值比为系统损伤的比值比为OR 6.8;病人死亡的比值比为病人死亡的比值比为OR 8.75.因此，因此，D二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子。二聚体可以作为急性大脑出血的神经系统损伤或病人死亡的预测因子。来源：Plasma D-dimer predicts poor outcome after acute intracerebral hemorrhage。P.Delgado,MD;J.A lvarez-Sabn,MD,PhD;S.Abilleira,MD,PhD;E.Santamarina,MD;

34、F.Purroy,MD,PhD;J.F.Arenillas,MD,PhD;C.A.Molina,MD,PhD;I.Fernandez-Cadenas,MSc;A.Rosell,PhD;and J.Montaner,MD,PhDD-二聚体增高不常见D-二聚体增高常见D-二聚体水平变化与治疗方式和药物有关心源性脑栓塞患者心源性脑栓塞患者：腔隙性脑梗塞患者腔隙性脑梗塞患者：脑血栓形成脑血栓形成脑血栓栓塞脑血栓栓塞脑动脉粥样硬化或动脉炎脑动脉粥样硬化或动脉炎由原发病引发血栓形成由原发病引发血栓形成血管内皮损伤血管内皮损伤血小板活化血小板活化纤溶活性减低纤溶活性减低血液粘度增加血液粘度增加身体其他部位的

35、栓子脱落入血身体其他部位的栓子脱落入血（血栓、气栓、脂肪栓子、感染（血栓、气栓、脂肪栓子、感染性栓子、癌细胞、寄生虫）性栓子、癌细胞、寄生虫）原发病引起的止凝血系统紊乱。原发病引起的止凝血系统紊乱。血流缓慢或瘀滞血流缓慢或瘀滞栓子经血流进入颅内栓子经血流进入颅内血管管腔狭窄或闭塞血管管腔狭窄或闭塞脑血管闭塞脑血管闭塞与闭塞血管相关的脑组织缺血、与闭塞血管相关的脑组织缺血、缺氧，严重者脑组织局部损伤缺氧，严重者脑组织局部损伤或坏死。或坏死。导致与闭塞血管相关的脑组织损导致与闭塞血管相关的脑组织损害而发生的急性缺血性脑血管病。害而发生的急性缺血性脑血管病。（房颤、慢性心力衰竭）（房颤、慢性心力衰竭

36、）1865年，Armand Trousseau报道，胃癌患者有自发凝血 倾向，易形成静脉血栓。后被大量临床研究所证实，称为 “Trousseau”综合征。近年来，随着癌症患者存活时间的延长，患者血栓栓塞发病率却较前明显增高。据统计，约约 90%的恶性的恶性肿瘤患者存在血栓形成倾向。肿瘤患者存在血栓形成倾向。临床表现 （1）无症状的高凝状态/血栓栓塞 （2）DVT、致死性PE和DIC一般来说，恶性肿瘤患者中血栓发生率为一般来说，恶性肿瘤患者中血栓发生率为10%30%胰腺癌支气管肿瘤胃癌卵巢癌前列腺癌大肠癌泌尿道癌造血系统恶性疾病17-57%16%3.8%8%4%3.5%3%2%肿瘤导致有明显临床

37、意义的血栓形成主要发生在肿瘤的化疗和外科手术环节上。肿瘤导致有明显临床意义的血栓形成主要发生在肿瘤的化疗和外科手术环节上。Levine MN,Lee AY,Kakkar AK.Thrombosis and cancer.Am Soc Clin Oncol Educational Book,2005,74887恶性肿瘤导致血栓形成的机制恶性肿瘤导致血栓形成的机制FII、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa通过应激反应，使机体通过应激反应，使机体产生过多的产生过多的FVIII、Fg等等急性反应相蛋白和急性反应相蛋白和vWF、Fn等多功能蛋白等多功能蛋白改变体内的纤溶活性物改变体内的纤溶

38、活性物质和纤溶抑制物的平衡，质和纤溶抑制物的平衡，调低血液凝固调节系统调低血液凝固调节系统的活性的活性 治疗过程中药物治疗过程中药物等因素导致的止等因素导致的止血血栓机能改变血血栓机能改变血流变学异常和血流变学异常和微循环障碍微循环障碍M1M2M4M3血栓肿瘤细胞TF或CPFXFII、FVII、FVIII、FIX、FX、FXIIIa血栓88临床实践中：临床实践中：对于不明原因的D-二聚体显著增高的患者，当排 除了血栓性疾病和肝脏疾病后，则应高度怀疑 恶性肿瘤的可能性。临床观察发现：临床观察发现：“不明原因的”或“无症状”静脉血栓的存在，往往是癌症发生的预警性征兆。近年来的研究发现近年来的研究发

39、现椎管内注射止痛药造成机械性损伤D-二聚体3200g/L 0.4ml LMWH 7d无效血浆D-二聚体水平增高，并难以降低时应首先考虑存在三个问题：（1）血栓形成和高凝状态（2）肝脏疾患（3）恶性肿瘤相关血栓检查正常.肝脏检查正常.肿瘤标志物（CA242、CA199）进一步影像学检查.早期胆囊癌切除痊愈。对于病房病人，对于病房病人，18-44岁年龄组的病人，血栓与非血栓病人的岁年龄组的病人，血栓与非血栓病人的D二聚体有显著性差二聚体有显著性差异。异。45岁以上的病人，血栓与非血栓病人的岁以上的病人，血栓与非血栓病人的D二聚体没有差异，而且二聚体没有差异，而且60以上的病以上的病人不管血栓病人还

40、是非血栓病人，人不管血栓病人还是非血栓病人，D二聚体二聚体50%以上的病人以上的病人D二聚体均大于通用二聚体均大于通用的的D二聚体二聚体cutoff值值500ng/ml FEU。910-3天得住院病人，血栓病人和非血栓病人天得住院病人，血栓病人和非血栓病人D二聚体水平有显著性差异。大二聚体水平有显著性差异。大于于4天得住院病人，血栓病人和非血栓病人天得住院病人，血栓病人和非血栓病人D二聚体水平没有显著性差异二聚体水平没有显著性差异，并且，并且D二聚体水平均值都大于通用的二聚体水平均值都大于通用的D二聚体二聚体cutoff值值500ng/ml FEU。9393 D-Dimer虽对继发性纤溶有特异

41、性，而继发性纤溶对虽对继发性纤溶有特异性，而继发性纤溶对血栓形成却无特异性血栓形成却无特异性，即不一定导致明显的血栓形成D-二聚体升高凝血/纤溶亢进血栓形成？D-二聚体的半衰期为6-8 h，当纤维蛋白形成终止后，D-二聚体可能在12-24 h内发生较大幅度的水平变化。D-二聚体反映出的特异性并不是指在某一种特定的具体疾病中的表现，而是针对有凝血和纤溶过程的这一大类疾病的共同病理特点。Click toadd Title非创伤性非创伤性创伤性创伤性生理性生理性病理性病理性D-二聚体升高二聚体升高血栓类血栓类疾病疾病肿瘤肿瘤肝脏类肝脏类疾病疾病动态监测：动态监测：A、随原发病治疗而下降，无需处理、随

42、原发病治疗而下降，无需处理 B、持续维持在一定高度，视临床综合分析表现而定持续维持在一定高度，视临床综合分析表现而定 C、进行性升高，需抗凝处理进行性升高，需抗凝处理95v 没有一个简单的实验可以诊断血栓，没有一个简单的实验可以诊断血栓，D-D的关键被认为是的关键被认为是对对VTE和和PE的排除的排除v 由于很多因素都会出现由于很多因素都会出现FDP和和D-D增高增高,所以不再强调参考所以不再强调参考范围范围,而是而是CUTOFF值的确定值的确定v FDP和和D-D联合检测和动态监测被认为是对微血管血栓存联合检测和动态监测被认为是对微血管血栓存在的重要证据，同时也是溶栓治疗的疗效监测依据在的重要证据，同时也是溶栓治疗的疗效监测依据v 实验室与临床相互配合与沟通是非常重要的！谢谢聆听谢谢聆听