成人隐匿性自身免疫性糖尿病

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1、成人隐匿性自身免疫性糖尿病成人隐匿性自身免疫性糖尿病Latent autoimmune diabetes in adults,LADA 主要内容 一、概念 二、发展历史 三、发病机制 四、诊断要点 五、治疗成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）:是从貌似2型糖尿病中筛选出来的1型糖尿病，根据1999年世界卫生组织（WHO）对糖尿病分型的新建议,LADA属于1型糖尿病的亚型自身免疫性缓慢起病型。倾向于将GAD-Ab或ICA等胰岛自身抗体阳性的成年起病的2型糖尿病称为LADA。该类患者与经典的胰岛素依赖性糖尿病的自身免疫发病机制相同,不同之处在于其胰岛细胞所受免疫损害呈缓慢性。流行病学资料：1、L

2、ADA占DM患者的2%12%。2、男女发病没有显著差异。一、历史 1、1977年英国Irvine等首先观察到部分成年非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）患者血胰岛细胞抗体(ICA)呈阳性且大多数为非肥胖者,易出现口服降糖药继发失效而需改用胰岛素治疗。鉴于其临床表现介于NIDDM与IDDM之间,80年代有学者称其为1.5型糖尿病。2、同期芬兰Groop等报道ICA阳性的NIDDM患者血清C肽水平降低,HLA-DR3和DR4频率增加,随访观察其细胞功能持续下降,并称之为隐匿性或迟发性1型糖尿病。3、1990年美国Baekkeskov等首次证明了IDDM胰岛64kD抗原的本质是谷氨酸脱羧酶(GAD)并

3、建立了其抗体GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法。4、1993年澳大利亚Tuomi等检测了一组成年发病的NIDDM患者的GAD-Ab,发现其具有较高的阳性率，并将此类糖尿病命名为LADA。5、2001年,德国Lohmann报道 1）ICA和GAD-Ab皆阳性 2）高滴度GAD-Ab的LADA患者 LADA-1型 3）临床特征更类似1型糖尿病 1）单个抗体阳性 2）抗体低滴度LADA患者 LADA-2型 3）临床表现接近2型糖尿病 二、发病机制始动因素（病毒或抗原等）遗传倾向的B淋巴细胞 T淋巴细胞亚群受损 自身免疫调控失常（HLA等）抗体产生（ICA等）胰岛细胞破坏 胰岛素分泌减少 LADA产

4、生1、临床前期LADA的自然病程尚不清楚，考虑两个可能性：LADA 患者可能存在长期的胰岛自身免疫，缓慢进展的细胞损伤历经数年;也可能在成年后首次出现胰岛自身免疫，具有较短的临床前期。2、LADA中自身免疫过程进展速度较慢预示其自身免疫的攻击性弱于经典的1型糖尿病。3、LADA的胰腺组织学研究报告，LADA患者存在胰岛T细胞浸润（胰岛炎）和明显的残余细胞群。4、LADA中有关T细胞对胰岛自身抗原的反应过程知之甚少。三诊断特点 年龄 病程 体重指数（BMI)胰岛细胞功能 慢性并发症 易感基因标志 体液免疫 细胞免疫 组织病理学 1、年龄 关于LADA的起病年龄,报道不一,从1569岁不等，其中以

5、30岁最为多见。儿童青少年亦 存在缓慢进展的自身免疫糖尿病，称为年轻人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADY）。2、病程 LADA的发病过程在临床上分为两个阶段：1）非胰岛素依赖期：临床表现貌似2型糖尿病,而发病6个月内无酮症,血糖短期内可用饮食和或口服降糖药控制；2）胰岛素依赖期：自起病后经半年数年左右胰岛细胞功能进行性损伤,患者出现口服降糖药继发失效,最终需依赖胰岛素治疗。各研究观察LADA从初诊到发展为胰岛素依赖的时间不一,平均为35年。3、体重指数（BMI)既往研究多认为LADA患者较2型糖尿病消瘦，而与1型糖尿病患者相似，但近年来研究显示肥胖并非排除LADA的依据，特别是LADA-2型患者

6、。2004年，欧洲和北美的大规模调查研究亦发现LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI25.0kg/m2,与2型糖尿病患者差异无统计学意义。4、胰岛细胞功能 LADA患者因胰岛遭受缓慢免疫损伤，故其胰岛素分泌水平明显低于相同病程下的2型糖尿病患者，大多呈平缓下降，少数长期维持一定分泌水平，部分可在某阶段迅速衰竭。5、慢性并发症 有研究报道:1、微血管并发症患病率:2型糖尿病LADA1型糖尿病 2、大血管并发症患病率：经典1型糖尿病LADA2型糖尿病 据研究报道，初诊LADA的微血管病变患病率高于同等糖代谢控制状况下的2型糖尿病，而大血管并发症则低于后者，这可能与LADA患者内源性C肽缺

7、乏较重有关。6、易感基因标志 国内外均有报道,LADA患者具有较高的IDDM易感基因频率,如HLA-DR3、DR4、BW54、DQB-57ASP(-)纯合子基因型等。提示LADA与2型糖尿病有明显质的不同，1型糖尿病和LADA等位基因型分布频率亦有所不同。LADA的HLA基因型与儿童期起病的典型IDDM相似，且与正常人群有重叠,其差异在于频率分布。于目前对LADA易感基因的研究多局限于1型糖尿病相关基因,且与正常人群部分重叠,故不能作为LADA诊断的独立指标,仅起辅助作用。7、体液免疫 LADA在自身免疫反应强度上弱于经典1型糖尿病，是一种自身免疫性疾病，LADA患者体内的多种胰岛自身抗体成为

8、其重要的免疫学特征。通常认为这些抗体阳性反映活跃的自身免疫性胰岛炎，这成人起病的NIDDM诊断为LADA起决定作用。目前研究最多的是ICA和GAD-Ab，其次是胰岛素抗体（IAA），酪氨酸磷酸酶抗体（IAAb），羧基肽酶-H抗体（CPHAb）等，其中ICA和GAD-Ab是诊断LADA主要指标，并且GAD-Ab与胰岛细胞缓慢衰竭相关性好、敏感性高、长期稳定存在、检测方便，已成为诊断LADA的金标准。8、细胞免疫 LADA是T细胞介导的自身免疫性疾病。从理论上说,探讨LADA的发病机制及提高诊断效率,采取直接检测针对胰岛自身抗原的细胞免疫反应要优于测定针对同一抗原的自身抗体水平。1992年Zava

9、la等发现LADA患者的外周血单个核细胞（PBMC）可抑制大鼠的胰岛细胞分泌胰岛素,证明LADA体内活跃着细胞介导的自身免疫反应。现在越来越多的研究关注T细胞免疫反应的变化及其检测。近年,倾向应用固相酶联免疫斑点ELISPOT技术检测PBMC分泌的细胞因子。ELISPOT较普通增殖试验更容易检测到1型糖尿病体内的GAD反应性T细胞,ELISPOT联合胰岛自身抗体检测可以提高LADA的诊断效率。9、组织病理学 经典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰岛炎,表现为胰岛内及其周围淋巴细胞和单核细胞浸润。胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个特征性改变，LADA属于1型糖尿病。有学者利用放射性核素显像技术检测胰岛

10、炎的存在,以早期诊断自身免疫糖尿病。诊断 目前LADA尚无统一的诊断标准，当前LADA的诊断基于三条标准：(1)成年起病(2)诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗(3)胰岛自身抗体阳性早期诊断和干预LADA对于保留残存胰岛细胞功能，延缓慢性并发症具有现实意义。鉴别诊断：一、与TIDM和T2DM鉴别 1、胰岛自身抗体阳性作为细胞自身免疫的标志物，可区分LADA与2型糖尿病 2、诊断糖尿病后一段时间内不依赖胰岛素则可与经典1型糖尿病鉴别 二、与糖尿病的某些临床亚型鉴别 1、成人晚发型1型糖尿病：酮症酸中毒和依赖胰岛素治疗出现的早；2、细胞衰竭型2型糖尿病：为较重的T2DM，可测定胰岛自身抗体鉴别；

11、3、线粒体糖尿病：45岁前发病，母系遗传史，基因突变，常伴神经性耳聋；四、治疗 糖尿病共同的治疗目标 1）严格控制血糖 2）保护细胞功能 3）减少慢性并发症 LADA的病因治疗 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛细胞破坏，促进胰岛细胞再生修复。药物：1）胰岛素 使细胞得到休息，减少自身抗原的异常表达，促进残存细胞修复。2）噻唑烷二酮类药物 1.抗炎 2.免疫调节 3.减轻胰岛炎症 4.保护胰岛细胞功能 其有效性尚未获得肯定 3）双胍类 可用于LADA早期胰岛素抵抗明显的肥胖患者可以考虑使用。4）-葡萄糖苷酶抑制剂 降低餐后血糖和血浆胰岛素水平，减少胰岛素用量。这两类药物对LADA的免疫破坏、细胞的保护无效。5）免疫调节剂 给予LADA患者注射20ugGAD疫苗两次,在第24周时即可获得改善LADA患者细胞功能的效果,且能保护LADA患者胰岛功能及改善血糖控制达2年之久,而且临床应用安全可靠。但常规应用于临床尚需研究。6）避免使用胰岛素促泌剂如磺脲类药物 刺激胰岛素分泌，增加含有胰岛自身抗原的分泌颗粒的释放，激活针对细胞的免疫反应，使LADA患者胰岛细胞功能减退加快。小结 历史较短 病因尚未明确 诊断标准尚未统一 治疗还在进一步研究中