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1、8 糖尿病并发症治疗药物8 1 醛糖还原 酶抑 制剂 ( ARI ) 药 理机 制是通 过抑 制醛 糖还原酶活性 ， 恢复神 经传导速度 ，防止和( 或)延缓视网 膜病 变 ；同时可减 轻 患者 。肾负担 ，在 DM 眼底病 变 和 DM 。 肾病的治疗中具有重要意义。适用于预防、 改善和治疗 DM 并发 的末梢神经功能障碍。目前报道已有 100 余种 体外活性的 ARI， 按结 构可分为羧酸类 和海因类 。羧酸类 药物有阿司他丁( alrestatin) ( 毒副作用大 、 疗效不确切已 停用) 、 依 帕司他(epalrestat)、托瑞司他(to lrestat)(因会引 起 视觉损害、
2、肾衰竭 而中止)、折 那司他(zenarestat)、唑泊司他(zopolrestat)和波拉司他(ponalrestat)(毒副作用大疗效 不确切，已停用)。仅依帕司他在Et本上市，口服30mg/ d, 3个月后取得较好 效 果 。副作 用有 红斑 、 水 肿 ( 应立 即 停药)及胆红素、 肾素等升高、 腹泻。海 因类有 甲索比尼 尔( methosorbinil) 、 索比尼尔( sorbinil ) ( 因疗效不确切、 严 重过敏反 应而中止)及fidarestat。后者近期已通过III期临床，预计将在最近几年内经受市场考验 28 。8 2 蛋 白非酶 糖基 化 阻滞 剂 ( glyc
3、osylation antagonists) 葡萄糖或其它醛糖 和蛋 白 质的氨基 基 团发生非 酶化学反 应 ， 形成 可逆 的早期 糖基 化 产物 希夫 碱 ( Schif f base) ， 这 种碱经过一系列复杂 的化学 重排反 应后形 成不 可逆 的晚 期糖 基 化 产 物(advanced glycosylation end products, AGEs), 而 AGEs 对微血管的直接和间 接的损伤， 形成 DM 性视网膜病变、 神经病变 、 DN 及动脉功能障碍。该类药 目前 国外报道的有以下几类 ：8 2 1 氨基胍 ( 匹马吉定 ， AG ， aminoguanidine)
4、 ， 能选择性 抑制诱导型 NO 合 成酶， 阻止 IL 一1诱导的胰岛素分泌不 足， 减轻 DM 引起 的血管功能障碍 ， 目前 处在临床研究 中20 。822 ALT711( DPTC) ， 是维生素 Bl 的衍生物。该化合 物结构较稳定、 活性较高。 主要通过阻断AGEs的交联作用减轻AGEs对组织的损伤。在II期临床试验中 ALT71 1 取得了正面的结果， 有望应用于临床。8 2 3 吡 哆胺 ， 为维生 素 B6 的一 种天 然成 分 ， 主要 通过 对 Amadori 后 的反应发挥作用。吡哆胺对人体的不良反 应很 小 ， 因此有 望成 为一种新 型药物 。 除上所述外， 人们还
5、发现了其他 AGEs 抑制剂， 正在 进行临床研究的主要有 Aheon 公 司的 ALT 一 462 、 ALT 一 486、 A LT 一 946； NoVo disk 公 司的 NNC39 0028； Otsuka 公 司的 0PB9195。8 3 蛋 白激酶 ( PKC )抑制 剂 PKC 抑制剂 可 以减 弱高糖 诱导的血管通透性因子 mRNA的表达增加。灯盏花素具有强烈的PKC抑制活性，对链尿菌素(STZ)诱导的DM 大 鼠和 2TDM 模型小鼠， PKC 抑制剂可以改善 DM 性肾系膜 扩张。临床可用于改善 DM 患者的微血管病变18 。8 4 生长因子拮抗剂( growth fa
6、ctor antago nists) 目前研 究开发生长因子抑制剂或其相应 受体阻断剂有可能找到 治疗 DN 的有效药物。但是， 生长因子受体阻断后 ， 有可 能影 响到机体其他代谢过程 ， 包括神经功能， 因而开发难 度较大 ， 目前开发方向主要放在 研究生长因子抑制剂上。 使用生长激素释放抑制剂奥曲肽( octreotide) 能抑制肾脏 和肾小 球肥大并降低蛋白尿， 同时血糖控制不受影响， 临 床上已试用于 DN 的治疗， 收到了 良好的效果。85 血 管紧张素转换酶抑 制剂 和血 管紧张素受体拮 抗剂 这两类药物主要用于高血压 患者的降压治疗， 但近年 来有研究表明其通过扩张血管来增加
7、骨骼肌的血流量 ， 提高 骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用， 增加机体对胰岛素 的敏感性。它们在降压的同时， 还可 降低血糖， 改善糖耐 量 ， 并有着明显的降低蛋白尿、 肾脏保护作用。但它们毕 竟是用 于高血压治疗药物， 用于 DN 防治 ， 其用法用量应 有所 区别。8 6 羟 甲基 戊二 酰 CoA 还原酶抑制 剂 此类药物 主要用 于高脂血症患者的降脂治 疗， 也可用于 DM 肾病患者的治 疗。临床研究表明它对 DN 的保护作用主要是通过两 条 途径实现的， 除了降低血脂的直接作用外， 还可通过影响。 肾固有细胞的增殖、 凋 亡及细胞外基质的合成 、 分泌和降解 ， 抑制黏附分子 、 细胞
8、因子及趋化因子等的表 达， 改善 肾血流动力学异常。此外该类药还可通过抗氧化等非依 赖降脂的肾保护作用而 延缓 DN 的进展。目前临床主要 有他汀类药物， 如辛伐他汀、 普伐他汀等。8 7 抗氧化剂与必需脂肪酸大量研究显示， 氧化应激反 应 是 DM 并发症 的重要 因 素之一 ，氧化应激 反应是指在 自 由基生成系统亢进或抗氧化保护机能下降的情况下体 内 活性氧增多， 体内脂质过氧化作用较为活跃， 内源性抗氧 化剂水平较低。临床上有普 罗布考（ probucol ， 丙丁酚） 、 N 一乙酰半胱氨酸、 维生素 E 及维生素 c 等。长期应 用可延缓DM并发症的进程，用于糖尿病并发症的治疗。A
9、GI 一 1067为一种抗炎与抗 氧化 剂 ， 通 过抑 制相关 的信号 通 道来抑制氧化应激的激活与促炎症反应刺激物。该 药已进入III期临床28。 DM患者血浆和红细胞内必需脂肪酸（EFA）常常不 足。因此， 在饮食中补充一些亚麻酸之类的不饱和脂肪 酸， 有助于 改善这 种 状况 。临床试验 曾证 明使 用一 种 口服的月见草油脂质制剂 EF l 2 作为饮食补 充剂， 6 个 月后能使 DM 神经病变逆转。8 8 神经营养剂（ NT） 神经营养剂27 是一类促进神经 生长 因子（ NGF ） ， 缺 乏时会 导致 DM 外周神经 病变 ， 具有 治疗价值的 NGF 还处在开发研制阶段，
10、现已取得较 大进展的有神经营养剂一 3（ NT 一 3）和大脑衍 生神经 因子（BDNF ）,现分别处于II 期临床和临床前研究阶段。实验 表明， NT 一 3 能显著改善 DM 大鼠感觉神经传导速 度 ， 但 不影响运动神经的传递； NGF 能使 DM 大鼠坐骨神经中 感觉神经元的逆向转 运得到纠正， 并能使某些脊神经节 和坐骨神经的神经肽和 mRNA 水平增高， 但这类物 质有 使患者不易耐受的缺点， 给开发带来许多困难。27 Matschinsky F M A ssess ing the potential of gluc okinase ac tiv ators in diabetes therapy N at R ev D isc ov 。 2009 ； 8 ： 39928 张莹芳 糖尿病治疗药物 的现状及进展 海 峡药学 ，2006 ： 18 ： 7
糖尿病并发症治疗药物
