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1、延迟释放制剂是在睡前给药，间隔一定时间后 脉冲释药的制剂，可有效防治高血压、心绞痛、心肌 梗死及脑卒中等多在凌晨发作的疾病。fh酸地尔硫 彰fliltiazem hydrochloride, 1）是高效钙通道拮抗 剂，是治疗心绞痛、高血压、心血管疾病的一线药物 之一。目前国内 1 的剂型有件通片、缓释片、控释 片及针剂等。本研究以 1 为模型药物，采用薄膜包 衣法制备延迟释放片，期望可达到临床睡前服药，次 日凌晨三 U I 时脉冲释药的目的。1 仪器与试药752 型紫外光栅分光光度计（_海精密科学仪器有限公司）:ZRS-8C型智能溶出仪仄津大学无线电）。1原药（_海淮海制药），含量99.97批
2、弓990422 ）,1 对照品冲国药品生物制品检定所，含量 99.98;参比 制剂嘀品名恬尔心，一海延安制药），规格80mg，批弓030407）、Eudragit L100 比号 1261103703）、Eudragit S 100 批号 1200105002 ）,Eudragit E100 批号 1230307034）德国Rohm公司）,乙J占纤维素EC,就度IOPa s，卡乐康公司， 批号MM990762 ）;柠檬酸二乙酷美国Morflexs公司）;预 胶化淀粉-t号990317）、梭甲淀粉钠（CMS Na，批号 000316）湖州菱湖食化公司）。2 方法与结果2.1 含药片芯的制备将1
3、60mg,预胶化淀粉60mg,崩解剂CMS-Na 20mg，按等量递加法棍合，过100目筛，币 复3次，充分棍匀。用10淀粉浆制软材，过20 目筛制粒，60 0C干燥1h,过18目筛整粒，加入 硬脂酸镁适量，用直径8mm的深1u冲模压片，制得 ）一币160mg,硬度4Skg的含药）一芯。2.2 1 延迟释放片的制备2.2.1 包衣液的配制 阻滞层包衣液:将总量为 1 飞的 Euchagit L100,S100与EC以一定比例依次加至丙酮一异丙酮4:1）100m1 中，再加入增塑剂村檬酸三乙醋，搅拌 Sho保护层包衣液:将EudragitE100 8g溶十丙酮- 异丙酮 Q:1）100m1 中。
4、2.2.2 包衣方法将含药片芯置转速70r/min的包衣锅内，充分J磨。Smin后取出，选取合格）一芯称币0460 士 12mg置包衣锅内，升温至30 40 0C时包阻滞层， 衣层达一定厚度时干燥，再包23层保护层。2.3 体外释放度2.3.1 检测波长的选择精密称取原料、辅料适量，分别用O.lmol/L欲酸、pH6. 8和pH7.2的磷酸欲缓冲液B S溶解，过 滤。取滤液适量，按中国药典 2000 年版二部附录 ll A 法十 200 400nm 扫描。结果表明， 1 溶液在 240nm 处有最大吸收，而辅料几乎无吸收，故选择 检测波长为 240nm o2.3.2 标准曲线精密称取1对照品2
5、0mg，共3份，各置100ml 量瓶中，用3种不同的释放介质溶解并定容，得对照 品贮备液。分别精密量取贮备液 1, 2, 4, 6,7和8ml，各置100ml量瓶中，加相应介质定容，摇匀，得系列浓度的标准溶液。以相应 介质为空自，十240nm波长处测定吸收度A ，用A对浓度C）线性回归，得1在各释放介质中的标准曲线分别为:O. lmol/L 吉 h 酸，A=0.05137C+0.008584, r=0.9999; pH6.8 PBS， A=0.04814C+0.02265， r=0.9999; pH7.2 PBS， A=0.05080C+0.01071， /=0.9999。线性范 ICI 均为
6、 2 16ug/ml o2.3.3 精密度和回收率 分别以上述3种介质为溶剂配制含15, 10和15g/ml 和处方肇辅料的标准溶液，测定日内、日间 R,SD和回收率。结果表明，三者在0. lmol几欲酸、 pH6. 8和pH7.2 PBS中日内R,SD分别小十0.38 0.69 和 0.74，日间 RSl）分别小十 0.82%, 1.02 和1.22;平均回收率为99.3%, 97.5和98.0色=5）。2.3.4 释放度测定采用中国药典2000年版附录XC第一法装置， 测定1片在模拟胃肠道pH介质依次为0.1 mol/L欲 酸 2h pH6. 8 PB S 4h pH7.2 PB S l
7、Oh）中的释放 行为Cil。各介质均经脱气处理，用肇900m1，温度37 士 0.50C，转速100r/min。定时取样Sml伺时 补充等肇同温介质），样品经0. 8m微孔滤膜过滤， 取续滤液适当稀释后，以相应介质为空自，十 240nm 处测定吸收度，由标准曲线训一算祟积释放率r0 ） o 2.4滞层的处方优化参考文献及预试验结果，确定 Eudrait L100,S100与EC用肇比W,村檬酸三乙醋用肇W、包 衣层增币C）及干燥条件D）为4因素，各取3水平见表 1，采用 L9 574J 正交表安排试验，考察包衣 片在pH6.8 PBS中的释放情况。以时滞厉，由ti o 训一算而得，ti o定义
8、为祟积释放率达到10%所需的时 间）、包衣情况2和18h祟积释放率U3）为评价指 标，训一算综合得分S _ Si+23订分标准和 正交结果存编辑部备索。 ）表1 因素水平表川索水平一一石一一一一Bl 0/a 一一石死一一一一王万一一I2:2:I1078400C， 2h2I:I:I056400C， 8h33 : 3 : 22067自然放假过夜极差分析表明，各因素的影响程度大小依次为ABDC,最优处方为AzB,C_Dzo即阻滞层 包衣材料配比为 1 :1 :1,村檬酸三乙醋用量为 10，阻滞层增币56, 400C干燥8h后包保 护层。2. 最优处方验证按优化土艺制备 1 延迟释放片，以恬尔心片为参
9、比，照2.3.4”项卜方法操作，测定祟积释放率iNr国 4 勇灌】0 口 H It 9S削nh亠*延迟释Ml并：亠帖帘卍0,结果见图1。和怵炸斜毕站时l-g试验中，1延迟释放片在O.lmol/L欲酸和pH6. 8PBS中祟积释放率均小十10,而在pH7.2 PBS中 迅速释药，可见明显的脉冲过程。3 讨论3.1本研究选择pH依赖型Eudragit L100和S100为 致孔剂，使1延迟释放片在模拟胃肠道环境中经一定 时滞后迅速崩解释放，达到设计日的。根据对人体胃肠道pH变化情况的模拟，选择pH6.8 PBS为筛选阻滞层包衣处方的释放环境。曾选择8名 健康志愿者-曰服本品进行药物动力学研究。结果
10、表明，平均时滞为4.9h，达峰时间为7.7h C-、为62ng/mlo3.2 对正交试验中各组片剂的祟积释药量一时间数据用M/M 一 k一 T)”方程0进行拟合，得n值为0.220.25，表明 1 延迟释放片经一定时滞后可依照 扩散机理释药。3.3 由试验结果可见，在本试验范围内，影响体 外时滞的卞要因素为阻滞层包衣液配比和增塑剂用 量。包衣液中致孔剂的比例越大则时滞越短。增塑 剂可降低聚合物分子间的作用力，增加柔韧性，减少衣膜裂纹发生率。但本研究表明:包衣过程中 随着增塑剂用量的增加，衣膜易相互粘连;水溶 性增塑剂可使薄膜渗水性增加，时滞缩短。因此，增 塑剂的用量须依据实际试验结果决定。3.4 EC 应避光保存以避免氧化降解3。这也是本 试验中在阻滞层外增加保护层的原因之一。因朽檬 酸三乙醋为水溶性增塑剂，包保护层也可减小贮藏 期少i_芯吸潮的可能性，保证少乍剂的稳定性。
延迟释放制剂是在睡前给药间隔一定时间后
