抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究

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1、 抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究抗心律失常药胺碘酮的临床药理学研究胺碘酮（胺碘酮（Amiodarone）2020世纪世纪6060年代曾用于治年代曾用于治疗心绞痛，疗心绞痛，1969年用于抗心律失常，属于第年用于抗心律失常，属于第III类类抗心律失常药，曾经因毒副作用而一度减少了使抗心律失常药，曾经因毒副作用而一度减少了使用，后来经过大量动物实验和临床观察，发现它用，后来经过大量动物实验和临床观察，发现它比其他抗心律失常药更安全有效而于比其他抗心律失常药更安全有效而于90年代末重年代末重新广泛用于临床。新广泛用于临床。胺碘酮的化学结胺碘酮的化学结构构常用其盐酸盐。常用其盐酸盐。属苯并呋喃类衍

2、生物。属苯并呋喃类衍生物。OCOIIOCH2CH2NCH2CH2CH2CH3C2H5C2H5 本药含有较高浓度碘本药含有较高浓度碘100mg胺碘酮相当于元素碘胺碘酮相当于元素碘47.2mg药代动力学药代动力学-吸收吸收 胺碘酮口服吸收不完全，单次口服与静脉给胺碘酮口服吸收不完全，单次口服与静脉给药相比，平均生物利用度为药相比，平均生物利用度为50%（35-65%）。）。食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速食物可以提高胺碘酮的口服吸收程度和吸收速率。率。30名男性健康受试者名男性健康受试者空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg的药代动力学的药代动力学 血浆

3、峰浓度血浆峰浓度 药时曲线下面积药时曲线下面积 达峰时间达峰时间 (Cmax)g.L-1 (AUC)-1 (tmax)h空腹空腹 380 380196 14000196 140005920 5920 7.1 1.4 进食进食 1400 1400583(583(3.8倍倍)33000)330001100011000(2.4倍倍)4.5)4.51.31.3h药代动力学药代动力学-吸收吸收 胺碘酮的主要代谢物去乙基胺碘酮（胺碘酮的主要代谢物去乙基胺碘酮（desethylamiodarone）的的吸收也受食物影响，但不如胺碘酮明显。吸收也受食物影响，但不如胺碘酮明显。空腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂空

4、腹和进食后口服单剂量胺碘酮片剂600mg 其代谢物的药代动力学其代谢物的药代动力学 Cmax（g.L-1）AUC（-1）tmax（h）空腹空腹 75.8 75.825.6 1770025.6 177005250 175250 171717进食进食 99.7 99.721.221.2（36%）2750066406640（57%）16 1111可能是食物通过增加胆汁的分泌而提高了胺可能是食物通过增加胆汁的分泌而提高了胺碘酮片剂在消化道内的崩解速率。碘酮片剂在消化道内的崩解速率。口服后口服后3-7h血药浓度达峰值，约血药浓度达峰值，约1个月可达稳态。个月可达稳态。4-5d开始起效，开始起效，5-7d

5、达最大作用，停药后作用可持达最大作用，停药后作用可持续续8-10d，偶可持续达偶可持续达45d。静注后静注后5min起效，停药后可持续起效，停药后可持续20min-4h。药代动力学药代动力学-分布分布 胺碘酮的蛋白和脂肪结合率较高，蛋白结合率胺碘酮的蛋白和脂肪结合率较高，蛋白结合率大于大于98%。在组织内可以迅速分布，静脉给药后，。在组织内可以迅速分布，静脉给药后，血药浓度血药浓度30-45min内较内较Cmax下降下降10%。胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。胺碘酮和去乙基胺碘酮都具有很高的脂溶性。浓集于细胞膜，尤其是浓集于细胞膜，尤其是脂肪细胞脂肪细胞、肺肺和和心脏心脏。药物在心肌中

6、的浓度约比血浆浓度高药物在心肌中的浓度约比血浆浓度高50倍，脂肪倍，脂肪组织中的浓度则比血浆浓度高出组织中的浓度则比血浆浓度高出500倍。倍。动物实验动物实验 大鼠组织中胺碘酮的含量大鼠组织中胺碘酮的含量 剂量剂量 组织中药物浓度（组织中药物浓度（g.mg-1）（mg.kg-1）血浆血浆 心脏心脏 肺肺 脂肪脂肪单剂量单剂量 100 1.24 1.73 29.01多剂量多剂量 50 5dx5w 0.97 1.41 7.63 65.1 药代动力学药代动力学-分分布布 临床试验临床试验9名原发性扩张型心肌病患者快速静脉注射胺碘酮名原发性扩张型心肌病患者快速静脉注射胺碘酮150mg，通过右心室心内膜

7、活检组织测定胺碘酮的含量，注射后胺碘通过右心室心内膜活检组织测定胺碘酮的含量，注射后胺碘酮迅速在心肌中蓄积，（酮迅速在心肌中蓄积，（2.51.2）min（2-5min）时心肌的时心肌的药物含量为（药物含量为（95.767.4）g.g-1（16-175），），心肌心肌/血浆药血浆药物浓度比值为物浓度比值为5.055.01，药代动力学药代动力学-分布分布 临床试验临床试验8名原发性扩张型心肌病、终末期心力衰竭、需心名原发性扩张型心肌病、终末期心力衰竭、需心脏移植患者的血浆和心脏组织中胺碘酮和去乙基脏移植患者的血浆和心脏组织中胺碘酮和去乙基胺碘酮含量进行测定，胺碘酮的平均累积药量为胺碘酮含量进行测定

8、，胺碘酮的平均累积药量为91g，平均血药浓度为平均血药浓度为0.68g.ml-1；去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮的血浆浓度为的血浆浓度为0.84g.ml-1。药代动力学药代动力学-分布分布药代动力学药代动力学-分布分布 临床试验临床试验利用患者移植出的心脏测定心肌组织标本、心外膜脂肪利用患者移植出的心脏测定心肌组织标本、心外膜脂肪组织等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。组织等胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量。组织中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（组织中胺碘酮、去乙基胺碘酮的含量（g.g-1）心房肌心房肌 心室肌心室肌 心外膜脂肪心外膜脂肪胺碘酮胺碘酮 13.2 13.0 105去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮 28.3 4

9、0.8 32组织中胺碘酮的含量很高，分别约是心肌中药物含量的组织中胺碘酮的含量很高，分别约是心肌中药物含量的10倍、血浆倍、血浆中药物浓度的中药物浓度的150倍。倍。药代动力学药代动力学-代谢代谢 胺碘酮主要在人体肝脏通过细胞色素氧化酶胺碘酮主要在人体肝脏通过细胞色素氧化酶 （Cytochrome,CYP）CYP3A4、CYP2C8、CYP1A2、CYP2D6和和CYP2C19转化为去乙基胺碘转化为去乙基胺碘 酮而被消除。酮而被消除。药代动力学药代动力学-代代谢谢 人体的人体的CYP存在多态性存在多态性例如肝脏中例如肝脏中CYP2C8有有CYP2C8*1（野生型）、野生型）、CYP2C8*3和

10、和CYP2C8P404A 等等3种类型，其中，种类型，其中，CYP2C8*1和和CYP2C8*3对胺碘酮的代谢能力相对胺碘酮的代谢能力相似，而似，而CYP2C8P404A的代谢力明显低于的代谢力明显低于YP2C8*1。去乙基胺碘酮的药理作用与母药相似，并且蛋白去乙基胺碘酮的药理作用与母药相似，并且蛋白结合率高，主要集中于心脏。一些实验表明，胺结合率高，主要集中于心脏。一些实验表明，胺碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在体碘酮的抗心律失常作用是由于去乙基胺碘酮在体内蓄积产生的。内蓄积产生的。药代动力学药代动力学-代代谢谢 胺碘酮静脉给药的生物转化率非常低。胺碘酮静脉给药的生物转化率非常低。给

11、狗冠状动脉前降支内持续输注胺碘酮（给狗冠状动脉前降支内持续输注胺碘酮（0.139mg.min-1）心室肌药物含量（心室肌药物含量（g.g-1）胺碘酮胺碘酮 15min 5.957.7 10h 188.9134.1去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮 15min 0.110.26 10h 2.974.45 药代动力学药代动力学-代谢代谢男性健康受试者口服胺碘酮片剂男性健康受试者口服胺碘酮片剂单剂量组：单剂量组：800 mg，20例例多剂量组：短期连续多剂量组：短期连续600或或800 mg，16例例 t tmaxmax(h)C(h)Cmax max mg.Lmg.L-1-1单剂量组单剂量组胺碘酮胺碘酮 5.

12、2 5.21.5 0.7641.5 0.7640.383(6.10.383(6.1倍倍)去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮 8.6 8.63.2(1.73.2(1.7倍倍)0.126)0.1260.0710.071多剂量组多剂量组胺碘酮胺碘酮 4.6 4.61.8 1.0021.8 1.0020.384(2.50.384(2.5倍倍)去乙基胺碘酮去乙基胺碘酮 21.7 21.715.9(4.715.9(4.7倍倍)0.398)0.3980.1010.101药代动力学药代动力学-代代谢谢也有报道单次口服胺碘酮在也有报道单次口服胺碘酮在1-2月才能检测到月才能检测到低浓度的代谢物低浓度的代谢物。药代动力学药

13、代动力学-代谢代谢药代动力学药代动力学-排泄排泄 胺碘酮主要经胆汁排泄胺碘酮主要经胆汁排泄单次给药的消除半衰期（单次给药的消除半衰期（t t1/21/2)为为1836h,h,多次给药多次给药t t1/21/2为为20-60天。天。1例服用胺碘酮例服用胺碘酮9年的患者，停药后药物消除半衰期达年的患者，停药后药物消除半衰期达7月月以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更长，以上，而去乙基胺碘酮的消除半衰期更长，1年左右。年左右。胺碘酮的肾脏排泄很少，肾功能不全的患者使胺碘酮的肾脏排泄很少，肾功能不全的患者使用胺碘酮时不需要进行剂量调整。用胺碘酮时不需要进行剂量调整。药代动力学药代动力学-排泄排泄77名长

14、期（平均名长期（平均2年）口服胺碘酮（维持量每天年）口服胺碘酮（维持量每天300mg）的心律失常患者的的心律失常患者的605份血浓度，利用份血浓度，利用非线性混合效应模型（非线性混合效应模型（nonlinear mixed-effects modeling,NONMEM）计算群体药物动力学参计算群体药物动力学参数，胺碘酮的药物动力学模型符合二室模型，中数，胺碘酮的药物动力学模型符合二室模型，中央室分布容积与生物利用度比值央室分布容积与生物利用度比值V1/F=882L，清清除率与生物利用度比值除率与生物利用度比值CL1/F=229L.d-1，快速分快速分布半衰期为布半衰期为17h,消除半衰期为消

15、除半衰期为55天。天。胺碘酮的群体药代动力学研究胺碘酮的群体药代动力学研究按下列给药方案：每天口服胺碘酮按下列给药方案：每天口服胺碘酮1600 mgx2天，天，1200 mgx5天，天，1000 mgx7 天，天，800 mgx7 天，天，600 mgx7天，天，400 mgx62 天，维持量为每天天，维持量为每天343mg（每每天天400mg，每周每周6天，周日不用药），可以使天，周日不用药），可以使90%的患者稳态血药浓度在治疗窗内，达到目标血药浓的患者稳态血药浓度在治疗窗内，达到目标血药浓度度1.5 mg.L-1。停药后，血药浓度停药后，血药浓度3天内减少天内减少25%，36 天内减少天

16、内减少50%。胺碘酮的群体药代动力学研究胺碘酮的群体药代动力学研究药效学药效学 胺碘酮的药理作用较复杂胺碘酮的药理作用较复杂 阻断钙通道和阻断钙通道和受体而减慢心率受体而减慢心率;阻断钾、钠通道延迟复极化阻断钾、钠通道延迟复极化;阻断钠通道而减慢心内传导。阻断钠通道而减慢心内传导。它对钠、钙通道的作用强度为中等，对钾通道作用它对钠、钙通道的作用强度为中等，对钾通道作用较强较强。胺碘酮对房室传导的影响部分是通过药物在胺碘酮对房室传导的影响部分是通过药物在含脂肪丰富的细胞膜上浓集，扰乱离子通道含脂肪丰富的细胞膜上浓集，扰乱离子通道而不是调节经通道的离子流量产生的。而不是调节经通道的离子流量产生的。

17、药效学药效学 胺碘酮的抗肾上腺素能作用是非竞争性的，胺碘酮的抗肾上腺素能作用是非竞争性的，是通过减少肾上腺素能受体的数量而不是阻断是通过减少肾上腺素能受体的数量而不是阻断受体作用产生的，该作用与血药浓度有关，因受体作用产生的，该作用与血药浓度有关，因此，静脉给药较口服给药作用出现早。它可以此，静脉给药较口服给药作用出现早。它可以延长房室结不应期和结内传导时间。延长房室结不应期和结内传导时间。药效学药效学-抗肾上腺素能作用抗肾上腺素能作用 药效学药效学-延长动作电位时程延长动作电位时程 胺碘酮延长动作电位时程的机制还未明确。如胺碘酮延长动作电位时程的机制还未明确。如果是通过阻断心脏的离子通道而产

18、生，则该效应果是通过阻断心脏的离子通道而产生，则该效应在给药后即刻能观察到，但如果是通过其他机制在给药后即刻能观察到，但如果是通过其他机制（如甲状腺激素介导的转导基因表达），则可能（如甲状腺激素介导的转导基因表达），则可能需要几天或几周的时间。需要几天或几周的时间。胺碘酮静脉给药对心房、心室和浦肯野氏胺碘酮静脉给药对心房、心室和浦肯野氏纤维的有效不应期的影响很小，并且不影响希纤维的有效不应期的影响很小，并且不影响希氏束至心室的传导、氏束至心室的传导、QRS或或QT间期。可能这间期。可能这些电生理的改变需经长期用药后药物、代谢物些电生理的改变需经长期用药后药物、代谢物渗透入组织才能表现出来。渗透

19、入组织才能表现出来。药效学药效学-延长动作电位时程延长动作电位时程药物相互作用药物相互作用胺碘酮能增强华法林的抗凝作用胺碘酮能增强华法林的抗凝作用，机制为华法林机制为华法林是是CYP2C9的底物，而去乙基胺碘酮是的底物，而去乙基胺碘酮是CYP2C9抑制剂，其可以减少华法林的代谢，使其血浓度抑制剂，其可以减少华法林的代谢，使其血浓度升高，药理作用增强。升高，药理作用增强。胺碘酮能通过多种机制影响某些药物的排泄，胺碘酮能通过多种机制影响某些药物的排泄，如地高辛、普鲁卡因胺、氟卡胺和华法林等。如地高辛、普鲁卡因胺、氟卡胺和华法林等。氟卡胺在体内的消除是通过肾脏排泄和氟卡胺在体内的消除是通过肾脏排泄和CYP2D6介介导的生物转化，胺碘酮可以同等程度减少强代谢者导的生物转化，胺碘酮可以同等程度减少强代谢者和弱代谢者体内氟卡胺的排泄，表明两药相互作用和弱代谢者体内氟卡胺的排泄，表明两药相互作用的发生部位主要在肾脏。的发生部位主要在肾脏。药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用胺碘酮、去乙基胺碘酮能减少地高辛排泄，胺碘酮、去乙基胺碘酮能减少地高辛排泄，机制是通过抑制体内机制是通过抑制体内P-糖蛋白介导的细胞转糖蛋白介导的细胞转运功能。运功能。