慢性肾脏病的治疗与监测

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1、慢性肾脏病患者慢性肾脏病患者肾性肾性贫血与肾性骨病贫血与肾性骨病北京大学第一医院肾内科北京大学第一医院肾内科孟立强孟立强慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)的进展过程的进展过程 GFR正常人群正常人群危险性危险性增加增加损伤损伤肾衰竭肾衰竭死亡死亡诊断和治疗诊断和治疗减慢进展减慢进展透析或透析或肾移植肾移植并发症并发症CKD常见并发症常见并发症v高血压高血压v贫血贫血v肾性骨病肾性骨病v水、电解质、酸碱平衡紊乱水、电解质、酸碱平衡紊乱v代谢异常代谢异常 肾肾 性性 贫贫 血血贫血是慢性肾脏病的重要并发症贫血是慢性肾脏病的重要并发症vCKD患者贫血的发生及严重程度与肾小球滤过率（患者贫血的发生及严重程

2、度与肾小球滤过率（GFR）水平相关水平相关，GFR10.7mmol/L,血肌酐血肌酐177mol/L时即会发生贫血时即会发生贫血v存在慢性肾功能不全（存在慢性肾功能不全（Scr 177mol/L)v出现下述情况之一：出现下述情况之一：l绝经期前女性及青春期前病人绝经期前女性及青春期前病人Hb 110g/L(Hct33%)l绝经期后女性及成年男性病人绝经期后女性及成年男性病人Hb 120g/L(Hct35.7mmol/L时，肾脏几乎不产时，肾脏几乎不产EPOl铁缺乏：铁缺乏：贮存铁减少和或铁利用能力低下贮存铁减少和或铁利用能力低下l红细胞生成抑制因子红细胞生成抑制因子l造血原料的缺乏：叶酸、维生

3、素造血原料的缺乏：叶酸、维生素B12缺乏缺乏l甲状旁腺功能亢进：抑制红细胞生成、促骨髓纤维化甲状旁腺功能亢进：抑制红细胞生成、促骨髓纤维化v红细胞破坏增加：感染、炎症、毒素（胍类、精氨等）红细胞破坏增加：感染、炎症、毒素（胍类、精氨等）v出血出血评价贫血的常用指标评价贫血的常用指标v血红蛋白红细胞压积血红蛋白红细胞压积v红细胞指标红细胞指标（RBC、MCV、MCH、MCHC）v网织红细胞计数网织红细胞计数v铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白）铁参数（血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度、铁蛋白）v大便潜血大便潜血CKD患者患者是是Hb 120g/L（男性及绝经后女性）（男性及绝经

4、后女性）Hb 110g/L（青春前期或绝经前女性）（青春前期或绝经前女性）是是化验化验RBC参数、铁参数、网织参数、铁参数、网织RBC、便潜血、便潜血正常正常铁缺乏铁缺乏血液学检查血液学检查否否否否EPO治疗治疗铁剂治疗铁剂治疗贫血纠正，定期随访贫血纠正，定期随访是是 是是 贫血未纠正贫血未纠正CKD患者贫血的诊断治疗思路患者贫血的诊断治疗思路EPO治疗提高生活质量治疗提高生活质量随着随着Hb的增加的增加v氧的利用度氧的利用度 v肌肉的力量和功能肌肉的力量和功能 v认知和大脑电生理功能认知和大脑电生理功能 v心功能好转心功能好转v性功能改善性功能改善EPO治疗时治疗时Hb的目标值的目标值vHb

5、 110120g/L 研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心研究表明：与低于该目标值相比，其有助于左心室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住室肥厚的改善，心绞痛发作减少，运动能力提高，住院率降低，生活质量改善院率降低，生活质量改善Guideline and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease:2007 Update of Hemoglobin TargetAm J Kidney Dis.2007;50(3):471-530rHu-EPO的应用策略的应用策略v初始剂量：初始剂量：

6、l皮下给药（皮下给药（sc）：100120lU(kgw)，每周，每周23次次l静脉给药（静脉给药（iv）：120150IU(kgw)，每周，每周3次。次。v要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因要考虑患者的贫血程度和导致贫血的原因v对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽对于血压偏高、伴有严重心血管事件、糖尿病的患者，应尽可能从小剂量开始使用可能从小剂量开始使用vSc比比iv剂量减少剂量减少15-50%，但治疗效果相同，但治疗效果相同vCKD患者采取患者采取sc，每次注射部位应不同每次注射部位应不同：上臂、臀部、腹壁上臂、臀部、腹壁应用促红素后的监测应用促红素后的监测v血红蛋白，红细

7、胞压积，网织红细胞血红蛋白，红细胞压积，网织红细胞 刚开始使用或剂量调整时，应每周监测。以后每刚开始使用或剂量调整时，应每周监测。以后每24周监测一次。周监测一次。v使用推荐剂量的促红素后，使用推荐剂量的促红素后，Hb每周应升高每周应升高3g/L，Hct每周平均升高每周平均升高1rHu-EPO剂量的调整剂量的调整vHct在治疗在治疗24周后比初始值增长不足周后比初始值增长不足2%，应将，应将EPO剂量增加原量的剂量增加原量的50%vHb在治疗后每个月增加在治疗后每个月增加30g/L，或超过目标值，则，或超过目标值，则EPO剂量应减少剂量应减少25%vEPO剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药

8、剂量或剂量的增加或减少可以通过改变每次的给药剂量或给药频率来实现给药频率来实现rHu-EPO治疗可能的副作用治疗可能的副作用v高血压高血压（15-20%）v癫痫（癫痫（3%）v高钾血症（高钾血症（1%）v血压升高发生在血压升高发生在EPO治疗后治疗后,Hb/Hct增长很快，减少增长很快，减少EPO用量可以降低血压，说明血压升高与促红素相关。用量可以降低血压，说明血压升高与促红素相关。v原因：原因：lHct上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加上升、血粘滞性增高及组织氧化增强使血管阻力增加l促进血管内皮细胞的增殖及内皮素促进血管内皮细胞的增殖及内皮素-1的产生的产生v治疗措施：治疗措施：

9、l调整降压药物调整降压药物l出现高血压脑病应停止应用出现高血压脑病应停止应用EPO高血压高血压癫痫癫痫v研究仅显示接受研究仅显示接受EPO治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说治疗后增加了癫痫的发生率，但未能说明应用明应用EPO前是否就有癫痫前是否就有癫痫v有癫痫病史的不是使用有癫痫病史的不是使用EPO的禁忌症的禁忌症高钾血症高钾血症v高钾血症的发生率为高钾血症的发生率为1%左右，并未显示应用左右，并未显示应用EPO比未使用比未使用者发生率高者发生率高其他其他v皮下注射皮下注射EPO达到达到300IU/(kgw)(20000IU/w)或静脉注射或静脉注射EPO达到达到500IU/(kgw)(300

10、00IU/w)治疗治疗4个月后，个月后，Hb仍不仍不能达到或维持靶目标值能达到或维持靶目标值v最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括：最常见的原因是铁缺乏，其他原因包括：l炎症性疾病、肿瘤炎症性疾病、肿瘤l慢性失血、溶血、脾功能亢进慢性失血、溶血、脾功能亢进l甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎l维生素缺乏、营养不良维生素缺乏、营养不良lACEIARB和免疫抑制剂等药物的使用和免疫抑制剂等药物的使用EPO治疗的低反应性治疗的低反应性(EPO抵抗抵抗)vrHuEPO治疗超过治疗超过4周周,出现了下述情况，则应怀疑出现了下述情况，则应怀疑PRCA。确确诊依靠诊依靠rHuEPO抗体检

11、查阳性，并有骨髓像检查结果支持。抗体检查阳性，并有骨髓像检查结果支持。lHb以以510g/(Lw)的速度快速下降，需输红细胞维持的速度快速下降，需输红细胞维持Hb水平水平l血小板和白细胞数正常，且网织红细胞绝对计数血小板和白细胞数正常，且网织红细胞绝对计数10000/ulvPRCA的处理：的处理：l在疑诊或确诊的患者中停用任何在疑诊或确诊的患者中停用任何rHuEPo制剂制剂l输血支持，免疫抑制治疗，肾脏移植，新型药物输血支持，免疫抑制治疗，肾脏移植，新型药物vPRCA的预防：的预防：EPO需要低温保存需要低温保存纯红细胞再生障碍性贫血纯红细胞再生障碍性贫血值得注意的是：值得注意的是：v应用促红

12、细胞生成素的患者，应用促红细胞生成素的患者，Hb并不能都达到目标值并不能都达到目标值v铁也是生成血红蛋白所必需的。铁缺乏是影响促红细胞铁也是生成血红蛋白所必需的。铁缺乏是影响促红细胞生成素疗效的重要而常见的原因生成素疗效的重要而常见的原因 25%37.5%的的CKD贫血患者存在铁缺乏；经补铁贫血患者存在铁缺乏；经补铁治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血治疗后，至少能暂时改善或纠正贫血v铁状态检测频率：铁状态检测频率：rHuEPO诱导治疗阶段以及维持治疗阶段诱导治疗阶段以及维持治疗阶段贫血加重时应每月一次；稳定治疗期间，至少每贫血加重时应每月一次；稳定治疗期间，至少每3月一次。月一次。v铁状态评估指

13、标铁状态评估指标l血清铁蛋白（血清铁蛋白（SF）：评估铁储备：评估铁储备l血清转铁蛋白饱和度（血清转铁蛋白饱和度（TSAT）：）：评估红细胞生成的铁充足性评估红细胞生成的铁充足性l铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红铁状态评估应对铁储备、用于红细胞生成的铁充足性、血红蛋白和蛋白和rHuEPO治疗剂量综合考虑。治疗剂量综合考虑。CKD患者铁状态评估患者铁状态评估CKD患者铁剂治疗的指征患者铁剂治疗的指征v铁剂治疗的指征：铁剂治疗的指征：l绝对性铁缺乏：绝对性铁缺乏：SF100ng/ml，TSAT200mg 元素铁元素铁/d，分，分23次服用次服用v制剂制剂l硫酸亚铁（含硫酸亚铁（

14、含20%元素铁）元素铁）l葡萄糖酸亚铁（含葡萄糖酸亚铁（含12%元素铁）元素铁）l琥珀酸亚铁（含琥珀酸亚铁（含33%元素铁）元素铁）v注意事项注意事项l口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好口服的铁剂在空腹或无其它药物时吸收最好l胃酸缺乏或应用胃酸缺乏或应用H2阻滞剂减少铁的吸收阻滞剂减少铁的吸收补铁治疗的方法（静脉补铁）补铁治疗的方法（静脉补铁）v静脉铁剂增加静脉铁剂增加Hb，从而改善，从而改善CKD患者的患病率和生存率患者的患病率和生存率v静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用静脉使用铁剂对健康的益处超过它的副作用v常规使用小剂量静脉铁剂比口服铁剂能更好的预防铁缺乏常规使用小剂量静脉铁剂比

15、口服铁剂能更好的预防铁缺乏和促进红细胞生成和促进红细胞生成v制剂制剂 右旋糖苷铁；葡萄糖酸铁；右旋糖苷铁；葡萄糖酸铁；蔗糖酸铁（蔗糖酸铁（100mg/支）支）静脉补铁的剂量静脉补铁的剂量vTSAT20和和/或或SF500 ng/ml：补铁前应评估补铁前应评估EPO的反应性、的反应性、Hb和和TSAT水水平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。平以及患者临床状况。此时不推荐常规使用静脉铁剂。vTSAT50%和和/或或SF800ng/ml：停用静脉铁剂：停用静脉铁剂3个月个月vSF或或TSAT水平暂时过高：暂停静脉铁剂以避免铁过度负荷水平暂时过高：暂停静脉铁剂以避免铁过度负荷肾肾 性性 骨

16、骨 病病肾性骨病的分类肾性骨病的分类v高转换骨病：甲旁亢所致的纤维性骨炎高转换骨病：甲旁亢所致的纤维性骨炎v低转换骨病：包括骨软化和非动力性骨病低转换骨病：包括骨软化和非动力性骨病v混合性骨病：既有纤维性骨炎病理特征又有骨软化改变混合性骨病：既有纤维性骨炎病理特征又有骨软化改变v2-M淀粉样变淀粉样变 分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨病分为狭义肾性骨病和广义肾性骨病。狭义肾性骨病是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是是指慢性肾衰竭伴发代谢性骨病。广义肾性骨病是指和肾脏相关的疾病。指和肾脏相关的疾病。肾性骨病的定义肾性骨病的定义v高转化性骨病（囊性纤维性骨炎）高转化性骨病（囊性纤

17、维性骨炎）:以甲状旁腺机能亢进，以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。v低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由低转化型肾性骨病：骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，铝沉积所致。非动力性骨病指骨形成降低，多与高钙血症，维生素维生素D过度抑制过度抑制PTH分泌等有关。分泌等有关。v2-微球蛋白淀粉样变微球蛋白淀粉样变 2-微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和微球蛋白在关节处沉积引起疼痛和骨折。骨折。纤维性骨炎发病机制纤维性骨炎发病机制v低钙血症低钙血症：肾

18、功能减退时，肾脏合成肾功能减退时，肾脏合成1,25-(OH)2D3和排磷能力和排磷能力降低降低，导致低钙血症，而低钙血症增加导致低钙血症，而低钙血症增加PTH的分泌的分泌v高磷血症：抑制高磷血症：抑制1羟化酶的活性，增加骨骼对羟化酶的活性，增加骨骼对PTH的抵抗，刺的抵抗，刺激激PTH的分泌。的分泌。v活性维生素活性维生素D3的变化：肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含的变化：肾功能减退时，近端肾小管细胞内磷含量增高抑制线粒体量增高抑制线粒体1羟化酶，使羟化酶，使1,25-(OH)2D3合成减少，合成减少，PTH基因转录和表达增加。基因转录和表达增加。v骨骼对骨骼对PTH的抵抗的抵抗v甲状旁腺自

19、主性增生甲状旁腺自主性增生低转换型骨病发病机低转换型骨病发病机制制v骨软化骨软化l1,25-(OH)2D3缺乏缺乏l铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病铝中毒导致矿化障碍和非动力性骨病v非动力性骨病非动力性骨病l机制未明，易患因素有老年，机制未明，易患因素有老年，CAPDl糖尿病，甲状旁腺切除糖尿病，甲状旁腺切除l过多使用过多使用1,25-(OH)2D3治疗治疗l氟和铁中毒等氟和铁中毒等临床表现临床表现v肌肉骨骼症状：骨痛、肌无力，骨骼畸形肌肉骨骼症状：骨痛、肌无力，骨骼畸形v皮肤瘙痒皮肤瘙痒v转移性钙化和小动脉壁钙化转移性钙化和小动脉壁钙化实验室检查实验室检查v钙、磷、镁水平：低钙、高磷、血镁通

20、常升高钙、磷、镁水平：低钙、高磷、血镁通常升高v骨形成的生物学标记物：血清碱性磷酸酶总活力骨形成的生物学标记物：血清碱性磷酸酶总活力 骨特异性碱性酸酶骨特异性碱性酸酶(BAP)和和I型前胶原型前胶原C端肽升高端肽升高v骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性骨吸收的生物学标记物：血清胶原分解产物和酸性 磷酸酶升高磷酸酶升高v血清血清PTH升高升高v血浆血浆1,25(OH)2D3水平降低水平降低放射学检查放射学检查v纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头纤维性骨炎：指骨骨膜下侵蚀，锁骨、骨盆和头颅骨出现局灶性颅骨出现局灶性X线透亮区和毛玻璃样改变。线透亮区和毛玻璃样改变。v骨软化：假性骨

21、折骨软化：假性骨折v2-M淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病淀粉样变：骨囊肿，脊柱关节病骨活检骨活检v纤维性骨炎纤维性骨炎：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，：成骨细胞和破骨细胞数量和活性增加，类骨质增多，小梁周围纤维化。类骨质增多，小梁周围纤维化。v骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。骨软化：类骨质缝增宽，四环素标记骨矿化降低。v非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混非动力性骨病：类骨质正常或降低，骨形成率降低。混合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。合性骨病：纤维性骨炎和骨软化同时存在。透析患者血清透析患者血清iPTH与患者生存率与患者生存率Kidney Int 2010;78

22、:S10S21纤维性骨炎的治疗纤维性骨炎的治疗v内科治疗内科治疗l减少磷的潴留：减少磷的潴留：限制磷摄入，用磷结合剂，加强磷清限制磷摄入，用磷结合剂，加强磷清除除l纠正低钙血症纠正低钙血症l使用钙三醇治疗使用钙三醇治疗v超声介入治疗超声介入治疗v手术治疗手术治疗v规范化治疗的建议规范化治疗的建议1,25(OH)2D3的使用的使用甲旁亢甲旁亢 iPTH(pg/ml)正常值上限的倍数正常值上限的倍数 治疗选择治疗选择极轻度极轻度 1200 10倍倍 药物治疗往往无效药物治疗往往无效v常规口服疗法：常规口服疗法：0.250.5 g/dv口服冲击疗法：口服冲击疗法：2 4 g/次，次，2/w甲状旁腺手

23、术切除的指征甲状旁腺手术切除的指征v有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒有明确的继发性甲旁亢证据，排除铝中毒v有下列任何一项者有下列任何一项者l持续高钙血症，难治性瘙痒持续高钙血症，难治性瘙痒lCa2+P3-70，伴软组织钙化，伴软组织钙化l进行性骨骼、关节疼痛、骨折或畸形进行性骨骼、关节疼痛、骨折或畸形l肢端缺血坏死肢端缺血坏死l甲状旁腺结节状增生，对药物治疗反应差甲状旁腺结节状增生，对药物治疗反应差非动力性骨病的治疗非动力性骨病的治疗v避免过早或过多使用避免过早或过多使用1,25(OH)2D3v降低透析液钙浓度降低透析液钙浓度v避免服用含铝磷结合剂或其他来源的铝避免服用含铝磷结合剂或其他来

24、源的铝轻度肾衰轻度肾衰(Ccr 8050ml/min)v限制磷的摄入：限制磷的摄入：600900mg/日日v磷结合剂：碳酸钙或醋酸钙磷结合剂：碳酸钙或醋酸钙 0.51.0g/餐餐v监测血监测血PTH中度肾衰中度肾衰(Ccr 5025ml/min)v限制磷的摄入限制磷的摄入v磷结合剂磷结合剂v监测血监测血PTHv纠正酸中毒纠正酸中毒v骨化三醇骨化三醇0.25g/d，口服，口服v限制磷的摄入限制磷的摄入v磷结合剂磷结合剂v监测钙、磷、监测钙、磷、PTHv纠正酸中毒、碳酸氢钠纠正酸中毒、碳酸氢钠v骨化三醇：口服骨化三醇：口服0.51.0g/d，或，或24g/d，2/wv甲状旁腺切除术甲状旁腺切除术v骨活检骨活检重度肾衰重度肾衰(Ccr 25ml/min)CKD 3期期CKD 4期期CKD 5期期血红蛋白血红蛋白(g/L)126.918.0119.515.5*115.115.7*钙磷乘积钙磷乘积(mg2/dl2)42.97.248.76.3*48.79.0*血红蛋白达标率血红蛋白达标率82.1%61.1%*61.1%*钙磷乘积达标率钙磷乘积达标率92.6%86.1%*77.8%*EPO使用使用(%)22.1%54.5%*61.1%*北大医院肾内科北大医院肾内科CKD门诊患者情况门诊患者情况与与CKD3期相比，期相比，*p0.05谢 谢！